| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ornithine transcarbamylase deficiency |
| Deficiencia de ornitina transcarbamilasa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ornithine transcarbamylase deficiency |
| Deficiencia de ornitina transcarbamilasa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10013373 |
| E.1.2 | Term | Disorders of urea cycle metabolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 200000003094 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess safety and tolerability of ARCT-810 in adult and adolescent (≥12 years) participants with OTC deficiency. |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ARCT-810 en participantes adultos y adolescentes (≥ 12 años) con deficiencia de OTC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess in adult and adolescent (≥12 years) participants with OTC deficiency:
1. The pharmacokinetics (PK) of ARCT-810 with a single dose and multiple (up to 6) doses administered once every two weeks
2. The pharmacodynamic (PD) activity of ARCT-810 administered once every two weeks as determined by 13C ureagenesis assay and 24-hour plasma ammonia profile |
Evaluar a los participantes adultos y adolescentes (≥ 12 años) con deficiencia de OTC:
1. La farmacocinética (PK) de ARCT-810 en una sola dosis y múltiples dosis (hasta 6) administradas una vez cada dos semanas
2. La actividad farmacodinámica (PD) de ARCT-810 administrado una vez cada dos semanas según lo determinado por el ensayo de la ureagénesis 13C y el perfil de amoniaco en la sangre a las 24 horas |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Must have adequate cognitive ability, in the opinion of the Investigator, to understand the investigational nature of the study and study requirements, to recall symptoms over a 1-week time period, and to give informed consent (ICF). Must be willing and able to comply with all the protocol requirements, complete all study visits and sign an ICF in accordance with institutional and regulatory guidelines.
2.Males and females aged 12 to 65 years inclusive, at Screening.
3.Documented diagnosis of late onset OTC deficiency confirmed with genetic testing. In participants not previously genetically confirmed, testing should include OTC gene sequencing and deletion/duplication testing.
4.No hospitalizations for metabolic decompensation within 1 year prior to the first dose of Study Drug and no clinical symptoms of hyperammonemia within 1 month prior to signing ICF.
5.If using nitrogen ammonia scavenger therapy, must be on a stable regimen for ≥ 28 days prior to signing ICF.
6.Participant has, maintained a stable protein restricted diet and/or amino acid supplementation with no changes in calorie or protein goals and no changes in medical food and/or amino acid supplementation for at least 28 days prior to signing ICF and participant is willing to remain on the same diet for the full duration of the study. Participants may have their diet adjusted for optimization by the study dietician at the Study Center during the screening period
7.Good general health, aside from OTC deficiency and its complications, as determined by no clinically significant abnormal findings on medical history, clinical laboratory test results (other than ammonia concentrations and other biomarkers), vital sign measurements, 12-lead ECG results, or physical examination at Screening that, in the opinion of the Investigator or Sponsor Medical monitor, would interfere with Study Drug administration, jeopardize the safety of the participant, or impact the validity of the study results.
8.BMI = 18.0 – 32.0 kg/m2, inclusive for adults, and >5th percentile for adolescents ≥12 to 17 years old.
9.Participants must refrain from strenuous exercise/activity and consuming alcohol for at least 72 hours prior to study visits.
10.Males are eligible to participate if they agree to the following requirements during the intervention period and for at least 60 days after the last dose of study drug, which corresponds to the time needed to minimize any potential reproductive safety risk of the study drug:
a.Refrain from donating sperm, AND
b.Must agree to use a male condom when engaging in sexual relations with a female of child-bearing potential (WOCBP, defined below). In addition, a highly effective method of contraception may be considered in WOCBP partners of male participants
Male participants who are surgically sterile are exempt from using contraception.
11.Females are eligible to participate if they are not currently pregnant or breastfeeding nor planning to become pregnant or breastfeed during the study; and at least one of the following conditions applies:
a.Is not a woman of child-bearing potential (defined below)
b.Is a WOCBP and using highly effective contraceptive methods during the study intervention period and for at least 60 days after the last dose of Study Drug. The Investigator should evaluate the effectiveness of the contraceptive method in relationship to the first dose of study drug.
