| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Myeloid Leukemia |
| leucemia mieloide aguda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult subjects with acute myeloid leukemia who are ineligible for intensive induction chemotherapy. |
| Sujetos adultos con leucemia mieloide aguda que no son elegibles para quimioterapia intensiva de inducción. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety Run-in, Arm 1, Arm 2:
To determine the recommended dose of siremadlin in combination with venetoclax plus azacitidine to be explored further in the expansion phase (RDE), separately in Arm 1 and Arm 2.
Safety Run-in and expansion, Arm 1:
To evaluate preliminary efficacy of siremadlin at the determined recommended dose for expansion (RDE) when administered in combination with venetoclax plus azacitidine in achieving Complete Remission (CR) (Arm 1 only). |
Preinclusión de seguridad, grupos 1 y 2:
Determinar la dosis recomendada de siremadlin en combinación con venetoclax más azacitidina. Esto se debe evaluar más a fondo en la fase de expansión (DRE), por separado en los grupos 1 y 2.
Preinclusión de seguridad y expansión, grupo 1:
Evaluar la eficacia preliminar de siremadlin en la dosis recomendada para la expansión (DRE) que se haya determinado cuando se administra en combinación con venetoclax más azacitidina para alcanzar la remisión completa (RC). (Solo grupo 1) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. safety and tolerability profile of siremadlin when administered in combination with venetoclax plus azacitidine (Arms 1 and 2).
2. CR rate (Arm 2 only; for Arm 1, assessment of CR is a primary endpoint).
3. duration of CR in Arm 1 as well as in Arm 2.
4. CR/CRh and CR/CRi rates with CRh defined as CR with partial hematological recovery (neutrophils > 0.5 X109/L and platelet > 50X109/L) and CRi defined as CR with incomplete hematological recovery (neutrophils <1.0X109/L and/or platelets <100X109/L) (Arm 1 and 2).
5. duration of CR/CRh and CR/CRi (Arm 1 and 2).
6. Overall Survival (OS) (Arm 1 and 2).
7. Assessment of early mortality, defined by 30- and 60- day mortality from the start of study treatment (Arm 1 and 2).
8. PK of siremadlin, venetoclax and azacitidine administered in combination (Arms 1 and 2).
9. effect of siremadlin in combination with venetoclax plus azacitidine on measurable residual disease (MRD). |
1. Perfil de seguridad y tolerabilidad de siremadlin cuando se administra en combinación con venetoclax más azacitidina (Grupos 1 y 2)
2. Tasa de RC (Solo grupo 2; para el Grupo 1, la evaluación de RC es una variable primaria)
3. Duración de la RC en los grupos 1 y 2
4. Tasas de la RC/RCh y la RC/RCi. La RCh se define como la RC con recuperación hematológica parcial (neutrófilos >0,5 × 109/l y plaquetas >50 × 109/l) y la RCi se define como la RC con recuperación hematológica incompleta (neutrófilos <1,0 × 109/l o plaquetas <100 × 109/l).(Grupos 1 y 2)
5. Duración de la RC/RCh y la RC/RCi (Grupos 1 y 2)
6. Supervivencia global (OS).(Grupos 1 y 2)
7. Evaluar la mortalidad prematura, definida como la mortalidad a los 30 y a los 60 días desde el inicio del tratamiento del estudio.(Grupos 1 y 2)
8. PK de siremadlin, venetoclax y azacitidina administrados en combinación.(Grupos 1 y 2)
Para mas objetivos ver el protocolo
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants eligible for inclusion in this study must meet all of the following criteria:
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study.
2. Age at the date of signing the informed consent form (ICF):
Arm 1 and Arm 2: ≥ 18 years
3. Participants with AML based on WHO 2016 classification (Arber et al 2016) who are ineligible for chemotherapy and:
Arm 1 (sub-optimal responders): have received at least 2 cycles and not more than 4 cycles of first-line venetoclax plus azacitidine treatment and have not achieved a CR, CRi, CRh or MLFS. A participant can be enrolled in the study after 2 cycles only if the participant is no better than in SD at the end of the 2nd cycle of venetoclax plus azacitidine treatment. Otherwise, the participants should be enrolled after cycle 3 of venetoclax plus azacitidine treatment.
Arm 2 (newly diagnosed AML presenting with high-risk clinical features): newly diagnosed AML with adverse-risk according to 2022 ELN genetic risk stratification (except TP53 mutation positive participants).
4. Participant (in both arms) must be considered ineligible for standard of care intensive induction chemotherapy (in Arm 1, ineligibility for standard induction chemotherapy must be determined by the investigator, prior to initiation of venetoclax plus azacitidine treatment) defined by the following:
≥ 75 years of age;
OR
≥ 18 to 74 years of age with at least one of the following co-morbidities: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 2 or 3; Cardiac history of CHF requiring treatment or Ejection Fraction ≤ 50% or chronic stable angina; DLCO ≤ 65% or FEV1 ≤ 65%;
5. Participants with antecedent of myelodysplastic syndromes (MDS), myelofibrosis, essential thrombocythemia, polycythemia vera or therapy related AML may be included in the study, provided no prior therapy, as specified in exclusion criteria
6. Participants must have an ECOG performance status:
0 to 2 for participants ≥ 75 years of age.
OR
0 to 3 for participants ≥ 18 to 74 years of age.
7. AST and ALT ≤ 3 × upper limit of normal (ULN)
8. Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN (except in the setting of isolated Gilbert syndrome, in which case higher total bilirubin is allowed provided that conjugated bilirubin is ≤ 3.0 x ULN)
9. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73 m2 (estimation based on Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula, by local laboratory)
10. WBC < 25x109/L (may be reduced with leukopheresis or hyroxyurea)
11. Participant is able to communicate with the investigator, and has the ability to comply with the requirements of the study procedures |
Los participantes elegibles para ser incluidos en este estudio tienen que cumplir todos los criterios siguientes:
1. Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.
2. Edad >/=18 años en los grupos 1 y 2 en la fecha de firma del formulario de consentimiento informado (FCI).
3. Participantes con LMA según la clasificación de la OMS de 2016 (Arber et al 2016) no aptos para quimioterapia y:
Grupo 1 (respondedores subóptimos): pacientes que hayan recibido entre 2 ciclos y 4 ciclos del tratamiento de primera línea con venetoclax más azacitidina y no hayan alcanzado una RC, RCi, RCh ni estado morfológico libre de leucemia (EMLL). Se puede reclutar a un participante en el estudio después de 2 ciclos solo si el participante no está mejor que en la enfermedad estable (EE) al final del segundo ciclo del tratamiento con venetoclax más azacitidina. De lo contrario, los participantes deben ser reclutados después del ciclo 3 del tratamiento con venetoclax más azacitidina.
Grupo 2 (pacientes con LMA de nuevo diagnóstico que presenten características clínicas de alto riesgo): pacientes con LMA de nuevo diagnóstico con estratificación de riesgo genético adverso (según la ELN 2022) (excepto los participantes con mutación en TP53).
4. El participante (en ambos grupos) se debe considerar no apto para recibir quimioterapia intensiva de inducción de referencia (en el grupo 1, el investigador debe determinar que no es apto para la quimioterapia de inducción estándar antes del inicio del tratamiento con venetoclax más azacitidina) de acuerdo con las siguientes características:
Tener >/=75 años de edad.
O
Tener entre >/=18 y 74 años de edad y presentar al menos una de las siguientes comorbilidades: Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 2 o 3; Antecedentes cardíacos de insuficiencia cardíaca congestiva que requieran tratamiento, fracción de eyección </=50 % o angina estable crónica; DLCO </=65 % o FEV1 </=65 %.
5. Participantes con antecedentes de síndromes mielodisplásicos (SMD), mielofibrosis, trombocitemia esencial, policitemia vera o LMA relacionada con el tratamiento, siempre que no hayan recibido ningún tratamiento previo de los que se indican en los criterios de exclusión.
6. Los participantes deben tener un estado funcional del ECOG:
• De 0 a 2 para los participantes >/=75 años de edad.
O
• De 0 a 3 para los participantes que tengan entre >/=18 y 74 años de edad.
7. AST y ALT </= 3 × límite superior de la normalidad (LSN)
8. Bilirrubina total </= 1.5 × LSN (excepto en presencia aislada de síndrome de Gilbert, en cuyo caso se permite una bilirrubina total mayor siempre que la bilirrubina conjugada sea </= 3.0 x LSN)
9. Tasa de filtrado glomerular estimada (TGFe) >/= 60 ml/min/1,73 m2 (estimación basada en la fórmula de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD), por el laboratorio local)
10. Leucocitos < 25 x 109/l (puede reducirse mediante leucoaféresis o hidroxiurea)
11. Participante capaz de comunicarse con el investigador y con capacidad para cumplir con los requerimientos de los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to MDM-inhibitor therapy at any time
2. Participants with TP53 mutation positive
3. Participants with del17p
4. Previous treatment at any time, with any of the following antineoplastic agents, approved or investigational; checkpoint inhibitors, venetoclax and hypomethylating agents (HMAs) such as decitabine or azacitidine. Previous treatment for AML, MDS, myelofibrosis, essential thrombocythemia, or polycythemia vera, with the exception of hydroxyurea, growth factors, ruxolitinib, and supportive care. In Arm 1, as defined in the inclusion criteria pre-treatment with venetoclax and azacitidine is allowed provided the participant is enrolled in the study within 28 days from their last dose of venetoclax and/or azacitidine treatment.
5. Participants with AML-M3 / APL (Acute promyelocytic leukemia) with PML-RARA or with AML secondary to Down's syndrome
6. Participants treated with FLT3 inhibitors
7. Participants with known active CNS leukemia or neurologic symptoms suggestive of CNS leukemia (unless CNS leukemia has been excluded by at least one lumbar puncture showing negativity prior to starting protocol therapy)
8. Participants with concurrent or prior malignancy, except:
• Participant with history of MDS, myelofibrosis, essential thrombocythemia, or polycythemia vera, aplastic anemia or other antecedent hematologic disorder
• Participant with history of adequately treated malignancy for which the participant has been disease free (absence of residual disease) for at least 1 years and if no anticancer systemic therapy (namely chemotherapy, radiotherapy or surgery) is ongoing or required during the course of the study. Participants who are receiving adjuvant therapy such as hormonal therapy or long-term maintenance therapy who have had no residual disease for at least 1 year are eligible
Other protocol-defined exclusion criteria may apply |
1. Exposición previa a un tratamiento con un inhibidor de MDM en cualquier momento.
2. Participantes con mutación en TP53.
3. Participantes con deleción 17p.
4. Tratamiento anterior en cualquier momento con cualquiera de los siguientes fármacos antineoplásicos, aprobados o en investigación; inhibidores de puntos de control inmunitario, venetoclax y agentes hipometilantes (AH) como decitabina o azacitidina. Se permite el tratamiento anterior para LMA, SMD, mielofibrosis, trombocitemia esencial o policitemia vera, con la excepción de hidroxiurea, factores de crecimiento, ruxolitinib y tratamiento de apoyo. En el grupo 1, como se indica en los criterios de inclusión, se permite el tratamiento previo con venetoclax y azacitidina siempre que el participante sea reclutado en el estudio durante los 28 días posteriores a la última dosis del tratamiento con venetoclax o azacitidina.
5. Participantes con LMA-M3/LPA (leucemia promielocítica aguda) con leucemia promielocítica/gen receptor alfa del ácido retinoico o pacientes con LMA secundaria a síndrome de Down.
6. Participantes tratados con inhibidores de FLT3.
7. Participantes con afectación activa conocida del SNC por leucemia o con síntomas neurológicos que parezcan indicar afectación del SNC por leucemia (a menos que haya sido descartada mediante al menos una punción lumbar con un resultado negativo antes de comenzar el tratamiento del protocolo).
8. Participantes con tumor maligno concurrente o anterior, excepto:
• Participantes con antecedentes de SMD, mielofibrosis, trombocitemia esencial, policitemia vera, anemia aplásica u otros trastornos hematológicos.
