| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ornithine transcarbamylase deficiency |
| Deficit di Ornitina transcarbamilasi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ornithine transcarbamylase deficiency |
| Deficit di Ornitina transcarbamilasi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10013373 |
| E.1.2 | Term | Disorders of urea cycle metabolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess safety and tolerability of ARCT-810 in adult and adolescent (=12 years) participants with OTC deficiency. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ARCT-810 in partecipanti adulti e adolescenti (=12 anni) con deficit di OTC |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess in adult and adolescent (=12 years) participants with OTC deficiency:
1. The pharmacokinetics (PK) of ARCT-810 with a single dose and multiple (up to 6) doses administered once every two weeks
2. The pharmacodynamic (PD) activity of ARCT-810 administered once every two weeks as determined by 13C ureagenesis assay and 24-hour plasma ammonia profile |
Valutare nei partecipanti adulti e adolescenti (=12 anni) con deficit di OTC:
1. La farmacocinetica (FC) di ARCT-810 con una singola dose e dosi multiple (fino a 6) somministrate ogni due settimane
2. L'attività farmacodinamica (FD) di ARCT-810 somministrato ogni due settimane come stabilito dal test di ureagenesi13C e dal profilo dell'ammoniaca plasmatica nelle 24 ore |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Must have adequate cognitive ability, in the opinion of the Investigator, to understand the investigational nature of the study and study requirements, to recall symptoms over a 1-week time period, and to give informed consent. Must be willing and able to comply with all the protocol requirements (...). Adolescent participants (<18 years) must sign an assent form and their parent or legal representative must sign an informed consent form.
2.Males and females aged 12 to 65 years inclusive, at Screening.
3.Documented diagnosis of late onset (defined as first manifestation of signs and symptoms at =1 month of age) OTC deficiency confirmed with genetic testing. In participants not previously genetically confirmed, testing should include OTC gene sequencing and deletion/duplication testing.
4.No hospitalizations for metabolic decompensation within 3 months and no more than 2 hospitalizations for metabolic decompensation within 12 months prior to the first dose of Study Drug, and no clinical symptoms of hyperammonemia within 1 month prior to signing informed consent.
5.If using nitrogen ammonia scavenger therapy, must be on a stable regimen (no change in dose or dose frequency) for = 28 days prior to signing informed consent.
6.Participant has, in the opinion of the Investigator, maintained a stable protein restricted diet (which may or may not include medical foods) and/or amino acid supplementation with no changes in calorie or protein goals and no changes in medical food and/or amino acid supplementation for at least 28 days prior to signing informed consent and participant is willing to remain on the same diet for the full duration of the study. Participants may have their diet adjusted for optimization by the study dietician at the Study Center during the screening period (Section 6.1).
7.Good general health, aside from OTC deficiency and its complications, as determined by no clinically significant abnormal findings on medical history (e.g., previous acute coronary syndrome within 6 months of Screening, or major surgery within 3 months of Screening), clinical laboratory test results (other than ammonia concentrations and other biomarkers), vital sign measurements, 12-lead ECG results, or physical examination at Screening that, in the opinion of the Investigator or Sponsor Medical monitor (or designee), would interfere with Study Drug administration, jeopardize the safety of the participant, or impact the validity of the study results.
8.BMI = 18.0 – 32.0 kg/m2, inclusive for adults, and >5th percentile for adolescents =12 to 17 years old.
9.Participants must refrain from strenuous exercise/activity (e.g., heavy lifting, weight training, intense aerobics classes etc.) and consuming alcohol for at least 72 hours prior to study visits.
To see all Inclusion criteria see Protocol |
1. I partecipanti devono avere capacità cognitive sufficienti, secondo il parere dello Sperimentatore, per comprendere la natura sperimentale dello studio e i requisiti dello studio, ricordare i sintomi per 1 settimana e rilasciare il consenso informato. Devono volere ed essere in grado di rispondere a tutti i requisiti del protocollo, completare tutte le visite dello studio e firmare un modulo di consenso informato in conformità con linee guida istituzionali e normative. I partecipanti adolescenti (<18 anni) devono firmare un modulo di assenso e i loro genitori o rappresentanti legali devono firmare un modulo di consenso informato.
2. Maschi e femmine di età da 12 a 65 anni compresi, allo screening.
3. Diagnosi documentata di deficit di OTC confermata da test genetici. Nei partecipanti senza precedente conferma genetica, il test deve comprendere la sequenza genetica OTC e i test di delezione/duplicazione.
4. Nessun ricovero per scompenso metabolico entro 3 mesi e non più di due ricoveri per scompenso metabolico nei 12 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio e nessun sintomo clinico di iperammoniemia fino a 1 mese prima di firmare il consenso informato.
5. Se è in corso una terapia con scavenger di azoto ammoniacale, deve avere un regime stabile (nessun cambiamento o frequenza del dosaggio) per = 28 giorni prima di firmare il consenso informato.
6. Il partecipante, sulla base dell'opinione dello Sperimentatore, ha seguito una dieta ipoproteica stabile (che può includere o meno alimenti medici) e/o integrazione con amminoacidi senza cambiamenti negli obiettivi calorici o proteici e senza cambiamenti negli alimenti medici e/o negli integratori di amminoacidi assunti per almeno 28 giorni prima di firmare il consenso informato e il partecipante è favorevole a continuare la stessa dieta per l'intera durata dello studio. I partecipanti possono avere un adeguamento della dieta da parte del dietologo dello studio, al fine di ottimizzarla, presso il Centro dello studio durante il periodo di screening (Sezione 3.7.1).
7. Buona salute generale, a parte il deficit di OTC e le relative complicanze, come dimostrato dall'assenza di segni clinici anomali significativi durante l'anamnesi (ad es. precedente sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dallo screening o interventi chirurgici importanti entro 3 mesi dallo screening), dai risultati delle analisi di laboratorio (diverse dalle concentrazioni di ammoniaca e altri biomarcatori), dai rilievi dei segni vitali, dai risultati di ECG a 12 derivazioni, o dall’esame fisico allo screening che, secondo il parere dello Sperimentatore o del Supervisore medico dello sponsor (o incaricato), interferirebbero con la somministrazione del farmaco dello studio, minerebbero la sicurezza delpartecipante o comprometterebbero la validità dei risultati dello studio.
8. IMC = 18,0 – 32,0 kg/m2, anche per adulti e >5o percentile per gli adolescenti da =12 a 17 anni di età.
9. I partecipanti devono essere favorevoli ad astenersi da esercizi/attività faticose (ad es. sollevamento pesi, allenamento con pesi, lezioni di aerobica intensiva, ecc.) e dal consumo di alcol per almeno 72 ore prima delle visite dello studio.
Contraccezione
10. I maschi sono idonei a partecipare se accettano i seguenti requisiti durante il periodo di intervento e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio, equivalenti al periodo necessario per ridurre al minimo qualunque potenziale rischio di sicurezza per la riproduzione correlato al farmaco dello studio:
a. Evitare di donare sperma, E
b. Deve accettare di usare un preservativo per uomo durante i rapporti sessuali con una donna in età fertile (WOCBP), come definito sotto. Inoltre, le partner WOCBP di partecipanti maschi dovranno usare un metodo contraccettivo altamente efficace (v. la sezione Contraccezione nel protocollo completo, Sezione 6.3.1)
Per ulteriori criteri di inclusione si rimanda alla Sinossi e al Procollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Uncontrolled hypertension (Systolic BP > 160 and/or diastolic BP >100 mm Hg)
2.Any participant who develops symptoms of infection, including a temperature of 38.0 degrees Celsius (100.4 degrees Fahrenheit) or above during the screening period must be asymptomatic for at least 7 days prior to dosing on Day 1. Any participant who requires systemic antimicrobial treatment must have both discontinued antimicrobial therapy for at least 7 days and be symptom free for at least 7 days prior to dosing. The screening period may be extended, as necessary, for up to 14 days without need to repeat screening evaluations. In this instance the diet run-in period should also be extended. Participants who are not free of symptoms and/or antimicrobials for at least 7 days prior to Day 1 despite the aforementioned extension of the screening period may be rescreened once medication is complete, and their clinical condition is stable for at least 7 days.
3.Malignancy within 5 years, except for basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix that has been successfully treated. Participants with a history of other malignancies that have been treated with curative intent and which have no recurrence within 5 years may also be eligible if approved by the Sponsor medical monitor (or designee)
4.History of any OTC gene therapy or hepatocyte transplantation.
5.History of any organ transplant or stem cell transplant.
6.History of severe allergic reaction (i.e., anaphylaxis, generalized urticaria, angioedema, or other significant reaction) to a liposomal or PEG containing product.
7.Abuse of medications, illicit drugs or alcohol within 1 year prior to screening, per the investigator.
8.Dependence on inhaled (smoked or vaped) or oral cannabis products, in the opinion of the investigator. Non-dependent cannabis users must agree to abstain from 2 days before each clinic visit through the time of the visit.
9.Blood donation of 50 to 499 mL within 30 days of Screening or of > 499 mL within 60 days of Screening
10.Screening laboratory results as follows, or any other clinically significant abnormalities in screening laboratory values that, in the opinion of the Investigator or Sponsor Medical Monitor (or designee) would render a participant unsuitable for inclusion:
•ALT or AST > 2x ULN
•Total bilirubin > 1.5 mg/dL, unless due to documented Gilbert's
syndrome in which case total bilirubin must be <3 mg/dL
•Platelet count < 100x109/L
•Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73m2
calculated by Modification to Diet in Renal Disease [MDRD] study
equation.
•Abnormal thyroid function tests
•Presence of human immunodeficiency virus antibody, hepatitis C virus
antibody, or hepatitis B surface antigen
11.Diabetes that is not, in the opinion of the investigator, adequately controlled with diet +/- antidiabetic medication.
12.Clinically significant anemia in the opinion of the investigator
13.Changes in maintenance therapies (e.g., nitrogen scavengers, medical foods and dietary supplements) within 28 days prior to Day 1. Participants who require a change in maintenance therapy may be rescreened once they have been on a stable regimen for = 28 days.
To see all exclusion criteria see Protocol. |
1. Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 160 e/o pressione diastolica >100 mm Hg)
2. I partecipanti che dovessero sviluppare sintomi di infezione, tra cui una temperatura pari o superiore a 38,0 gradi Celsius (100,4 gradi Fahrenheit) durante il periodo di screening, dovranno essere asintomatici per almeno 7 giorni prima del dosaggio del Giorno 1. I partecipanti che dovessero avere bisogno di un trattamento antimicrobico sistemico dovranno avere interrotto la terapia antimicrobica da almeno 7 giorni ed essere asintomatici da almeno 7 giorni prima del dosaggio. Il periodo di screening può essere esteso, se necessario, fino a 14 giorni in più senza la necessità di ripetere le valutazioni dello screening. In questo caso, anche il periodo di dieta va esteso. I partecipanti che non siano esenti da sintomi e/o antimicrobici da almeno 7 giorni prima del Giorno 1 nonostante l'estensione del periodo di screening, possono essere nuovamente sottoposti a screening una volta completato il trattamento e con una condizione clinica stabile da almeno 7 giorni.
3. Malignità entro 5 anni, eccetto per il carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle o carcinoma in situ della cervice trattato con successo. Anche i partecipanti con una storia di altre malignità trattate con intento curativo e che non hanno avuto ricorrenze entro 5 anni possono essere arruolati se approvati dal Supervisore medico dello sponsor (o incaricato)
4. Storia di terapia genica di qualunque tipo per OTC, trapianto di epatociti o cellule staminali.
5. Storia di trapianto di organi.
6. Storia di gravi reazioni allergiche (ad es., anafilassi, orticaria generalizzata, angioedema o altre reazioni significative) a un prodotto liposomiale o contenente PEG.
7. Abuso di farmaci, sostanze stupefacenti o alcol entro 1 anno prima dello screening, riscontrato dallo Sperimentatore.
8. Dipendenza da prodotti a base di cannabis da inalare (per fumo o vapore) o per assunzione, a discrezione dello Sperimentatore. Gli utilizzatori non dipendenti da cannabis devono accettare di astenersi dall'uso a partire da 2 giorni prima di ogni visita clinica e per tutta la durata della visita.
9. Donazione di 50 - 499 mL di sangue entro 30 giorni dallo screening o di > 499 mL entro 60 giorni dallo screening
10. Screening dei risultati di laboratorio come segue, o altre anomalie cliniche significative nello screening dei valori di laboratorio che, secondo il parere dello Sperimentatore o del Supervisore medico dello sponsor (o incaricato) renderebbe un partecipante inadatto all'inclusione:
• ALT o AST > 2x ULN
• Bilirubina totale > 1,5 mg/dL, a meno che sia dovuta alla sindrome di Gilbert, nel qual caso la bilirubina totale deve essere <3 mg/dL
• Conta piastrinica < 100x109/L
• Velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) < 60 mL/min/1,73m2stimatautilizzando l’equazione dello studio MDRD [Modification to Diet in RenalDisease].
• Anomalie negli esami della funzionalità tiroidea
• Presenza di anticorpi al virus dell'immunodeficienza umana, anticorpi al virus dell'epatite C, o antigeni di superficie dell'epatite B
11. Diabete che, secondo il parere dello Sperimentatore, non è adeguatamente controllato con la dieta +/- con farmaci antidiabetici.
12. Anemia clinicamente significativa secondo il parere dello Sperimentatore
Per ulteriori criteri di esclusione si rimanda alla Sinossi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is the safety and tolerability of ARCT-810, as assessed by determining the incidence, severity, and dose-relationship of adverse events, changes in ECG, changes in vital signs and changes in the laboratory parameters by dose level. The safety results in participants dosed with ARCT-810 will be compared with those from participants dosed with placebo. |
La sicurezza e la tollerabilità di ARCT-810 saranno valutate stabilendo l'incidenza, la gravità e la relazione al dosaggio degli eventi avversi, dei cambiamenti nell'ECG, dei cambiamenti dei segni vitali e nei parametri di laboratorio in funzione del livello di dosaggio.
I risultati relativi alla sicurezza nei partecipanti che hanno ricevuto una dose di ARCT-810 saranno confrontati con i risultati dei partecipanti che hanno ricevuto il placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Multiple timepoints throughout the study. |
| Punti temporali multipli durante lo studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacokinetics
1. The plasma pharmacokinetics of ARCT-810 will be assessed based on the observed plasma concentrations of mRNA-1801 and ATX-95 at multiple timepoints throughout the study.
Pharmacodynamics
2. Within participant change from baseline in area under curve and peak plasma concentration for 13C-urea at Day 30 (Week 5), Day 72 (Week 11) and Day 78 (Week 12).
3. Within participant change from baseline in area under the curve and peak plasma ammonia for the 24-hour plasma ammonia profile at Day 72 (Week 11) |
Farmacocinetica
1. Sarà valutata la farmacocinetica del plasma di ARCT-810 sulla base delle concentrazioni plasmatiche osservate di mRNA-1801 e ATX-95 in diversi momenti nel corso dello studio.
Farmacodinamica
2. Entro il cambiamento del partecipante dal basale nell'area sotto la curva e picco di concentrazioni plasmatiche di urea 13C nel Giorno 30 (Settimana 5), Giorno 72 (Settimana 11) e Giorno 78 (Settimana 12).
3. Entro il passaggio del partecipante dal basale all'area sotto la curva e picco di concentrazione plasmatica di ammoniaca per il profilo dell'ammoniaca plasmatica in 24 ore il Giorno 72 (Settimana 11). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Pharmacokinetics secondary endpoint:
Multiple timepoints throughout the study - Days 1-3, Day 8, Day 15, Day 29, Day 43, Day 57, Days 71-73, Day 78 and Day 113.
Pharmacodynamics secondary endpoint:
Change from baseline to Day 30 (Week 5), Day 72 (Week 11) and Day 78 (Week 12) for 13C-urea;
Change from baseline to Day 72 (Week 11) for 24-hour plasma ammonia profile. |
Endpoint secondario di farmacocinetica:
Punti temporali multipli durante lo studio: giorni 1-3, giorno 8, giorno 15, giorno 29, giorno 43, giorno 57, giorni 71-73, giorno 78 e giorno 113.
Endpoint secondario di farmacodinamica:
Modifica dal valore basale al Giorno 30 (Settimana 5), Giorno 72 (Settimana 11) e Giorno 78 (Settimana 12) per 13C-urea;
Modifica dal basale al giorno 72 (Settimana 11) per il profilo dell'ammoniaca plasmatica nelle 24 ore. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Sweden |
| Spain |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial is defined as the last visit of the last subject. |
| La conclusione della sperimentazione è definita come l'ultima visita dell'ultimo paziente. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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