A woman is considered fertile following menarche and until becoming postmenopausal, unless permanently sterile.
Females are considered WOCBP unless they fall in one of the following categories:
•Documented surgically sterile
•Postmenopausal defined as follows:
oNo menses for 12 months without an alternative medical cause.
oA high FSH level in the postmenopausal range must be used to confirm a postmenopausal state in women under 60 years of age and not using hormonal contraception or hormone replacement therapy (HRT).
oA female participant on HRT and whose menopausal status is in doubt will be required to use one of the non-estrogen hormonal highly effective contraception methods if they wish to continue their HRT during the study. Otherwise, they must discontinue HRT to allow confirmation of postmenopausal status. |
1.Deben contar con una capacidad cognitiva adecuada, en opinión del Investigador, para comprender la naturaleza del estudio en materia de investigación y sus requisitos, para recordar los síntomas tras un periodo de una semana y para otorgar su consentimiento informado (CI). Deben desear y ser capaces de cumplir con todos los requisitos del protocolo, completar todas las visitas del estudio y firmar un formulario de CI siguiendo las pautas institucionales y reguladoras.
2.Hombres y mujeres de entre 12 y 65 años en el momento de la selección.
3.Diagnóstico documentado de deficiencia de OTC, confirmado con pruebas genéticas. En participantes cuya enfermedad no se haya confirmado genéticamente con anterioridad, las pruebas deben incluir secuenciación genética de la OTC y ausencia/duplicado
4.No deben haber estado hospitalizados por descompensación metabólica el año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio ni presentar síntomas clínicos de hiperamonemia en el mes anterior a la firma del CI.
5.Si reciben terapia depurativa de nitrógeno amoniacal, deberá estar con un régimen estable durante ≥ 28 días antes de la firma del CI.
6.El participante, , ha mantenido una dieta estable con restricciones de proteínas y/o suplementos con aminoácidos sin cambios en los objetivos en materia de calorías o proteínas y sin cambios en los alimentos médicos y/o los suplementos con aminoácidos durante al menos los 28 días anteriores a la firma del CI, y confirma su intención de mantener la misma dieta mientras dure el estudio. Los participantes podrían ver su dieta modificada para su optimización por parte del dietista del centro del estudio durante el periodo de selección.
7.Gozar de una buena salud general, aparte de la deficiencia de OTC y sus complicaciones, determinada por la ausencia de hallazgos anormales clínicamente significativos en el historial médico), resultados de análisis de laboratorio clínico (que no sean las concentraciones de amoniaco y otros biomarcadores), signos vitales, resultados del ECG de 12 derivaciones, o exploración física durante la selección que, en opinión del Investigador o el Supervisor médico del Promotor, interferiría con la administración del fármaco del estudio, pondría en peligro la seguridad del participante o influiría en la validez de los resultados del estudio.
8.IMC = 18,0-32 kg/m2, inclusive para adultos, y > percentil 5 para adolescentes ≥ 12 a 17 años.
9.Los participantes deben aceptar evitar realizar ejercicios/actividades extenuantes y consumir alcohol durante al menos las 72 horas previas a las visitas del estudio.
10.Los hombres son aptos para participar si aceptan cumplir con los requisitos siguientes durante el periodo de intervención y durante al menos 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio, para minimizar cualquier riesgo potencial del fármaco del estudio en materia de seguridad reproductiva:
a.Abstenerse de donar semen, Y
b.Deben acceder a usar preservativo si mantienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil.Además, los hombres participantes y quienes tengan parejas femeninas en edad fértil, deben utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo
Los hombres participantes que sean quirúrgicamente estériles estarán exentos de utilizar métodos anticonceptivos.
11. Las mujeres serán aptas para participar si actualmente no están embarazadas ni se encuentran en periodo de lactancia, ni están pensando en quedarse embarazadas o en amamantar durante el estudio; y se aplica al menos una de las condiciones siguientes:
a. No se trata de una mujer en edad fértil (según lo definido a continuación)
b. Se trata de una mujer en edad fértil que utiliza métodos anticonceptivos altamente efectivos, durante el periodo de intervención del estudio y durante al menos 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio. El Investigador debe evaluar la efectividad del método anticonceptivo en relación con la primera dosis del fármaco del estudio.
Una mujer se considera fértil después de la menarquia y hasta que sea posmenopáusica, a menos que sea estéril de forma permanente.
Las mujeres se consideran fértiles si no se enmarcan dentro de una de las categorías siguientes:
• Esterilización quirúrgica documentada
• Posmenopáusica, cuya definición es:
o Sin menstruación durante 12 meses sin causa médica alternativa.
o Un alto nivel de FSH en el rango posmenopáusico sirve para confirmar un estado posmenopáusico en las mujeres de menos de 60 años que no usen anticonceptivos hormonales ni terapia de sustitución hormonal (HRT).
Una mujer participante con HRT y cuyo estado menopáusico sea dudoso, necesitará usar uno de los métodos anticonceptivos altamente eficaces sin estrógenos si desea continuar con su HRT durante el estudio. De lo contrario, deberán interrumpir el uso de la HRT y permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de su inscripción en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Uncontrolled hypertension (Systolic BP > 160 and/or diastolic BP >100 mm Hg)
2.Any participant who develops symptoms of infection, , must be asymptomatic for at least 7 days prior to dosing on Day 1. Any participant who requires systemic antimicrobial treatment must have both discontinued antimicrobial therapy for at least 7 days and be symptom free for at least 7 days prior to dosing. The screening period may be extended, , for up to 7 days without need to repeat screening evaluations. In this instance the diet run-in period should also be extended. Participants who are not free of symptoms and/or antimicrobials for at least 7 days prior to Day 1 despite the aforementioned extension of the screening period may be rescreened once medication is complete, and their clinical condition is stable for at least 7 days.
3.Malignancy within 5 years, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated. Participants with a history of other malignancies that have been treated and which have no recurrence within 5 years may also be eligible if approved by the Sponsor medical monitor
4.History of any OTC gene therapy or hepatocyte transplantation.
5.History of any organ transplant or stem cell transplant.
6.History of severe allergic reaction to a liposomal or PEG containing product.
7.Abuse of medications, illicit drugs or alcohol within 1 year prior to screening,
8.Use of cannabis products within 28 days prior to screening..
9.Blood donation of 50 to 499 mL within 30 days of Screening or of > 499 mL within 60 days of Screening
10.Screening laboratory results as follows, or any other clinically significant abnormalities in screening laboratory values that, in the opinion of the Investigator or Sponsor Medical Monitor (or designee) would render a participant unsuitable for inclusion:
•ALT or AST > 2x ULN
•Total bilirubin > 1.5 mg/dL, unless due to documented Gilbert's syndrome in which case total bilirubin must be <3 mg/dL
•Platelet count < 100x10^9/L
•Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73m2 calculated by Modification to Diet in Renal Disease [MDRD] study equation.
•Abnormal thyroid function tests unless approved by the Sponsor Medical Monitor (or designee)
•Presence of human immunodeficiency virus antibody, hepatitis C virus antibody, or hepatitis B surface antigen
11.Diabetes that is not, , adequately controlled with diet +/- antidiabetic medication.
12.Clinically significant anemia
13.Changes in maintenance therapies within 28 days prior to Day 1. Participants who require a change in maintenance therapy may be rescreened once they have been on a stable regimen for ≥ 28 days.
14.Treatment with oral or systemic corticosteroids within 28 days prior to Day 1 and prohibited during the study unless required to manage an IRR.
15.Treatment with acetaminophen within 28 days prior to Day 1 and prohibited during the trial unless required as part of the premedication regimen or to manage IRR if ibuprofen is contraindicated.
16.Treatment with another investigational drug, biological agent, or device within 30-days of screening, or 5 half-lives of investigational drug, whichever is longer.
17.Treatment with any oligonucleotide (including siRNA) or mRNA therapy within 6 months prior to Screening. Participants who have previously received only a single dose of an oligonucleotide or mRNA as part of a clinical study may be included if a duration ≥3 months has elapsed since dosing. Participants who received an mRNA vaccine (e.g. for COVID-19) may be included if the vaccination course was completed ≥28 days prior to the first dose of study drug.
18.Individuals who are Investigator site staff members, employees of Arcturus or the Clinical Research Organization directly involved in the conduct of the study, or site staff members otherwise supervised by the Investigator or immediate family members of any of the previously mentioned individuals.
19.Have any other conditions, which, in the opinion of the Investigator or Sponsor would make the participant unsuitable for inclusion or could interfere with participating in or completing the Study. |
1.Hipertensión no controlada (tensión sistólica > 160 y/o diastólica > 100 mm Hg)
2.Cualquier participante que desarrolle síntomas de infección durante el periodo de selección, deberá mostrarse asintomático/a durante al menos los 7 días previos a la administración de la dosis del Día 1. Cualquier participante en tratamiento antimicrobiano sistémico deberá haber interrumpido la terapia antimicrobiana y no presentar síntomas durante al menos los 7 díasantes de la administración de la primera dosis. El periodo de selección y el periodo de adaptación de la dieta podría ampliarse, hasta 7 días sin necesidad de repetir las evaluaciones de selección. Los participantes que no estén libres de síntomas y/o terapia antimicrobiana al menos los 7 días anteriores al Día 1, a pesar de la ampliación del periodo de selección, podrían tener que volver a pasar por el proceso de selección una vez completada la medicación, con una condición clínica estable durante al menos 7 días.
3.Enfermedad maligna en los últimos 5 años, excepto carcinoma celular basal o escamoso de la piel o carcinoma in situ del cérvix que se haya tratado con éxito. Los participantes con historial de otras enfermedades malignas que hayan recibido tratamiento y no hayan recaído en los últimos 5 años también serán aptos/as si así lo aprueba el Supervisor médico del Promotor
4.Antecedentes de terapia genética para la OTC, trasplante de hepatocitos
5.Antecedente de algún trasplante de órgano o de células madre.
6.Antecedentes de reacciones alérgicas a un producto que contenga PEG o liposomal.
7.Abuso de fármacos, drogas ilegales o alcohol en el año anterior a la selección,
8.Uso de cannabis en los 28 días previos a la selección
9.Donación de entre 50 y 499 ml de sangre en los 30 días siguientes a la selección o de > 499 ml en los 60 días siguientes a la selección
10.Resultados de laboratorio como siguen, o cualquier otra anomalía clínicamente significativa en los valores de los análisis de laboratorio que, en opinión del Investigador o del Supervisor médico del Promotor (o la persona designada por él) haría que el participante no fuese adecuado para su inclusión:
•ALT o AST > 2x ULN
•Bilirrubina total > 1,5 mg/dl, salvo que sea debido a un síndrome de Gilbert documentado, en cuyo caso la bilirrubina total deberá ser < 3 mg/dl.
•Recuento de plaquetas < 100x10^9/l
•Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 calculada mediante la ecuación del estudio de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal [MDRD].
•Pruebas de la función tiroidea anómalas, salvo que esté aprobado por el Supervisor médico del Promotor (o la persona designada por él).
