E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Well-differentiated Aggressive Grade2 and Grade 3, Somatostatin receptor-positive (SSTR+), Neuroendocrine Tumors of GastroEnteric or Pancreatic Origin (GEP-NET) |
Tumori neuroendocrini di origine gastroenterica o pancreatica (GEP-NET), ben differenziati, aggressivi, di Grado 2 e Grado 3, positivi ai recettori della somatostatina (SSTR+) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Aggressive metastasized and / or locally advanced neuroendocrine tumours (NET) of gastroenteric or pancreatic origin |
Tumori neuroendocrini di origine gastroenterica o pancreatica (NET) aggressivi metastatizzati e/o localmente avanzati |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10029104 |
E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of PRRT with lutetium (177Lu) edotreotide in the treatment of aggressive Grade 2 (G2; Ki67 between 15 and 20, both inclusive) and Grade 3 (G3; Ki-67 above 20 up to 55, inclusive) SSTR+ GEP-NETs compared to best standard of care (investigator's choice [from the protocol comparator list]). |
Dimostrare l’efficacia della PRRT con lutezio (177Lu) edotreotide nel trattamento di GEP-NET aggressivi, di Grado 2 (G2; Ki-67 compreso tra 15 e 20, estremi inclusi) e di Grado 3 (G3; Ki-67 >20 e fino a 55 compreso), SSTR+ rispetto al miglior standard di cura (a scelta dello sperimentatore [dall’elenco di comparatori specificato nel protocollo]). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To further demonstrate the efficacy of PRRT with lutetium (177Lu) edotreotide. 2. To assess the impact of PRRT with lutetium (177Lu) edotreotide on trial patient's health-related quality of life (HRQL) and neuroendocrine functional tumor symptoms during and after therapy in comparison to best standard of care. 3. To assess the safety and tolerability of PRRT with lutetium (177Lu) edotreotide in trial patients compared to control treatment options. |
1. Dimostrare ulteriormente l’efficacia della PRRT con lutezio (177Lu) edotreotide. 2. Valutare nei pazienti partecipanti alla sperimentazione l’impatto della PRRT con lutezio (177Lu) edotreotide sulla qualità della vita correlata alla salute (HRQL) e sui sintomi dei tumori funzionali neuroendocrini nel corso della terapia e dopo la sua conclusione, a confronto con quello del miglior standard di cura. 3. Valutare la sicurezza e la tollerabilità della PRRT con lutezio (177Lu) edotreotide nei pazienti partecipanti alla sperimentazione rispetto alle opzioni di trattamento di controllo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provided written informed consent. 2. Patients aged = 18 years (fully mature per local regulations). 3. Histologically confirmed diagnosis of unresectable, well-differentiated GEP-NETs, with a Ki-67 index between 15 and 55, inclusive. This should be at least confirmed by a local pathological report of a biopsy specimen of the primary tumor or metastasis, or, if unavailable, willingness to undergo current biopsy for local analysis before randomization. 4. In the investigator's opinion, eligible to receive treatment with at least one of the following: CAPTEM, everolimus or FOLFOX according to individual risk-benefit assessment, institutional protocols, the local Prescribing Information, local regulations or the local guidelines. 5. At least 1 measurable site of disease per RECIST v1.1 using contrast computed tomography (CT)/magnetic resonance imaging (MRI). Patients who are allergic to IV contrast may be imaged without. 6. SSTR+ disease, as evidenced by 68Ga-based or 64Cu-based (if approved according to local regulations) SSTR positron emission tomography (PET) somatostatin receptor imaging (SRI; 68Ga-DOTATOC, 68Ga-DOTATATE or 64Cu-DOTATATE) within 4 months prior to randomization and as close as possible to the fluorodeoxyglucose (FDG) PET. a. The majority of the CT/MRI lesions have to be SSTR+. b. The SSTR PET SRI should be repeated at randomization if the scan is not within 28 days of the randomization date. 7. All patients need to undergo a FDG PET scan within 4 months prior to randomization and as close as possible to the PET SRI. a. The majority of FDG PET-positive lesions have to be SSTR+. 8. Patients may be treatment naïve (first-line) or have a maximum of one prior line of therapy, including SSAs (second-line). a. Patients on any prior antineoplastic therapy (including SSAs) must have radiological disease progression (according to RECIST v1.1) within the 4 months prior to randomization, based on the investigator's assessment. b. Patients who progress on SSAs may enter the trial continuing on the same dose if required for symptom control. 9. Karnofsky performance status scale = 60. |