• Participantes con antecedentes de tumor maligno tratado adecuadamente que hayan estado libres de enfermedad (ausencia de enfermedad residual) durante al menos 1 año, y que no estén recibiendo ni necesiten ningún tratamiento sistémico antineoplásico (es decir, quimioterapia, radioterapia o cirugía) durante el desarrollo del estudio. Se consideran elegibles los participantes que estén recibiendo tratamiento adyuvante, como tratamiento hormonal o tratamiento de mantenimiento a largo plazo, y que no hayan presentado enfermedad residual durante al menos 1 año.
Otro criterios defenidos en el protocolo pueden aplicar |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Proportion of participants with DLT as per investigator assessment reported during the first cycle.
• Proportion of participants achieving a complete remission (CR) as per investigator assessment (Cheson et al 2003, Döhner et al 2017). |
• Proporción de participantes con DLT reportada durante el primer ciclo, según la evaluación del investigador.
• Proporción de participantes que consigan una remisión completa (RC), según el criterio del investigador (Cheson et al 2003, Döhner et al 2017). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Analysis for primary safety endpoint (proportion of participants with DLT) will be conducted conducted for each cohort when participants have received siremadlin plus azacitidine plus venetoclax for at least one cycle.
The primary efficacy analysis (proportion of participants achieving CR) will be performed on all participant data (from both safety run-in at RDE and expansion parts in Arm 1) at the time all participants who are still receiving study treatment will have completed at least 7 cycles or discontinued earlier. |
El análisis de la variable principal de seguridad (proporción de participantes con DLT) se realizará para cada cohorte cuando los participantes hayan recibido siremadlin más azacitidina más venetoclax durante, al menos, un ciclo.
El análisis principal de eficacia (proporción de pacientes que consigan una RC) se realizará con los datos de todos los participantes (de las partes de preinclusión de seguridad a la DRE y expansión en el grupo 1) en el momento en el que todos los participantes que todavía están recibiendo el tratamiento del estudio hayan completado al menos 7 ciclos o hayan discontinuado antes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Incidence and severity of AEs and SAEs, changes in laboratory values and vital signs, incidence of notable ECG abnormalities.
2.Proportion of participants achieving a CR as per investigator assessment (Cheson et al 2003, Döhner et al 2017).
3.Time from the date of the first documented CR to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first.
4.Proportion of participants achieving a CR or CRh, Proportion of participants achieving a CR or CRi.
5.Time from the date of the first documented CR/CRh and CR/CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first.
6.The time from start of treatment to death due to any cause.
7.Proportion of participants died due to any cause from start of treatment until 30- and 60-day.
8.Pharmacokinetic parameters (e.g., AUC, Cmax, Tmax) and concentration vs time profiles of siremadlin, venetoclax and azacitidine.
9.Proportion of CR-MRD negative overall and in participants achieving a CR, CR/CRh, and CR/CRi. |
1. Incidencia y gravedad de AAs y AAGs, cambios en los valores de laboratorio y constantes vitales, incidencias de alteraciones destacables en los ECG.
2. Proporción de participantes que consigan una RC según el criterio del investigador (Cheson et al 2003, Döhner et al 2017).
3. Tiempo desde la fecha de la primera RC documentada a la fecha de la primera recaída documentada o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
4. Proporción de participantes que consigan una RC o RCh, proporción de participantes que consigan una RC o RCi.
5. Tiempo desde la fecha de la primera RC/RCh y RC/RCi documentada a la fecha de la primera recaída documentada o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
6. Tiempo desde el inicio del tratamiento a la muerte por cualquier causa.
7. Proporción de participantes muertos por cualquier causa desde el inicio del tratamiento hasta los 30 días y los 60 días.
8. Parámetros de farmacocinética (p. ej, AUC, Cmax, Tmax) y perfiles de concentración vs tiempo de siremadlin, venetoclax y azacitidina.
9. Proporción de RC-ERM negativa total y en participantes que consigan una RC, RC/RCh y RC/RCi. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoint of evaluation will be at evaluation of primary efficacy analysis and final analysis, respectively. |
| Los momentos de tiempo de la evaluación serán en la evaluación del análisis principal y del análisis final de eficacia, respectivamente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase Ib/II proof of concept study |
| Estudio de prueba de concepto de fase Ib/II |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Malaysia |
| United States |
| Spain |
| Switzerland |
| Germany |
| Italy |
| Hungary |
| Russian Federation |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Último paciente última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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