•Presencia de anticuerpos del virus de inmunodeficiencia humana, anticuerpos del virus de la hepatitis C o antígenos en superficie de la hepatitis B
11.Diabetes que no está, controlada adecuadamente con dieta +/- medicación antidiabética
12.Anemia clínicamente significativa
13.Cambios en los tratamientos de mantenimiento en los 28 días anteriores al Día 1. Los participantes que requieran un cambio en la terapia de mantenimiento podrán volver a pasar por el proceso de selección una vez que se mantengan en un régimen estable durante ≥ 28 días
14.Tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos en los 28 días anteriores al Día 1, también prohibido durante el estudio salvo que sea necesario para tratar reacciones relacionadas con la infusión
15.Tratamiento con acetaminofén en los 28 días anteriores al Día 1 y prohibido durante el ensayo salvo que sea necesario como parte del régimen de premedicación o para tratar reacciones relacionadas con la infusión si el ibuprofeno está contraindicado
16.Tratamiento con otro fármaco en investigación, agente biológico o dispositivo en los 30 días siguientes a la selección, o 5 semividas del fármaco en investigación, lo que sea más largo
17.Tratamiento con algún oligonucleótido (incluyendo RNAip) o terapia mRNA en los 6 meses anteriores a la selección. Los participantes que hayan recibido previamente solo una dosis de un oligonucleótido o mRNA como parte de un estudio clínico podrán incluirse si han pasado ≥ 3 meses desde la administración de la dosis. Los participantes que hayan recibido una vacuna mRNA (p. ej. para la COVID- 19) podrán incluirse si han completado vacunación ≥ 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
18.Los individuos que sean miembros del personal del centro Investigador, empleados de Arcturus o de la Organización de Investigación clínica directamente implicada en la realización del estudio, o los miembros del personal del centro que se encuentren bajo la supervisión del Investigador o miembros de la familia inmediata de cualquiera de los individuos mencionados previamente
19.Si padecen cualquier otra condición que, en opinión del Investigador o el Promotor convirtiese al participante en no adecuado para su inclusión o que pudiese interferir en la participación o finalización del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is the safety and tolerability of ARCT-810, as assessed by determining the incidence, severity, and dose-relationship of adverse events, changes in ECG, changes in vital signs and changes in the laboratory parameters by dose level. The safety results in participants dosed with ARCT-810 will be compared with those from participants dosed with placebo. |
| El criterio de valoracion principal del estudio es la seguridad y la tolerabilidad de ARCT-810, evaluada determinando la incidencia, gravedad y relación con la dosis de los acontecimientos adversos, los cambios en el EGC, los cambios en los signos vitales y los cambios en los parámetros de laboratorio por nivel de dosis. Los resultados de seguridad en los participantes que han recibido ARCT-810 se compararán con los de los participantes que han recibido placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Multiple timepoints throughout the study. |
| En multiples momentos a lo largo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacokinetics
1. The plasma pharmacokinetics of ARCT-810 will be assessed based on the observed plasma concentrations of mRNA-1801 and ATX-95 at multiple timepoints throughout the study.
Pharmacodynamics
2. Within participant change from baseline in area under curve and peak plasma concentration for 13C-urea at Day 30 (Week 5), Day 72 (Week 11) and Day 78 (Week 12).
3. Within participant change from baseline in area under the curve and peak plasma ammonia for the 24-hour plasma ammonia profile at Day 72 (Week 11) |
Farmacocinética
1.La farmacocinética en plasma de ARCT-810 se evaluará basándose en las concentraciones de plasma observadas de mRNA-1801 y ATX-95 a lo largo de distintos momentos del estudio.
Farmacodinámica
2.Dentro del cambio del participante respecto del momento basal en el área bajo la curva y la concentración de plasma máxima para 13C-urea el Día 30 (Semana 5), el Día 72 (Semana 11) y el Día 78 (Semana 12).
3.Dentro del cambio del participante respecto del momento basal en el área bajo la curva y el amoniaco en plasma máximo para el perfil de amoniaco en plasma en 24 horas el Día 72 (Semana 11). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Pharmacokinetics secondary endpoint:
Multiple timepoints throughout the study - Days 1-3, Day 8, Day 15, Day 29, Day 43, Day 57, Days 71-73, Day 78 and Day 113.
Pharmacodynamics secondary endpoint:
Change from baseline to Day 30 (Week 5), Day 72 (Week 11) and Day 78 (Week 12) for 13C-urea;
Change from baseline to Day 72 (Week 11) for 24-hour plasma ammonia profile. |
Criterios de valoracion secundarios de farmacocinética:
En múltiples momentos a lo largo del estudio - Días 1-3, Día 8, Día 15, Día 29, Día 43, Día 57, Días 71-73, Día 78 and Día 113.
Criterios de valoración secundarios de farmacodinámica:
Dentro del cambio del participante respecto del momento basal al Día 30 (Semana 5), el Día 72 (Semana 11) y el Día 78 (Semana 12) para 13C-urea;
Dentro del cambio del participante respecto del momento basal al Día 72 (Semana 11) para el perfil de amoniaco en plasma en 24 horas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial is defined as the last visit of the last subject. |
| El final de estudio se define como la última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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