1. Pazienti che hanno fornito il proprio consenso informato scritto. 2. Pazienti di età =18 anni (che hanno raggiunto la maggiore età secondo la normativa locale). 3. Diagnosi istologicamente confermata di GEP NET non resecabili, ben differenziati, con indice Ki-67 compreso tra 15 e 55, estremi inclusi. La conferma della diagnosi deve essere fornita almeno da un referto patologico locale relativo a un campione bioptico del tumore primitivo o della metastasi, oppure, in caso di indisponibilità, il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia da analizzare localmente prima della randomizzazione. 4. Pazienti che, in base all’opinione dello sperimentatore, sono idonei a ricevere almeno una delle seguenti terapie: CAPTEM, everolimus o FOLFOX in base alla valutazione individuale di rischio-beneficio, ai protocolli della struttura, alla documentazione tecnica dei prodotti approvata a livello locale, alle normative o linee guida locali. 5. Almeno 1 sede misurabile di malattia secondo RECIST v1.1 mediante tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (RM) con contrasto. Nei pazienti allergici al mezzo di contrasto e.v. le immagini possono essere acquisite senza contrasto. 6. Malattia SSTR+, documentata da tomografia a emissione di positroni (PET) per la valutazione dello stato SSTR eseguita con 68Ga o 64Cu (se approvati dalle normative locali) mediante imaging recettoriale della somatostatina (SRI; 68Ga-DOTATOC, 68Ga-DOTATATE o 64Cu DOTATATE) entro 4 mesi prima della randomizzazione e in una data più prossima possibile alla PET con fluorodesossiglucosio (FDG). a. La maggioranza delle lesioni identificate alla TC/RM deve essere SSRT+. b. Se la PET SRI per la valutazione dello stato SSTR non è stata eseguita nei 28 giorni che precedono la data di randomizzazione, la scansione deve essere ripetuta alla randomizzazione. 7. Tutti i pazienti devono sottoporsi a una scansione PET con FDG non più di 4 mesi prima della randomizzazione e in una data più prossima possibile alla SRI mediante PET. a. La maggioranza delle lesioni positive alla PET con FDG deve essere SSRT+. 8. I pazienti possono essere naïve al trattamento (pazienti di prima linea) o aver ricevuto al massimo una precedente linea di terapia, compresi SSA (pazienti di seconda linea). a. I pazienti trattati con qualunque terapia antineoplastica precedente (compresi SSA) devono avere una progressione radiologica della malattia (secondo RECIST v1.1) nei 4 mesi che precedono la randomizzazione, in base alla valutazione dello sperimentatore. b. I pazienti che vanno incontro a progressione durante la terapia con SSA possono accedere alla sperimentazione e continuare ad assumere la stessa dose, se necessario per il controllo dei sintomi. 9. Punteggio di valutazione dello stato funzionale secondo la scala Karnofsky = 60. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known hypersensitivity to 177Lu, edotreotide, DOTA, any of the comparators, or any excipient or derivative (e.g. rapamycin). 2. Known hypersensitivity to lysine, arginine, or any excipient of the nephroprotective amino acid solution (AAS) given concurrently with the lutetium (177Lu) edotreotide infusion. 3. Prior external beam radiation therapy (EBRT) to more than 25% of the bone marrow. 4. Prior selective internal radiation therapy. 5. Prior PRRT. 6. Received chemotherapy, mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors, vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway inhibitors, immunotherapy, interferon, chemo-embolization, bland embolization, cyclosporine A, locoregional treatment (e.g. cytoreduction surgery, radiofrequency ablation [RFA], liver directed intra-arterial intervention) or SSAs within 4 weeks prior to randomization into the trial. Patients may be treated with SSAs for symptom control, but they must have remained on the same dose of the SSA as at the time of demonstrated disease progression. 7. Any major surgery within 4 weeks prior to randomization in the trial. 8. Therapy with an investigational compound and/or medical device within 30 days or 7 half-life periods (whichever is longer) prior to randomization. 9. Patients who have received a live attenuated vaccine up to 4 weeks prior to randomization. 10. Patients with brain metastases. 11. Other known malignancies, (except non-invasive skin cancer and carcinoma of the cervix in situ), unless definitively treated and proven no evidence of recurrence for 5 years. 12. Serious non-malignant disease (e.g. psychiatric, infectious, autoimmune, metabolic or dementia), that may interfere with the objectives of the trial or with the safety or compliance of the patient, as judged by the investigator. 