| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic lymphocytic leukemia (CLL) |
| Leucemia linfatica cronica (LLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the blood and bone marrow |
| Malattia tumorale del sangue e del midollo osseo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008977 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to assess the efficacy of venetoclax
(Ven) in combination with obinutuzumab (G), (VenG), in subjects with
CLL who previously received the same combination as a fixed duration
therapy, achieved a response, and subsequently progressed no sooner
than 24 months after completing 1L treatment (Cohort 1), based on
overall response rate (ORR) after completion of the combination phase
of the study |
| L’obiettivo primario dello studio è quello di valutare l’efficacia di venetoclax (Ven) in combinazione con obinutuzumab (G) (VenG) in soggetti con LLC che abbiano in precedenza ricevuto la stessa combinazione in forma di terapia a durata fissa, ottenuto una risposta e successivamente presentato progressione di malattia non prima che fossero trascorsi 24 mesi dall’aver completato il trattamento di prima linea (Coorte 1), sulla base del tasso di risposta globale (ORR) dopo aver completato la fase di terapia combinata dello studio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objective is to evaluate the efficacy of treatment
with VenG in Cohort 1 with respect to specified secondary endpoints |
| L’obiettivo secondario di efficacia è quello di valutare l’efficacia del trattamento con VenG nella Coorte 1 per quanto riguarda endpoint secondari specificati |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Adult male or female, at least 18 years old.
•Subjects or their legally authorized representative must voluntarily sign
and date an informed consent, approved by an independent ethics
committee (IEC)/institutional review board (IRB), prior to the initiation
of any screening or study-specific procedures.
•Adequate marrow function independent of growth factor or transfusion
support within 2 weeks of Screening as follows, unless cytopenia is due
to marrow involvement of CLLPreviously completed venetoclax +
obinutuzumab (VenG) regimen as first line fixed duration therapy and
achieved documented response, defined as CR, CRi, PR, or nPR.
•Patients who will not receive approved second-line therapies as
assessed by the investigator and patient preference may be eligible for
the study.
•For Cohort 1: More than 24 months between the last dose of venetoclax
and progression re-quiring treatment after completion of 1L VenG
treatment; b) for Cohort 2: 12- 24 months be-tween the last dose of
venetoclax and progression requiring treatment after completion of 1L
VenG treatment.
•For all females of child-bearing potential; a negative serum pregnancy
test at the Screening Visit and a negative urine pregnancy test at Cycle 1
Day 1 prior to the first dose of study drug; more frequent testing is
acceptable if required per local regulation.
•Female subjects of childbearing potential must practice at least 1
protocol-specified method of birth control, that is effective from Study
Day 1 through at least 30 days after the last dose of venetoclax and at
least 18 months after the last dose of obinutuzumab. Female subjects of
non-childbearing potential do not need to use birth control.
•If male, and subject is sexually active with female partner(s) of
childbearing potential, he must agree, from Study Day 1 for at least 3
months after the last dose of obinutuzumab and/or ve-netoclax, to
practice the protocol-specified contraception. In addition, his female
partner(s) of childbearing potential must use at least one of the
contraceptive measures as defined. |
• Soggetti adulti di ambo i sessi, di età pari o superiore a 18 anni.
• I soggetti o il loro rappresentante legale devono volontariamente firmare e datare un consenso informato, approvato da un comitato etico indipendente, prima di iniziare qualsiasi procedura specifica per lo screening o per lo studio.
• Funzione midollare adeguata indipendentemente da supporto con fattori di crescita trasfusioni nelle 2 settimane precedenti lo Screening, come segue, eccetto nel caso in cui la citopenia sia dovuta a interessamento midollare della LLC
• Regime con venetoclax + obinutuzumab (VenG) completato in precedenza quale terapia di prima linea a durata fissa con ottenimento di una risposta documentata, definita quale CR, CRi, PR o nPR.
• Potranno essere eleggibili per lo studio pazienti che non riceveranno le terapie approvate di seconda linea sulla base della valutazione del medico sperimentatore e della preferenza del paziente.
• Per la Coorte 1: sono trascorsi più di 24 mesi fra l’ultima dose di venetoclax e la progressione che richiede trattamento dopo il completamento del trattamento di prima linea con VenG; b) per la Coorte 2: sono trascorsi da 12 a 24 mesi fra l’ultima dose di venetoclax e la progressione che richiede trattamento dopo il completamento del trattamento di prima linea con VenG
• Per tutti i soggetti di sesso femminile in età fertile; risultato negativo al test di gravidanza su siero alla Visita di Screening e risultato negativo al test di gravidanza su urine al Ciclo 1 Giorno 1 prima della prima dose del medicinale
sperimentale; è accettabile una maggiore frequenza dei test se richiesta in accordo ai regolamenti locali.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo specificato dal protocollo che sia efficace a partire dal Giorno 1 dello Studio fino ad almeno 30 giorni dopo l’ultima dose di venetoclax e almeno 18 mesi dopo l’ultima dose di obinutuzumab. Per i soggetti di sesso femminile non in età fertile non è richiesto l’utilizzo di contraccezione.
• I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi con uno o più partner in età fertile devono acconsentire, a partire dal Giorno 1 dello Studio e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di obinutuzumab e/o venetoclax a utilizzare la contraccezione specificata dal protocollo. In aggiunta, la/e partner in età fertile deve/devono utilizzare almeno una delle misure contraccettive indicate . |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Subject has not received an intervening treatment for CLL after
completing previous treatment with VenG.
•Subject has no contraindication for all available uric acid reducing
agents.
•Subject has not discontinued prior VenG treatment due to progressive
disease (PD) during treatment.
•No active or uncontrolled autoimmune hemolytic anemia (AIHA) or
immune thrombocytope-nic purpura (ITP).
•No history of clinically significant medical conditions or any other
reason that the investigator determines would interfere with the
subject's participation in this study or would make the subject an
unsuitable candidate to receive study drug.
•No history of an allergic reaction or significant sensitivity to
constituents of the study drug (and its excipients) and/or other products
in the same class.
•No positive test results for, or suspicion of, hepatitis B virus infection
(HBV) infection (defined as positive hepatitis B surface antibody
[HBsAg] serology), based on site standard practices prior to anti-CD20
antibody infusion and obinutuzumab prescribing information.3 Testing
should be conducted prior to initiation of obinutuzumab per site
standard of care and obinutuzumab prescribing information.
•For subjects who show evidence of hepatitis B infection (HBsAg
positive [regardless of anti-body status] or HBsAg negative but anti-HBc
positive), consult physicians with expertise in managing hepatitis B
regarding monitoring and consideration for HBV antiviral therapy.
•Subjects may be included if HBV DNA is undetectable, provided that
they are willing to under-go monthly DNA testing, during and for several
months following treatment with obinutuzumab. Subjects who have
protective titers of hepatitis B surface antibody (HBsAb) af-ter
vaccination or prior but cured hepatitis B are eligible.
•No positive test result for hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antibody
serology testing), based on site standard practices prior to anti-CD20
antibody infusion and obinutuzumab prescribing information.3
•No known active SARS-CoV-2 infection. If a subject has
signs/symptoms suggestive of SARS-CoV-2 infection, the subject must
have a negative molecular (e.g., PCR) test result. In addition, if the site considers the subject currently at risk for developing SARS-CoV-2
infection, then the subject should either be tested or advised to come
back for study screening after 14 days.
•Subject must not have used known strong cytochrome P450 (CYP)3A
inhibitors or strong CYP3A inducers from 7 days prior to venetoclax
initiation through dose ramp-up, nor other prohibited drugs and food
products within 3 days prior to first dose of study drug (see Section 5.3).
•Subject must not have received any live vaccine within 4 weeks prior to
the first dose of study drug or be expected need of live vaccination
during study participation including at least 4 weeks after the last dose
of venetoclax and/or after B cell recovery for obinutuzumab. |
• Soggetto che non abbia ricevuto un trattamento per LLC nell’intervallo di tempo trascorso dopo aver concluso il trattamento pregresso con VenG
• Soggetto per cui non esiste alcuna controindicazione per tutti gli agenti ipouricemizzanti disponibili.
• Soggetto che non abbia interrotto il trattamento pregresso con VenG nel corso del trattamento stesso a causa di progressione di malattia (PD)
• Assenza di anemia emolitica autoimmune (AIHA) in fase attiva oppure non controllata oppure di porpora trombocitopenica immune (ITP) in fase attiva oppure non controllata
• Nessuna storia di patologie mediche clinicamente significative o di qualsiasi altro motivo che a giudizio del medico sperimentatore interferirebbe con la partecipazione del soggetto a questo studio o che renderebbe il soggetto non idoneo a ricevere il medicinale sperimentale.
• Nessuna storia di reazione allergica o sensibilità significativa ai componenti del medicinale sperimentale (e ai suoi eccipienti) e/o ad altri prodotti della stessa classe.
• Nessun risultato positivo al test o sospetto di infezione da virus dell’epatite B (HBV) (definita quale positività al test sierologico per l’anticorpo di superficie dell’epatite B [HbsAg]), sulla base della prassi standard del centro prima dell’infusione dell’anticorpo anti-CD20 e delle informazioni prescrittive per obinutuzumab.3 I test devono essere realizzati prima di iniziare obinutuzumab in accordo allo standard di cura del centro e delle informazioni prescrittive di obinutuzumab.
• Per i soggetti che presentano evidenza di infezione da epatite B (positività per HbsAg [a prescindere dallo status anticorpale] oppure negatività per HbsAg ma positività per anti-HBc), consultare medici esperti nella gestione dell’epatite B rispetto al monitoraggio e alla possibilità di istituire la terapia antivirale per HBV
• I soggetti potranno essere arruolati in caso di livelli non rilevabili di HBV DNA, purché siano disposti a sottoporsi a test DNA mensili, sia durante che per alcuni mesi dopo il trattamento con obinutuzumab. Sono eleggibili i soggetti con titoli protettivi di anticorpo di superficie dell’epatite B (HbsAb) dopo la vaccinazione oppure prima della vaccinazione ma dopo guarigione dell’epatite B.
• Nessun risultato positivo al test per l’epatite C (test sierologico per anticorpi contro il virus dell’epatite C [HCV]), in accordo alla pratica standard del centro prima dell’infusione dell’anticorpo anti-CD20 e alle informazioni prescrittive per obinutuzumab3.
• Nessuna nota infezione attiva da SARS-CoV-2. In presenza di segni/sintomi indicativi dell’infezione da SARS-CoV-2, il soggetto dovrà avere un risultato negativo al test molecolare (es, PCR). In aggiunta, se il centro considera il soggetto come attualmente a rischio di sviluppare infezione da SARS-CoV-2, il soggetto dovrà essere sottoposto a test oppure al soggetto dovrà essere consigliato di ritornare dopo 14 giorni per lo screening per lo studio.
• Il soggetto non deve aver usato noti inibitori potenti del citocromo P450(CYP)3A oppure induttori potenti del CYP3A a partire da 7 giorni prima dell’inizio della terapia con venetoclax fino alla fine del periodo di incremento della dose, e non dovrà utilizzare altri farmaci e prodotti alimentari proibiti nei 3 giorni precedenti la prima dose del medicinale sperimentale (vedi Sezione 5.3).
• Il soggetto non deve aver ricevuto alcun vaccino vivo nelle 4 settimane precedenti la prima dose del medicinale sperimentale e non dovrà prevedere la necessità di vaccinazione con vaccino vivo nel corso della partecipazione allo studio, compreso un periodo di almeno 4 settimane dopo l’ultima dose di venetoclax e/o dopo recupero dei livelli di cellule B per obinutuzumab. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is ORR in Cohort 1 as assessed by the
Investigator. Overall response rate is defined as the proportion of
subjects achieving a best response of partial remission (PR), nodular
partial remission (nPR), complete remission with incomplete marrow
recovery (CRi), or complete remission (CR) by EOCT, evaluated 3 months
after the EOCT with VenG (EOCT + 3, i.e., Cycle 9). Disease assessments
will be based on the 2018 International Workshop for Chronic
Lymphocytic Leukemia (iwCLL) criteria for tumor response |
| L’endpoint primario di efficacia è rappresentato da ORR nella Coorte 1 secondo la valutazione del medico sperimentatore. Il tasso di risposta globale è definito quale la proporzione di soggetti che ottengono una miglior risposta rappresentata da remissione parziale (PR), remissione parziale nodulare (nPR), remissione completa con recupero midollare incompleto (CRi) oppure remissione completa (CR) entro EOCT , valutato 3 mesi dopo EOCT con VenG (EOCT + 3, ovvero il Ciclo 9). Le valutazioni della malattia si baseranno sui criteri di risposta tumorale 2018 International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints, all based on Cohort 1, are:
•CR rate (defined as the proportion of subjects achieving a best
response of CR or CRi) at EOCT+ 3
•CR rate at end of treatment assessment (EOT + 3);
•ORR at EOT + 3;
•Time to response (TTR);
•Duration of response (DOR);
•Time to next treatment (TTNT) for CLL;
•Progression-free survival (PFS);
•Overall survival (OS);
•Undetectable minimal residual disease (uMRD) rate (10-4) at EOCT + 3,
measured in peripheral blood (PB);
•uMRD rate at EOT + 3, measured in PB. |
Gli endpoint secondari di efficacia, tutti basati sulla Coorte 1, sono:
• Tasso di CR (definito quale la proporzione di soggetti che ottengono una miglior risposta di CR o CRi) alla tempistica EOCT+3
• Tasso di CR alla valutazione alla fine del trattamento (EOT+3);
• ORR alla tempistica EOT +3;
• Tempo alla risposta (time to response, TTR);
• Durata della risposta (duration of response, DOR);
• Tempo al trattamento successivo (time to next treatment, TTNT) per LLC;
• Sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS);
• Sopravvivenza globale (overall survival, OS);
• Tasso di malattia residua minima non rilevabile (undetectable minimal residual disease, uMRD) (10-4) alla tempistica EOCT + 3 misurata nel sangue periferico
• Tasso di uMRD alla tempistica EOT + 3, misurata nel sangue periferico. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| New Zealand |
| United States |
| Austria |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end-of-study is defined as the date of the last subject's last visit or
date of last follow-up contact, whichever is later |
| Per fine dello studio si intende la data dell’ultima visita dell’ultimo soggetto oppure la data dell’ultimo contatto di follow-up, quale dei due avvenga per ultimo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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