E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Alzheimer's Disease (AD) |
Enfermedad de Alzheimer (EA) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Alzheimer's disease is a progressive neurologic disorder that causes brain cells to die and leads to memory and thinking problems. |
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico progresivo que hace que las células del cerebro mueran y conduce a problemas de memoria y pensamiento. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10001897 |
E.1.2 | Term | Alzheimer's disease (incl subtypes) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
● To evaluate the efficacy of gantenerumab compared with control on cognition |
● Evaluar la eficacia de gantenerumab en comparación con el control sobre la capacidad cognitiva |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
● To evaluate the efficacy of gantenerumab compared with control on clinical progression based on time from randomization to clinical progression to mild cognitive impairment (MCI) or dementia and time to onset of confirmed clinical progression ● To evaluate the efficacy of gantenerumab compared with control on cognition and/or function ● To evaluate the safety of gantenerumab compared with placebo ● To evaluate biomarkers of pharmacodynamics of gantenerumab compared with control |
● Evaluar la eficacia de gantenerumab en comparación con placebo de la progresión clínica según el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión clínica hasta el deterioro cognitivo leve (DCL) o la demencia y el tiempo hasta el inicio de la progresión clínica confirmada. ● Evaluar la eficacia de gantenerumab en comparación con el control sobre la cognición o la función. ● Evaluar la seguridad de gantenerumab en comparación con el placebo ● Evaluar los biomarcadores de farmacodinámica de gantenerumab en comparación con el control |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Main Study ● Participants who: - Are age 60-80 years (inclusive) at the time of signing the ICF - Cognitively unimpaired with a screening Clinical Dementia Rating Global Score (CDR-GS) of 0, and Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) Delayed Memory Index (DMI) >=80 - Show evidence of cerebral amyloid accumulation - Have an available person (referred to as a “study partner” throughout the protocol) who: a) Has frequent and sufficient contact with the participant, and is willing and able to provide accurate information regarding the participant’s cognitive and functional abilities, signs the necessary ICF(s), and has sufficient cognitive capacity to accurately report on the participant’s cognitive and functional abilities; b) Is in sufficiently good general health to have a high likelihood of maintaining the same level of interaction with the participant and participation in study procedures throughout the duration of the study; c) Is fluent in the language of the tests used at the study site; d) Every effort should be made to have same study partner participate throughout the duration of the study - Are fluent in the language of the tests used at the study site - Have adequate visual and auditory acuity, sufficient to perform neuropsychological testing - Have agreed not to donate blood or blood products for transfusion for the duration of the study and for 1 year after the final dose of study drug - Have agreed not to participate in other interventional research studies for the duration of this trial ● For women of childbearing potential: - Agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods during the treatment period and for at least 17 weeks after the final dose of study Treatment
Optional Blood-Based Biomarker Prescreening Procedure ● Participants who: - Are age 60-80 years (inclusive) at the time of signing the Blood-Based Biomarker Prescreening Informed Consent Form (ICF) - Do not have a known clinical diagnosis of cognitive impairment, MCI, prodromal AD, or any form of dementia |
Estudio principal ● Participantes que: - Tengan entre 60 y 80 años (inclusive) en el momento de firmar el ICF - Cognitivamente intacto con un puntaje global de calificación de demencia clínica de detección (CDR-GS) de 0 y una batería repetible para la evaluación del estado neuropsicológico (RBANS), índice de memoria retardada (DMI)> = 80 - Mostrar evidencia de acumulación de amiloide cerebral - Tener una persona disponible (a la que se hace referencia como "acompañante para el estudio" en todo el protocolo) que: a) Tiene contacto frecuente y suficiente con el participante, y está dispuesto y es capaz de proporcionar información precisa sobre las capacidades cognitivas y funcionales del participante, firma los ICF necesarios, y tiene suficiente capacidad cognitiva para informar con precisión sobre las habilidades cognitivas y funcionales del participante; b) Tiene una salud general lo suficientemente buena como para tener una alta probabilidad de mantener el mismo nivel de interacción con el participante y participación en los procedimientos del estudio a lo largo de la duración del estudio; c) Domina el idioma de las pruebas utilizadas en el lugar de estudio; d) Se debe hacer todo lo posible para que el mismo compañero de estudio participe durante la duración del estudio. - Domina el idioma de las pruebas utilizadas en el lugar de estudio. - Tener una agudeza visual y auditiva adecuada, suficiente para realizar pruebas neuropsicológicas - Han acordado no donar sangre o productos sanguíneos para transfusiones durante la duración del estudio y durante 1 año después de la dosis final del fármaco del estudio. - Haber aceptado no participar en otros estudios de investigación intervencionista durante la duración de este ensayo. ● Para mujeres en edad fértil: - Acuerdo para permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 17 semanas después de la dosis final del tratamiento del estudio. Procedimiento opcional de preselección de biomarcadores basados en sangre ● Participantes que: - Tengan entre 60 y 80 años (inclusive) en el momento de firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF) para la preselección de biomarcadores en sangre - No tiene un diagnóstico clínico conocido de deterioro cognitivo, DCL, EA prodrómica o cualquier forma de demencia. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusions Related to central nervous system (CNS) Disorders Participants who: - Show any evidence of an underlying neurological or neurodegenerative condition that may lead to cognitive impairment other than AD - Have a clinical diagnosis of MCI, prodromal AD, or any form of dementia - Have a history or presence of intracranial or intracerebral vascular malformations, aneurysm, subarachnoid hemorrhage, intracerebral macrohemorrhage, or posterior reversible encephalopathy syndrome - Have a history of ischemic stroke with clinical symptoms or an acute event that is consistent with a transient ischemic attack or severe, clinically significant CNS trauma - Have a history or presence of intracranial mass lesion that could potentially impair cognition or lead to progressive neurological deficits - Have infections that may affect brain function or a history of infections that resulted in neurologic sequelae - Have a history of major depression, schizophrenia, schizoaffective disorder, or bipolar disorder - Are at risk for suicide - Have had history of alcohol and/or substance abuse or dependence Exclusions Related to Imaging Findings Participants who: - According to the MRI central reader, show MRI evidence of any of the following: * >1 lacunar infarcts * Any territorial infarct >1 cm3 * Any white matter lesion that corresponds to an Overall Fazekas score of 3 - Have a combined number of microbleeds and areas of leptomeningeal hemosiderosis on the MRI of >5 - Have a presence of any other significant cerebral abnormalities - Are not able to tolerate MRI procedures or have a contraindication to MRI Exclusions Related to Cardiovascular Disease Participants who: - Have a history or presence of clinically significant systemic vascular disease or atrial fibrillation - Experienced unstable or clinically significant cardiovascular disease - Have a history or presence of heart failure - Have had uncontrolled hypertension Exclusions Related to Hepatic and Renal Disorders Participants who: - Have chronic kidney disease or confirmed and unexplained impaired hepatic function Exclusions Related to Infections and Immune Disorders Participants who: - Have a history of, or are known to currently have an HIV infection, or hepatitis B or hepatitis C virus infection or spirochete infection of the CNS - Have a history or presence of systemic autoimmune disorders - Have systemic immunosuppression or immunomodulation - Have current COVID-19 infection Exclusions Related to Metabolic and Endocrine Disorders Participants who: - Have abnormal thyroid function - Show evidence of folic acid deficiency or vitamin B-12 deficiency - Have a screening hemoglobin A1c (HbA1c) >8% or poorly controlled insulin-dependent diabetes with hypoglycemic episodes Exclusions Related to Medications ● Any previous administration of: - Gantenerumab - Active immunotherapy (vaccine) that is being evaluated to prevent or postpone cognitive decline - Passive immunotherapy (Ig) or other long-acting biologic agent to prevent or postpone cognitive decline ● Any other investigational treatment within 5 half-lives or 6 months ● Any previous administration of sodium oligomannate (GV-971) ● Any previous treatment with medications specifically intended to treat symptoms related to Parkinson’s disease or any other neurodegenerative disorder ● Anticonvulsant medications, typical and atypical anti-psychotic or neuroleptic medications, anticoagulation medications ● Psychedelic drugs and substances, recreational cannabis and illicit use of opioids or ketamine ● Medical marijuana, chronic use of prescribed opiates or opioids for pain management and chronic use of prescribed benzodiazepines, barbiturates and hypnotic medications, medical food supplements are allowed if on a stable dose for at least 1 month prior to screening ● Nootropics and stimulant medications ● Any previous treatment with cholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptor antagonists Additional Exclusions ● Participants who: - Are pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant - Have a deformity of the lumbosacral region of the spine, clinically significant abnormal screening blood, CSF or urine results, impaired coagulation, history of cancer, severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric, human, or humanized antibodies or fusion proteins, hypersensitivity to any gantenerumab excipients - Have any other severe or unstable medical conditions that could be expected to progress, recur, or change to such an extent that it could put the participant at special risk, interfere with the participant’s ability to complete the study assessments, or would require the equivalent of institutional or hospital care - Reside in a skilled nursing facility such as a convalescent home or long-term care facility ● Planned or recent exposure to ionizing radiation that exceeds recommended local guidelines |
Exclusión relac. con los trastornos del SNC. - Evidencia de condición neurológica o neurodegenerativa subyacente que pueda conducir a un deterioro cognitivo diferente a la EA - Diag. clínico de DCL, EA prodrómica o cualquier forma de demencia. - Antecedentes o presencia de malformaciones vasculares intracraneales o intracerebrales, aneurisma, hemorragia subaracnoidea, macrohemorragia intracerebral o síndrome de encefalopatía posterior reversible. - Antecedentes de ACV isquémico con síntomas clínicos o un evento agudo que es compatible con un ataque isquémico transitorio o un traumatismo grave del SNC clínicamente significativo. - Antecedentes o presencia de una masa de lesión intracraneal que potencialmente podría afectar la cognición o conducir a déficits neurológicos progresivos. - Infec. que pueden afectar la función cerebral o historial de infecciones que resultaron en secuelas neurológicas. - Antecedentesdepresión mayor, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno bipolar. - Riesgo suicidio. - Antecedentes de abuso o dependencia de alcohol y / o sustancias. Exclusiones relacionadas con los resultados de las imágenes: - De acuerdo con el centro de lectura de MRI, muestren evidencia de MRI de: *> 1 infarto lacunar * Cualquier infarto territorial> 1 cm3 * Cualquier lesión de la sustancia blanca que corresponda a Puntuación de Fazekas de 3 - Tener número combinado de microhemorragias y áreas de hemosiderosis leptomeníngea en MRI de> 5 - Presencia anomalía cerebral significativa. - No tolerar los procedimientos MRI o contraindicación Exclusiones relacionadas con ECV: - Antec. o presencia de enfermedad vascular sistémica clínicamente significativa o fibrilación auricular. - ECV inestable o clínicamente significativa - Antecedentes o presencia de insuficiencia cardíaca. - Hipertensión no controlada. Exclusiones relacionadas con los trastornos hepáticos y renales: - ECR o insuficiencia hepática confirmada e inexplicable. Exclusiones relacionadas con infecciones y trastornos inmunitarios: - Antecedentes o presencia conocida de infección VIH, o infección por el virus hepatitis B o C o infección por espiroquetas del SNC - Antecedentes o presencia de trastornos autoinmunes sistémicos. - Inmunosupresión o inmunomodulación sistémica - Infección actual por COVID-19 Exclusiones relacionadas con trastornos metabólicos y endocrinos: - Función tiroidea anormal - Deficiencia de ácido fólico o deficiencia de vit B-12 - Cribado de HbA1c> 8% o diabetes insulinodependiente mal controlada con episodios hipoglucémicos. Exclusiones relacionadas con los medicamentos ● Cualquier administración previa de: - Gantenerumab - Inmunoterapia