13. Renal, hepatic, cardiovascular, or hematological organ dysfunction, potentially interfering with the safety of the trial treatments, as follows: a. Renal i. Glomerular filtration rate (GFR) < 50 mL/min/1.73 m2 (calculated by the CKD-EPI formula [local laboratory]) ii. Creatinine clearance < 50 mL/min calculated by the Cockcroft Gault method iii. Renal tract obstruction b. Hepatic i. Total bilirubin > 3 × upper limit of normal (ULN) ii. Albumin < 30 g/L iii. Aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) > 5 × ULN iv. Known ascites c. Cardiovascular i. Heart failure (New York Heart Association [NYHA] classification III and IV) ii. Uncontrolled hypertension d. Hematopoietic i. Platelets = 75 × 10e9/L ii. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 × 10e9 cells/L iii. Hemoglobin (Hb) concentration < 5.0 mmol/L (< 8.0 g/dL) e. Any other ongoing hematological or renal Grade 2 toxicity or other Grade 3 toxicity from previous standard or investigational therapies (NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0). 14. Current spontaneous urinary incontinence. |
1. Ipersensibilità nota nei confronti di 177Lu, edotreotide, DOTA, uno qualunque dei comparatori o uno qualunque degli eccipienti o derivati (ad es. rapamicina). 2. Ipersensibilità nota nei confronti di lisina, arginina o di qualunque eccipiente della soluzione amminoacidica (AAS) nefroprotettiva somministrata in concomitanza con l’infusione di lutezio (177Lu) edotreotide. 3. Precedente radioterapia a fasci esterni (EBRT) indirizzata a più del 25% del midollo osseo. 4. Precedente radioterapia interna selettiva. 5. Precedente PRRT. 6. Pazienti trattati con chemioterapia, inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin), inibitori del pathway del VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare), immunoterapia, interferone, chemioembolizzazione, embolizzazione blanda, ciclosporina A, trattamento locoregionale (ad es. chirurgia citoriduttiva, ablazione a radiofrequenze [RFA], terapia intrarteriosa epatica) o con SSA nelle 4 settimane che precedono la randomizzazione nella sperimentazione. I pazienti possono essere trattati con SSA per il controllo dei sintomi, ma devono aver continuato ad assumere la stessa dose dell’SSA in uso al momento della dimostrazione della progressione di malattia. 7. Qualunque intervento di chirurgia maggiore nelle 4 settimane che precedono la randomizzazione nella sperimentazione. 8. Terapia con un composto sperimentale e/o un dispositivo medico sperimentale nei 30 giorni o nelle 7 emivite che precedono la randomizzazione (a seconda di quale dei due intervalli sia maggiore). 9. Pazienti ai quali è stato inoculato un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane che precedono la randomizzazione. 10. Pazienti con metastasi cerebrali. 11. Altre neoplasie maligne note (a eccezione del tumore della cute non invasivo e del carcinoma in situ della cervice uterina), a meno che non siano state trattate in modo definitivo e che sia dimostrata l'assenza di recidiva per 5 anni. 12. Malattie gravi non maligne (ad es. malattie psichiatriche, infettive, autoimmuni, metaboliche o demenza), che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con gli obiettivi della sperimentazione o con la sicurezza e la compliance del paziente. 13. Disfunzioni d’organo renali, epatiche, cardiovascolari o ematologiche, che potrebbero potenzialmente interferire con la sicurezza dei trattamenti dello studio, come di seguito specificato: a. Renali i. Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <50 mL/min/1,73 m2 (calcolata mediante la formula CKD-EPI [laboratorio locale]) ii. Clearance della creatinina <50 mL/min calcolata mediante il metodo di Cockcroft e Gault iii. Ostruzione del tratto renale b. Epatiche i. Bilirubina totale > 3 × limite superiore di normalità (ULN) ii. Albumina < 30 g/L iii. Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) > 5 × ULN iv. Asciti note c. Cardiovascolari i. Scompenso cardiaco (Classe III e IV secondo la classificazione dell’NYHA [New York Heart Association]) ii. Ipertensione non controllata d. Ematopoietiche i. Piastrine = 75 × 109/L ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 × 109 cellule/L iii. Concentrazione di emoglobina (Hb) < 5,0 mmol/L (< 8,0 g/dL) e. Qualunque altra tossicità ematologica o renale di Grado 2 in corso o altra tossicità di Grado 3 derivante da precedenti terapie standard o sperimentali (criteri CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] NCI, versione 5.0). 14. Attuale incontinenza urinaria spontanea |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS) |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 12±2 Weeks from Randomization Until Adequately Documented Disease Progression. The same is also valid for the PFS follow-up period. |
Ogni 12±2 settimane dalla randomizzazione fino alla progressione della malattia adeguatamente documentata. Lo stesso vale anche per il periodo di follow-up della PFS. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints: 1. Further demonstration of efficacy: For all endpoints based on RECIST v1.1, main analyses will be based on blinded, central assessment. Local assessments will be presented as sensitivity analyses. 1.1 Objective response rate (ORR), defined as the proportion of randomized patients with complete response (CR) or partial response (PR) (RECIST v1.1). 1.2 Overall survival (OS), defined as the time from randomization until death. 1.3 Duration of response (DoR), defined as the time from experiencing first CR or PR until the next progressive disease (PD) (RECIST v1.1). 1.4 Disease control rate (DCR), defined as the proportion of randomized patients with CR, PR or stable disease (SD) (RECIST v1.1). 1.5. Duration of disease control (DDC), defined as the time from experiencing CR, PR or SD until the next subsequent PD (RECIST v1.1). 2. 2. HRQL (European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC] quality of life questionnaire [QLQ]-C30 and –GI.NET21): 2.1.Maximum HRQL improvement in total scores relative to baseline. 2.2.Duration of maximum HRQL improvement, defined as the time from maximum improvement until subsequent deterioration. 2.3.Time to HRQL deterioration, defined as the time from randomization until first HRQL deterioration. 3. Safety and tolerability based on adverse events, laboratory data and vital signs |
Endpoint secondari: 1. Dimostrazione ulteriore dell’efficacia: Per tutti gli endpoint basati sui criteri RECIST v1.1, le analisi principali si baseranno su una valutazione centrale in cieco. Le valutazioni locali saranno presentate come analisi di sensibilità. 1.1 Tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come la proporzione di pazienti randomizzati con risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) (RECIST v1.1). 1.2 Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso. 1.3 Durata della risposta (DoR), definita come il tempo dalla prima CR o PR alla successiva progressione di malattia (PD) (RECIST v1.1). 1.4 Tasso di controllo della malattia (DCR), definito come la proporzione di pazienti randomizzati con CR, PR o malattia stabile (SD) (RECIST v1.1). 1.5 Durata del controllo della malattia (DDC), definita come il tempo da CR, PR o SD alla PD immediatamente successiva (RECIST v1.1). 2. 2 strumenti HRQL (il questionario sulla qualità della vita [QLQ]-C30 e il questionario QLQ-GI.NET21 dell’EORTC [European Organization for Research and Treatment of Cancer]): 2.1 Miglioramento massimo della HRQL in punteggi totali rispetto al basale. 2.2 Durata del massimo miglioramento della HRQL, definita come il tempo dal massimo miglioramento al successivo peggioramento. 2.3 Tempo al peggioramento dell’HRQL, definito come il tempo dalla randomizzazione al primo peggioramento dell’HRQL. 3. Sicurezza e tollerabilità in base a eventi avversi, dati di laboratorio e segni vitali. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. and 2. as for the primary end point. 3.: - at day of cycle 1 - at day of cycles 2 to 4 (pre-dose and at dosing) - at day of cycles 5 and 6 (pre-dose, at dosing and post-dose) - at the end of treatment |
1. e 2. come per l'end point primario. 3.: - al giorno del ciclo 1 - al giorno dei cicli da 2 a 4 (pre-somministrazione e alla somministrazione) - al giorno dei cicli 5 e 6 (pre-somministrazione, alla somministrazione e dopo la somministrazione) - alla fine del trattamento |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Standard di cura secondo la scelta dello sperimentatore |
Standard of Care as per investigator's choice |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
India |
United States |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The End of Study (EOS) for each patient is defined as the date at which the patient has been followed up for 2 years after documented disease progression or has died, or is the date of last contact if the patient is lost to follow-up, whichever occurs first. |
La fine dello studio (EOS) per ciascun paziente è la data di conclusione del periodo di follow-up di 2 anni del paziente successivamente alla progressione documentata di malattia o del decesso del paziente, oppure la data dell’ultimo contatto se il paziente è perso al follow-up, a seconda di quale di queste circostanze si verificherà per prima |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |