| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Systemic Mastocytosis (AdvSM) |
| Mastocitosis Sistémica Avanzada (MSav) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Mastocytosis |
| Mastocitosis |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10056453 |
| E.1.2 | Term | Aggressive systemic mastocytosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1: Dose Optimization
- To determine the optimal dose of oral CGT9486 in patients with AdvSM
Part 2: Expansion
- To determine the efficacy of CGT9486 at the selected optimal dose in patients with AdvSM |
Parte 1: Optimización de la dosis
- Determinar la dosis óptima de CGT9486 por vía oral en pacientes con MSav
Parte 2: Ampliación
Determinar la eficacia de CGT9486 a la dosis óptima seleccionada en pacientes con MSav |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1 (Dose Optimization) and Part 2 (Expansion):
- To characterize the safety and tolerability of CGT9486 in patients with AdvSM
- To evaluate additional efficacy parameters with CGT9486 in patients with AdvSM
- To determine the effects of CGT9486 on serum tryptase
- To determine the effects of CGT9486 on KIT D816V mutation allele burden
- To evaluate histopathologic response in the blood and bone marrow
- To assess the PK of CGT9486 in patients with AdvSM
- To assess patient-reported outcomes in patients with AdvSM |
Parte 1: Optimización de la dosis y parte 2: Ampliación
-Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de CGT9486 en pacientes con MSav
-Evaluar los parámetros de eficacia adicionales con CGT9486 en pacientes con MSav
-Determinar los efectos de CGT9486 sobre la triptasa sérica
-Determinar los efectos de CGT9486 en la carga alélica de la mutación D816V de KIT
-Evaluar la respuesta histopatológica en sangre y médula ósea
-Evaluar la FC de CGT9486 en pacientes con MSav
-Evaluar los resultados notificados por el paciente en pacientes con MSav |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosed with 1 of the following advanced mastocytosis diagnoses based on WHO diagnostic criteria (Appendix A of the protocol):
• ASM
• SM-AHN (The associated hematologic neoplasm must be myeloid, with the following diagnoses excluded from study entry: acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome that is very high- or high-risk as defined by the Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes, Philadelphia Chromosome positive malignancies, and patients with ≥10% blast cells in bone marrow)
• MCL
2. Measurable disease according to modified IWG-MRT-ECNM consensus eligibility and response criteria for CI (Appendix A of the protocol)
NOTE: Diagnosis and evidence of measurable disease must be evaluable according to response criteria and confirmed by the Eligibility Committee prior to the first dose of study drug.
NOTE: Approximately 20 patients with AdvSM may be enrolled in Part 2 who are inevaluable per modified IWG-MRT-ECNM response criteria based on lack of evaluable organ damage per modified IWG-MRT-ECNM.
3. Able to provide written informed consent
4. Able and willing to commit to study assessments and visit schedule
5. Age ≥18 years of age
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 to 3
7. Have clinically acceptable local laboratory screening results (clinical chemistry, hematology) within certain limits specified below:
a. Absolute neutrophil count >500/μL (subjects enrolled in Part 1 only)
b. Platelet count ≥50,000/μL for 2 weeks prior to the first dose of study drug
Note: Platelet transfusion to meet enrollment criteria is not allowed.
c. AST and ALT ≤2.5× upper limit of normal (ULN) or ≤5×ULN if there is liver involvement by AdvSM
d. Direct bilirubin ≤1.5×ULN; if related to AdvSM may be ≤3×ULN
e. Calculated creatinine clearance (Cockcroft-Gault) >40 mL/min
f. Serum tryptase ≥20 ng/mL
8. For women of childbearing potential (defined as physiologically and anatomically capable of becoming pregnant), confirmation of a negative serum pregnancy test and agreement to the use of a highly effective method of contraception or at least 2 effective methods at the same time during the study treatment period and for up to 6 months after the last dose of CGT9486; for male subjects, agreement to use effective barrier contraception (ie, condoms) during the study treatment period and for up to 6 months after the last dose of CGT9486
9. Able to swallow pills |
1. Diagnosticado con 1 de los siguientes diagnósticos de mastocitosis avanzada según los criterios de diagnóstico de la OMS (Apéndice A del protocolo):
- MSA
- MS-NHA (La neoplasia hematológica asociada debe ser mieloide, con los siguientes diagnósticos excluidos de la entrada al estudio: leucemia mieloide aguda , síndrome mielodisplásico de muy alto o alto riesgo según lo definido por el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado para síndromes mielodisplásicos, neoplasias malignas positivas del cromosoma Filadelfia y pacientes con ≥10% de blastocitos en la médula ósea)
-LM
2. Enfermedad medible de acuerdo con los criterios de elegibilidad y respuesta para la MC consensuados modificados del IWG-MRT-ECNM (Apéndice A del protocolo)
NOTA: El diagnóstico y los signos de enfermedad medible deben ser evaluados y confirmados por el Comité de elegibilidad antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
NOTA: Aproximadamente 20 pacientes con MSav pueden inscribirse en la Parte 2 que no se pueden evaluar según los criterios de respuesta de IWG-MRT-ECNM modificados en función de la falta de daño orgánico evaluable según el IWG-MRT-ECNMT modificado.
3. Capaz de dar su consentimiento informado por escrito
4.Capaz y dispuesto a comprometerse a estudiar las evaluaciones y el calendario de visitas
5. Edad ≥18 años
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 3
7. Resultados de laboratorio local en la selección (bioquímica clínica, hematología) clínicamente aceptables dentro de ciertos límites especificados:
a. cifra absoluta de neutrófilos ≥500/μl (parte 1 solamente)
b. cifra de trombocitos ≥50 000/μl durante 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio
Nota: No se permite la transfusión de plaquetas para cumplir con los criterios de inscripción
c. AST y ALT ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ≤5 veces el LSN si hay afectación hepática por la MSav
d. bilirrubina directa ≤1,5 veces el LSN (si está relacionada con la MSav puede ser ≤3 veces el LSN)
e.aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min
f. triptasa sérica ≥20 ng/ml
8. Para las mujeres en edad fértil (definidas como fisiológica y anatómicamente capaces de quedar embarazadas), confirmación de una prueba de embarazo en suero negativa y aceptación del uso de un método anticonceptivo altamente efectivo o al menos 2 métodos efectivos al mismo tiempo durante la período de tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de CGT9486; para los sujetos masculinos, acuerdo para utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz (es decir, condones) durante el período de tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis de CGT9486
9. Capaz de tragar pastillas |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Persistent toxicity from previous therapy for AdvSM that has not resolved to ≤ Grade 1.
2. Patients presenting with an associated hematologic neoplasm who require immediate antineoplastic therapy.
3. Clinically significant cardiac disease, defined by any of the following:
g. Clinically significant cardiac arrhythmias, and/or the need for anti-arrhythmic therapy (excluding beta blockers or digoxin). (Subjects with controlled atrial fibrillation are not excluded.)
h. Congenital long QT syndrome or concomitant medications known to prolong the QT interval except those required for infections that carry a low risk of QTc prolongation.
i. A marked baseline prolongation of QT/QTc interval (eg, repeated demonstration of a QTcF interval >480 ms).
j. History of clinically significant cardiac disease or congestive heart failure > New York Heart Association Class II. (Patients must not have unstable angina [anginal symptoms at rest] or new-onset angina within the last 3 months or myocardial infarction within the past 6 months.)
k. Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis, or pulmonary embolism within the 6 months before study drug initiation (except for adequately treated catheter-related venous thrombosis occurring more than 1 month before the first dose of study drug).
4. Known positivity for the FIP1L1 PDGFRA fusion (except for patients who demonstrated relapse or disease progression on prior imatinib therapy). Patients with eosinophilia (eosinophil count >1.5 × 109/L) who do not have a detectable KIT D816V mutation must provide documentation of the lack of a PDGFRA fusion mutation by fluorescence in situ hybridization or polymerase chain reaction prior to enrollment.
5. Any other concurrent severe known disease or concurrent severe and/or uncontrolled medical condition (eg, uncontrolled diabetes or active uncontrolled infection), either of which could compromise participation in the study.
6. Seropositive for human immunodeficiency virus (HIV) 1 or 2, or positive for hepatitis B surface antigen or hepatitis C virus (HCV) antibody. (Subjects with a positive HCV antibody may be eligible if HCV RNA is undetectable on a quantitative HCV RNA assay, following discussion with the Medical Monitor.)
7. Active, uncontrolled, systemic bacterial, fungal, or viral infections at Screening.
NOTE: Oral antibiotics for a controlled infection are permitted with Medical Monitor approval. Patients on antimicrobial, antifungal, or antiviral prophylaxis are not specifically excluded if all other inclusion/exclusion criteria are met.
8. History of clinically significant bleeding event within 30 days before the first dose of study drug or need for therapeutic anticoagulation on study.
9. Diagnosed with or treated for malignancy other than the disease under study within the prior 3 years before enrollment, or expected to need treatment for an active malignancy. (The following are allowed within 3 years of study enrollment if the subject has received definitive local therapy [eg, surgical excision, external beam radiation, or other local therapy with curative intent]: non-melanoma skin cancers, localized prostate cancer, or carcinoma in situ.)
10. Any condition that could hamper compliance with the study protocol in the judgment of the Investigator.
11. Pregnant or currently breastfeeding.
12. Received any cytoreductive therapy (including midostaurin and other tyrosine kinase inhibitors, hydroxyurea, azacitidine) or any investigational agent less than 14 days, and for cladribine, interferon alpha, pegylated interferon, and any antibody therapy (eg, brentuximab vedotin) less than 28 days, before obtaining screening bone marrow biopsy for this study.
13. Received hematopoietic growth factor support within 14 days before the first dose of study drug.
14. Received strong CYP3A4 inhibitors or inducers within 14 days or 5 drug half-lives, whichever is longer, before the first dose of study drug or the need to continue treatment with strong CYP3A4 inhibitors or inducers during the study (Refer to Appendix C of the protocol).
15. Need for treatment with steroids (>10 mg prednisone or equivalent per day). (Subjects on a stable dose of prednisone or equivalent that is ≤10 mg per day are eligible.)
16. Known hypersensitivity to CGT9486 or any of its components. |
1.Los sujetos no deben tener toxicidad persistente del tratamiento previo para la MSav que no se haya resuelto a grado ≤1
2.Tener una neoplasia hematológica asociada q requiera tratamiento antineoplásico inmediato
3. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, definida por cualquiera de las siguientes:
g. Arritmias cardíacas clínicamente significativas y/o necesidad d terapia antiarrítmica (excluyendo betabloqueantes o digoxina). (No se excluyen sujetos con fibrilación auricular controlada)
h. Síndrome d QT largo congénito o medicamentos concomitantes que se sabe q prolongan el intervalo QT, excepto los necesarios para infecciones q conllevan un riesgo bajo de prolongación del QTc
i. Una prolongación marcada d la línea d base del intervalo QT/QTc (p.e, demostración repetida d un intervalo QTcF>480 ms)
j. Antecedentes d enfermedad cardíaca clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva Clase II d la New York Heart Association. (Los pacientes no deben tener angina inestable [síntomas de angina en reposo] o angina d nueva aparición en los últimos 3 meses o infarto d miocardio en los últimos 6 meses)
k.Acontecimientos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio (excepto en el caso de trombosis venosa relacionada con catéter adecuadamente tratada que ocurra más d 1 mes antes d la primera dosis del fármaco del estudio)
4. Positividad conocida para la fusión FIP1L1 PDGFRA (excepto para pacientes q demostraron recaída o progresión d la enfermedad con la terapia previa con imatinib). Los pacientes con eosinofilia (recuento d eosinófilos 1,5×109/L) q no tienen una mutación KIT D816V detectable deben proporcionar documentación d la falta de una mutación d fusión de PDGFRA mediante hibridación in situ fluorescente o reacción en cadena d la polimerasa antes de la inscripción
5. Cualquier otra enfermedad grave conocida concurrente o afección médica concurrente grave y/o no controlada (p.e, diabetes no controlada o infección activa no controlada), cualquiera d las cuales podría comprometer la participación en el estudio
6.Seropositivo para el virus d la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2, o positivo para el antígeno de superficie d la hepatitis B o el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC). (Los sujetos con un anticuerpo VHC positivo pueden ser elegibles si el ARN del VHC es indetectable en un ensayo cuantitativo de ARN del VHC, después de discutirlo con el monitor médico)
7. Infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas, no controladas, activas en la Selección
NOTA: Los antibióticos orales para una infección controlada están permitidos con la aprobación del Monitor Médico. Los pacientes que reciben profilaxis antimicrobiana, antifúngica o antiviral no se excluyen específicamente si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión
8. Antecedentes de hemorragia clínicamente significativa en los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o necesidad d anticoagulación terapéutica en el estudio
9. Diagnosticado o tratado por una neoplasia maligna diferente a la enfermedad en estudio dentro de los 3 años previos a la inscripción, o se espera que necesite tratamiento para una neoplasia maligna activa. (Los siguientes están permitidos dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio si el sujeto ha recibido terapia local definitiva [p.e, escisión quirúrgica, radiación de haz externo u otra terapia local con intención curativa]: cánceres de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado o carcinoma in situ)
10. Cualquier condición que pueda obstaculizar el cumplimiento del protocolo del estudio a juicio del Investigador
11. Embarazada o en período de lactancia
12. Recibió alguna terapia citorreductora (incluyendo midostaurina y otros inhibidores de tirosina quinasa, hidroxiurea, azacitidina) o cualquier agente en investigación en menos de 14 días, y para cladribina, interferón alfa, interferón pegilado y cualquier terapia de anticuerpos (p.e, brentuximab vedotina) menor de 28 días, antes de obtener una biopsia de médula ósea para este estudio
13.Recibió soporte de factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
14.Recibió inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro d los 14 días o 5 semividas del fármaco, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del fármaco del estudio o necesidad de continuar el tratamiento con inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 durante el estudio (consulte Apéndice C del protocolo)
15. Necesidad de tratamiento con esteroides (10 mg de prednisona o equivalente al día).(Son elegibles los sujetos con una dosis estable de prednisona o equivalente que sea ≤10 mg por día)
16.Hipersensibilidad conocida a CGT9486 o cualquiera de sus componentes |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: Dose Optimization
- Safety assessments (incidence of AEs, SAEs, changes from baseline in laboratory results), and dose modifications; PK and pharmacodynamic assessments; and ORR based on the modified IWG-MRT-ECNM response criteria
Part 2: Expansion
- ORR defined as the percentage of subjects classified as confirmed responders (CR, complete response with incomplete hematologic recovery [CRh], PR, and clinical improvement [CI]) according to modified IWG-MRT-ECNM response criteria as assessed by Central Response Review Committee (CRRC) |
Parte 1: Optimización de la dosis
-Evaluaciones de seguridad (incidencia de EA, EAG, cambios con respecto al valor inicial en los resultados de laboratorio) y modificaciones de la dosis; Evaluaciones farmacodinámicas y farmacodinámicas; y ORR basado en los criterios de respuesta modificados de IWG-MRT-ECNM
Parte 2: TRO de expansión definido como el porcentaje de sujetos clasificados como respondedores confirmados (RC, respuesta completa con recuperación hematológica incompleta [CRh], PR y mejoría clínica [IC]) de acuerdo con los criterios de respuesta ECNM-IWG-MRT modificados evaluados por Central Response Comité de Revisión (CRRC) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined in the endpoint or according to the time points listed in the Schedule of Assessments and Procedures (Table 1 of the Protocol) and Schedule of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Biomarker Assessments (Table 2 of the Protocol) |
| Definido en el criterio de valoración o según los puntos de tiempo enumerados en el Programa de evaluaciones y procedimientos (Tabla 1 del Protocolo) y el Programa de evaluaciones de farmacocinética, farmacodinámica y biomarcadores (Tabla 2 del Protocolo) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1 (Dose Optimization) and Part 2 (Expansion):
- Incidence of AEs, SAEs, AEs leading to dose modifications, and changes from baseline in laboratory results
- Duration of response (DOR), defined as the date of the first documented response (CR, CRh, PR, or CI) to date of first documented and confirmed disease progression or death from any cause, based on modified IWG-MRT-ECNM response criteria
- Time to response (TTR), defined as the date of first dose of study drug to the date of the first documented response (CR, CRh, PR, or CI) based on modified IWG-MRT-ECNM response criteria
- PFS, defined as the date of first dose of study drug to the date of first documented confirmed disease progression or death from any cause, whichever occurs first
- Overall survival (OS), defined as the date of first dose of study drug to the date of death from any cause
- Pure pathologic response (PPR), including complete remission, complete remission with partial recovery of peripheral blood, and partial remission
- Changes in spleen and liver size assessed by magnetic resonance imaging (MRI)
- Changes in the levels of serum tryptase
- Changes in the levels of KIT D816V mutation allele burden in blood and bone marrow
- Change in pathologic findings in the blood and bone marrow including mast cell infiltration, monocytosis, and eosinophilia
- Plasma concentrations of CGT9486
- Change from baseline in Patient Global Impression of Severity (PGIS) scale, Patient Global Impression of Change scale (PGIC), Mastocytosis Quality of Life Questionnaire (MC-QoL) and Mastocytosis Activity Score (MAS) |
Parte 1 (Optimización de la dosis) y Parte 2 (Ampliacion):
-Incidencia de AA, AAG, AA que provoquen modificaciones de la dosis y cambios desde el inicio en los resultados analíticos
-Duración de la respuesta (DR), definida como la fecha de la primera respuesta documentada (RC, RCh, RP o MC) hasta la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada y confirmada o la muerte por cualquier causa, según los criterios de respuesta modificados del IWG-MRT-ECNM
-Tiempo hasta la respuesta (THR), definido como la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la primera respuesta documentada (RC, RCh, RP o MC) según los criterios de respuesta modificados del IWG-MRT-ECNM
-Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero
-Supervivencia general (SG) definida como el tiempo desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa
-Respuesta patológica pura, incluida remisión completa, remisión completa con recuperación parcial en sangre periférica y remisión parcial
-Cambios en el tamaño del bazo y el hígado evaluados mediante resonancia magnética (RM)
-Cambios en los niveles de triptasa sérica
-Cambios en los niveles de carga alélica de la mutación D816V de KIT en sangre y médula ósea
-Cambio en los hallazgos patológicos en la sangre y la médula ósea, incluidas infiltración de mastocitos, monocitosis y eosinofilia
-Concentraciones plasmáticas de CGT9486
-Cambio con respecto al inicio en la escala de Impresión global de la gravedad del paciente (Patient Global Impression of Severity, PGIS), la escala de Impresión global del cambio por parte del paciente (Patient Global Impression of Change, PGIC), el cuestionario de calidad de vida de la mastocitosis (Mastocytosis Quality of Life Questionnaire, MC-QoL) y la puntuación de actividad de la mastocitosis (Mastocytosis Activity Score, MAS) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined in the endpoint or according to the time points listed in the Schedule of Assessments and Procedures (Table 1 of the Protocol) and Schedule of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Biomarker Assessments (Table 2 of the Protocol) |
| Definido en el criterio de valoración o según los puntos de tiempo enumerados en el Programa de evaluaciones y procedimientos (Tabla 1 del Protocolo) y el Programa de evaluaciones de farmacocinética, farmacodinámica y biomarcadores (Tabla 2 del Protocolo) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability of CGT9486 in patients with AdvSM |
| Tolerabilidad de CGT9486 en pacientes con MSav |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Diseño de grupos paralelos en la Parte 1 del estudio (4 cohortes: diferentes dosis del mismo fármaco |
| Parallel group design in Part 1 of the study (4 cohorts: different doses of the same drug) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will continue until all subjects have completed at least 2 years of follow up for overall survival, withdrawn from study participation, been lost to follow-up, or died, whichever occurs first |
| El estudio continuará hasta que todos los sujetos hayan completado al menos 2 años de seguimiento de la supervivencia global, se hayan retirado de la participación en el estudio, se hayan perdido para el seguimiento o hayan muerto, lo que ocurra primero |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
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