activa (vacuna) que se está evaluando para prevenir o posponer el deterioro cognitivo - Inmunoterapia pasiva (Ig) u otro agente biológico de acción prolongada para prevenir o posponer el deterioro cognitivo ● Otro tto en investigación dentro de las 5 semividas o 6 meses. ● Admin. previa de oligomanato de sodio (GV-971) ● Tto. previo con medicamentos específicamente destinados a tratar los síntomas relacionados con la enfermedad de Parkinson o cualquier otro trastorno neurodegenerativo. ● Medic. anticonvulsivos, medic. antipsicóticos o neurolépticos típicos y atípicos, medicamentos anticoagulantes. ● Drogas y sustancias psicodélicas, cannabis recreativo y uso ilícito de opioides o ketamina ● Marihuana medicinal, uso crónico de opiáceos u opiáceos recetados para el manejo del dolor y uso crónico de benzodiazepinas, barbitúricos y medicamentos hipnóticos recetados, los complementos alimenticios médicos están permitidos si reciben una dosis estable durante al menos 1 mes antes de la evaluación ● Nootrópicos y medicamentos estimulantes. ● Tto previo con inhibidores de colinesterasa y antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato Exclusiones adicionales: - Este embarazada o amamantando, o con intención de quedar embarazada. - Tengan deformidad de la región lumbosacra de la columna vertebral, resultados anormales de detección de sangre, LCR u orina clínicamente significativos, alteración de la coagulación, antecedentes de cáncer, reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos o proteínas de fusión quiméricos, humanos o humanizados , hipersensibilidad a cualquier excipiente de gantenerumab - Tenga cualquier otra afección médica grave o inestable que podría esperarse que progrese, se repita o cambie hasta tal punto que pueda poner al participante en un riesgo especial, interferir con la capacidad del participante para completar las evaluaciones del estudio o requerir el equivalente. de atención institucional u hospitalaria - Residir en un centro de enfermería especializada, como un hogar de convalecientes o un centro de atención a largo plazo. ● Exposición planificada o reciente a radiación ionizante que excede las pautas locales recomendadas. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline to Year 4 in the Preclinical Alzheimer’s Cognitive Composite-5 (PACC-5) score |
1. Cambio desde basal hasta el año 4 en la puntuación del compuesto cognitivo 5 compuesto preclínico de Alzheimer (PACC-5) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Baseline to Year 4 |
1. De basal a año 4 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time from randomization to clinical progression to MCI or dementia due to AD based on the diagnosis of the independent Clinical Adjudication Committee (iCAC) 2. Time to onset of confirmed clinical progression, defined as the time from randomization to the first occurrence of two consecutive visits (approximately 6 months apart) with a CDR-GS >0 3. Change from baseline to Year 4 in the Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living Questionnaire Short Version (A-IADL-Q-SV) and the Cognitive Function Instrument acute (CFIa) 4. Change from baseline to Year 4 in the Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) 5. Nature, frequency, severity, and timing of adverse events, serious adverse events, and adverse events of special interest 6. Physical examinations (including neurological systems), vital signs, blood tests, electrocardiograms (ECGs), and Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) 7. Nature, frequency, severity, and timing of MRI findings: amyloid-related imaging abnormality-edema/effusion (ARIA-E) and amyloid-related imaging abnormality-hemosiderin deposition (ARIA-H) 8. Nature, frequency, severity, and timing of injection-site reactions (ISRs) 9. Presence of anti-drug antibodies (ADAs) during the study relative to the presence of ADAs at baseline 10. Change in brain amyloid load over time, as measured by amyloid positron emission tomography (PET) in a subset of participants 11. Change in brain tau load over time, as measured by tau PET in a subset of participants 12. Change in cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers, including, but not limited to, Aβ1-42, Aβ1-40, NfL, pTau, and tTau in a subset of participants 13. Change in blood-based biomarkers biomarkers, including, but not limited to, Aβ1-42, Aβ1-40, NfL, pTau, and tTau in a subset of participants 14. Change in magnetic resonance imaging (MRI)-derived measurements over time, including, but not limited to, volumetric changes in whole-brain, ventricles, hippocampus, or other structures in all participants |
1. Tiempo desde la aleatorización hasta la progresión clínica a DCL o demencia por EA según el diagnóstico del Comité de Adjudicación Clínica independiente (iCAC) 2. Tiempo hasta el inicio de la progresión clínica confirmada, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de dos visitas consecutivas (aproximadamente con 6 meses de diferencia) con un CDR-GS> 0 3. Cambio desde basal hasta el año 4 en la versión corta del cuestionario de actividades instrumentales de la vida diaria de Amsterdam (A-IADL-Q-SV) y en el instrumento de función cognitiva aguda (CFIa) 4. Cambio desde basal hasta el año 4 en la suma de recuadros de calificación clínica de demencia (CDR-SB) 5. Naturaleza, frecuencia, gravedad y momento de los eventos adversos, eventos adversos graves y eventos adversos de especial interés. 6. Exámenes físicos (incluidos los sistemas neurológicos), signos vitales, análisis de sangre, electrocardiogramas (ECG) y escala Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) 7. Naturaleza, frecuencia, gravedad y momento de los hallazgos de la resonancia magnética: anomalía en la imagen relacionada con amiloide-edema / derrame (ARIA-E) y anomalía en la imagen relacionada con el amiloide-depósito de hemosiderina (ARIA-H) 8. Naturaleza, frecuencia, gravedad y momento de las reacciones en el lugar de la inyección (ISR) 9. Presencia de anticuerpos antidrogas (ADA) durante el estudio en relación con la presencia de ADA al inicio del estudio. 10. Cambio en la carga de amiloide cerebral a lo largo del tiempo, medido por tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide en un subconjunto de participantes 11. Cambio en la carga de tau cerebral a lo largo del tiempo, medido por tau PET en un subconjunto de participantes 12. Cambio en los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR), incluidos, entre otros, Aβ1-42, Aβ1-40, NfL, pTau y tTau en un subconjunto de participantes 13. Cambio en los biomarcadores biomarcadores en sangre, incluidos, entre otros, Aβ1-42, Aβ1-40, NfL, pTau y tTau en un subconjunto de participantes 14. Cambio en las mediciones derivadas de la resonancia magnética (MRI) a lo largo del tiempo, incluidos, entre otros, cambios volumétricos en todo el cerebro, los ventrículos, el hipocampo u otras estructuras en todos los participantes. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4. Baseline to Year 4 (Week 211) 5-9. Baseline to Week 227 (or 15 weeks after Early Term Visit) (Note: The primary comparison for safety will be between active gantenerumab and placebo) 10-14. For CSF and PET: Baseline to week 211/For MRI: Baseline to Week 227 (or 15 weeks after Early Term Visit) |
1-4. Basal hasta el año 4 (semana 211) 5-9. Basal hasta la semana 227 (o 15 semanas después de la visita de término temprano) (Nota: la comparación principal de seguridad será entre gantenerumab activo y placebo) 10-14. Para LCR y PET: línea de base a la semana 211 / Para resonancia magnética: línea de base a la semana 227 (o 15 semanas después de la visita de término temprano) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Control arm: pts randomized to pcb + pts randomised to pcb and starting active tx (ref protocol 4.1 |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Argentina |
Belgium |
Canada |
Germany |
Ireland |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Netherlands |
New Zealand |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
United States |
France |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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A participant is considered to have completed the study if he or she has completed all phases of the study, including the safety FU visit shown in the schedule of activities (see Section 1.3). The end of this study is defined as the date of the LPLV in the study or the date at which the last data point required for safety analyses or safety FU is received from the last participant, whichever occurs later. The end of the study is expected to occur 227 weeks after the last participant randomized. |
Se considera que participante ha completado el estudio si ha completado todas las fases, incluida visita seguridad y FU que se muestra en el programa de actividades (Sec 1.3). Final de estudio se define como la fecha de la LPLV en el estudio o la fecha en la que se recibe el último punto de datos requerido para análisis de seguridad o FU de seguridad del último participante, lo que ocurra más tarde. Se espera que el final del estudio ocurra 227 semanas después del último participante randomizado |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |