| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer's Disease (AD) |
| Morbo di Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alzheimer's disease is a progressive neurologic disorder that causes brain cells to die and leads to memory and thinking problems. |
| Il morbo di Alzheimer è un disordine neurologico progressivo che causa la morte delle cellule cerebrali e porta a problemi di memoria e di pensiero. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001897 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease (incl subtypes) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of gantenerumab compared with control on cognition |
| Per valutare l'efficacia di gantenerumab rispetto al controllo su cognizione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of gantenerumab compared with control on clinical progression based on time from randomization to clinical progression to mild cognitive impairment (MCI) or dementia and time to onset of confirmed clinical progression
To evaluate the efficacy of gantenerumab compared with control on cognition and/or function
To evaluate the safety of gantenerumab compared with placebo
To evaluate biomarkers of pharmacodynamics of gantenerumab compared with control |
Valutare l'efficacia di gantenerumab rispetto al controllo sulla progressione clinica sulla base del tempo dalla randomizzazione alla alla progressione clinica verso il deterioramento cognitivo lieve (MCI) o la demenza e il tempo all'inizio della progressione clinica confermata
Valutare l'efficacia di gantenerumab rispetto al controllo su cognizione e/o funzione
Valutare la sicurezza di gantenerumab rispetto al placebo
Valutare i biomarcatori della farmacodinamica di gantenerumab rispetto al controllo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Main Study
Participants who:
- Are age 60-80 years (inclusive) at the time of signing the ICF
- Cognitively unimpaired with a screening Clinical Dementia Rating Global Score (CDR-GS) of 0, and Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) Delayed Memory Index (DMI) >=80
- Show evidence of cerebral amyloid accumulation
- Have an available person (referred to as a “study partner” throughout the protocol) who: a) Has frequent and sufficient contact with the participant, and is willing and able to provide accurate information regarding the participant’s cognitive and functional abilities, signs the necessary ICF(s), and has sufficient cognitive capacity to accurately report on the participant’s cognitive and functional abilities; b) Is in sufficiently good general health to have a high likelihood of maintaining the same level of interaction with the participant and participation in study procedures throughout the duration of the study; c) Is fluent in the language of the tests used at the study site; d) Every effort should be made to have same study partner participate throughout the duration of the study
- Are fluent in the language of the tests used at the study site
- Have adequate visual and auditory acuity, sufficient to perform neuropsychological testing
- Have agreed not to donate blood or blood products for transfusion for the duration of the study and for 1 year after the final dose of study drug
- Have agreed not to participate in other interventional research studies for the duration of this trial
For women of childbearing potential:
- Agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods during the treatment period and for at least 17 weeks after the final dose of study Treatment
Optional Blood-Based Biomarker Prescreening Procedure
Participants who:
- Are age 60-80 years (inclusive) at the time of signing the Blood-Based Biomarker Prescreening Informed Consent Form (ICF)
- Do not have a known clinical diagnosis of cognitive impairment, MCI, prodromal AD, or any form of dementia |
Studio principale
Partecipanti che:
- Hanno un'età di 60-80 anni (inclusi) al momento della firma dell'ICF
- Cognitivamente non compromessi con un Clinical Dementia Rating Globale (CDR-GS) di 0, e Batteria Ripetibile per la Valutazione dello stato neuropsicologico (RBANS) Indice di memoria ritardata (DMI) >=80
- Mostrare evidenza di accumulo di amiloide cerebrale
- Avere una persona disponibile (indicata come "partner di studio" in tutto il protocollo) che: a) abbia contatti frequenti e sufficienti con il partecipante ed è disposta e in grado di fornire informazioni accurate informazioni accurate sulle capacità cognitive e funzionali del partecipante, firmi il/i ICF necessario, e ha una capacità cognitiva sufficiente per riferire accuratamente capacità cognitive e funzionali del partecipante; b) è in salute generale sufficientemente buona da avere un'alta probabilità di mantenere lo stesso livello di interazione con il partecipante e di partecipazione alle alle procedure di studio per tutta la durata dello studio; c) Parla correntemente la lingua dei test utilizzati nel sito dello studio; d) deve essere fatto ogni sforzo per fare in modo che lo stesso partner partecipi per tutta la durata dello studio
- parlare correntemente la lingua dei test utilizzati nel sito dello studio
- avere un'adeguata acutezza visiva e uditiva, sufficiente per eseguire test neuropsicologici
- Hanno accettato di non donare sangue o prodotti sanguigni per la trasfusione per la durata dello studio e per 1 anno dopo l'ultima dose del farmaco in studio
- Hanno accettato di non partecipare ad altri studi di ricerca interventistica per la durata di questo studio
Per le donne in età fertile:
- Accordo di rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare metodi contraccettivi durante il periodo di trattamento e per almeno almeno 17 settimane dopo l'ultima dose del trattamento di studio
Procedura opzionale di pre-selezione dei biomarcatori basati sul sangue
Partecipanti che:
- Hanno un'età compresa tra i 60 e gli 80 anni (inclusi) al momento della firma del Blood-Based pre-selezione dei biomarcatori su base ematica Modulo di consenso informato (ICF)
- Non hanno una diagnosi clinica nota di deterioramento cognitivo, MCI, AD prodromico, o qualsiasi forma di demenza |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Related to CNS Disorders:
Neurological/neurodegenerative condition that may lead to cognitive impairment other than AD
Clinical diagnosis of MCI/prodromal AD/any form of dementia
Infections that may affect brain function or history of infections with neurologic sequelae
Risk for suicide
•History/presence of:
-Intracranial/intracerebral vascular malformations, aneurysm, subarachnoid hemorrhage, intracerebral macrohemorrhage, or posterior reversible encephalopathy syndrome
-Intracranial mass lesion that could impair cognition or lead to progressive neurological deficits
History of:
-Ischemic stroke with clinical symptoms/acute event that is consistent with a transient ischemic attack/severe, clinically significant CNS trauma
-Major depression, schizophrenia, schizoaffective disorder, or bipolar disorder
-Alcohol/substance abuse or dependence
Related to Imaging Findings
MRI evidence of any of the following:
->1 lacunar infarcts
-Territorial infarct >1 cm3
-White matter lesion corresponding to Fazekas score of 3
•Combined number of microbleeds and areas of leptomeningeal hemosiderosis on the MRI of >5
•Other significant cerebral abnormalities
•No tolerance for MRI procedures or contraindication to MRI
Related to Cardiovascular Disease
•History/presence of clinically significant systemic vascular disease or atrial fibrillation
•Unstable/clinically significant cardiovascular disease
•History/presence of heart failure
•Uncontrolled hypertension
Related to Hepatic and Renal Disorders
•Chronic kidney disease/confirmed, unexplained impaired hepatic function
Related to Infections and Immune Disorders
•History/known HIV, hepatitis B or C virus infection, or spirochete infection of the CNS
•History/presence of systemic autoimmune disorders
•Systemic immunosuppression/immunomodulation
•Current COVID-19 infection
Related to Metabolic and Endocrine Disorders
¿Abnormal thyroid function
¿Folic acid/vitamin B-12 deficiency
¿Screening hemoglobin A1c (HbA1c) >8%/poorly controlled insulin-dependent diabetes with hypoglycemic episodes
Related to Medications
¿Previous administration of:
-Gantenerumab
-Active immunotherapy that is being evaluated to prevent or postpone cognitive decline
-Passive immunotherapy or other long-acting biologic agent to prevent or postpone cognitive decline
¿Other investigational treatment within 5 half-lives or 6 months
¿Previous administration of sodium oligomannate (GV-971)
¿Previous treatment with medications specifically intended to treat symptoms related to Parkinson’s disease or other neurodegenerative disorders
¿Anticonvulsant, typical and atypical anti-psychotic or neuroleptic, anticoagulation medications
¿Psychedelic drugs/substances, recreational cannabis and illicit use of opioids or ketamine
¿Medical marijuana/chronic use of prescribed opiates or opioids for pain management/chronic use of prescribed benzodiazepines, barbiturates and hypnotic medications; Medical food supplements are allowed if on a stable dose for = 1 month prior to screening
¿Nootropics and stimulant medications
¿Previous treatment with cholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptor antagonists
Additional Exclusions
¿Pregnant/breastfeeding/intending to become pregnant
¿Deformity of the lumbosacral region of the spine/clinically significant abnormal screening blood, CSF or urine results/impaired coagulation/history of cancer/severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric, human, or humanized antibodies or fusion proteins/hypersensitivity to gantenerumab excipients
¿Other severe or unstable medical conditions that could be expected to progress, recur, or change to such an extent that it could put the participant at special risk, interfere with the participant’s ability to complete the study assessments, or would require the equivalent of institutional or hospital care
¿Residence in a skilled nursing facility
¿Planned or recent exposure to ionizing radiation that exceeds recommended local guidelines |
Relat ai dist. del SNC
Cond. neurologica/neurodegenerativa che può portare a un deterioramento cognitivo diverso da MA
Diagn. clinica di MCI/prodromica di AD/qualsiasi forma di demenza
Inf. che possono influenzare le funz. cerebrali o st. di inf. con sequele neurologiche
Rischio di suicidio
St.presenza di:
Malfor. vascolari intracraniche/intracerebrali,aneurisma,emorragia subaracnoidea,macroemorragia intracerebrale o sindrome da encefalopatia reversibile posteriore
Les. intracranica di massa che potrebbe compromettere la cognizione o portare a deficit neurologici progressivi
St. di:
Ictus ischemico con sintomi clinici/evento acuto coerente con un attacco ischemico transitorio/trauma grave e clinicamente significativo del SNC
Depress. maggiore,schizofrenia,dist. schizoaffettivo/dist. bipolare
Abuso o dipendenza da alcol/sostanze
Relat ai risul. di imaging
Evidenza MRI di uno dei seguenti elementi:
>1 infarto lacunare
Infarto territoriale >1 cm3
Les. della materia bianca corrispondente al punteggio di Fazekas di 3
Num combinato di microbleeds e aree di emosiderosi leptomeningea sulla MRI di >5
Altre anomalie cerebrali significative
Nessuna tolleranza alle procedure MRI o controindicazione alla MRI
Correlato a malat. cardiovascolare
St./presenza di malat. vascolare sistemica clinicamente significativa o fibrillazione atriale
Malat. cardiovascolare instabile/clinicamente significativa
St./presenza di insufficienza cardiaca
Ipertens. non controllata
Relat a dist. epatici e renali
Malat. renale cronica/confermata,inspiegabile alterazione della funzione epatica
In relaz. a inf. e dist. immunitari
St./conosciuta di HIV,infezione da virus dell'epatite B o C o infezione da spirochete del SNC
St./presenza di dist. autoimmuni sistemici
Immunosoppressione/immunomodulazione sistemica
Inf. attuale da COVID-19
Correlato a dist. metabolici ed endocrini
Funz. tiroidea anormale
Carenza di acido folico/vitamina B-12
Screening dell'emoglobina A1c (HbA1c) >8%/ diabete insulino-dipendente scarsamente controllato con episodi ipoglicemici
Relat ai farmaci
Precedenti somm. di:
Gantenerumab
Immunot. attiva che viene valutata per prevenire o posticipare il declino cognitivo
Immunot. passiva o altro agente biologico a lunga durata d'azione per prevenire o posticipare il declino cognitivo
Altro trat. sperim. entro 5 emivite o 6 mesi
Preced. somm. di oligomannato di sodio (GV-971)
Preced. tratt. con farmaci specificamente destinati al tratt. dei sintomi legati al morbo di Parkinson o ad altri dist. neurodegenerativi
Farm. anticonvulsivanti,antipsicotici o neurolettici tipici e atipici,far.ci anticoagulanti
Droghe/sostanze psichedeliche,cannabis ricreativa e uso illecito di oppioidi o ketamina
Marijuana medica/uso cronico di oppiacei o oppioidi prescritti per la gestione del dolore/uso cronico di benzodiazepine,barbiturici e farmaci ipnotici prescritti;gli integr alim medici sono consentiti se la dose è stabile da = 1 mese prima dello screening
Nootropici e far.ci stimolanti
Trat. precedente con inibitori della colinesterasi e antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato
Ult. esclus.
Gravid/allattam/intenzione di gravid
Deformità della regione lombosacrale della colonna vertebrale/ris. anormali clinicamente significativi dello screening del sangue,del liquor o delle urine/coagulazione alterata/st. di cancro/gravi reazioni allergiche,anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici, umani o umanizzati o alle proteine di fusione/ipersensibilità agli eccipienti di gantenerumab
Altre cond. Med. gravi o instabili che potrebbero progredire,ripetersi o cambiare in misura tale da mettere il pt. a rischio speciale,interferire con la capacità del partecipante di completare le valutazioni dello studio o richiedere l'equivalente delle cure istituzionali o ospedaliere
Resid. in una struttura infermieristica qualificata
Esposiz. pianificata o recente a radiazioni ionizzanti che superano le linee guida locali raccomandate |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Change from baseline to Year 4 in the Preclinical Alzheimer’s Cognitive Composite-5 (PACC-5) score |
| 1. Cambiamento dal basale all'anno 4 nel punteggio Preclinical Alzheimer's Cognitive Composite-5 (PACC-5) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Baseline to Year 4 |
| 1. Dalla linea di base all'anno 4 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time from randomization to clinical progression to MCI or dementia due to AD based on the diagnosis of the independent Clinical Adjudication Committee (iCAC)
2. Time to onset of confirmed clinical progression, defined as the time from randomization to the first occurrence of two consecutive visits (approximately 6 months apart) with a CDR-GS >0
3. Change from baseline to Year 4 in the Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living Questionnaire Short Version (A-IADL-Q-SV) and the Cognitive Function Instrument acute (CFIa)
4. Change from baseline to Year 4 in the Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB)
5. Nature, frequency, severity, and timing of adverse events, serious adverse events, and adverse events of special interest
6. Physical examinations (including neurological systems), vital signs, blood tests, electrocardiograms (ECGs), and Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
7. Nature, frequency, severity, and timing of MRI findings: amyloid-related imaging abnormality-edema/effusion (ARIA-E) and amyloid-related imaging abnormality-hemosiderin deposition (ARIA-H)
8. Nature, frequency, severity, and timing of injection-site reactions (ISRs)
9. Presence of anti-drug antibodies (ADAs) during the study relative to the presence of ADAs at baseline
10. Change in brain amyloid load over time, as measured by amyloid positron emission tomography (PET) in a subset of participants
11. Change in brain tau load over time, as measured by tau PET in a subset of participants
12. Change in cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers, including, but not limited to, Aß1-42, Aß1-40, NfL, pTau, and tTau in a subset of participants
13. Change in blood-based biomarkers biomarkers, including, but not limited to, Aß1-42, Aß1-40, NfL, pTau, and tTau in a subset of participants
14. Change in magnetic resonance imaging (MRI)-derived measurements over time, including, but not limited to, volumetric changes in whole-brain, ventricles, hippocampus, or other structures in all participants |
1. Tempo dalla randomizzazione alla progressione clinica verso l'MCI o la demenza dovuta all'AD in base alla diagnosi del Comitato indipendente di valutazione clinica (iCAC)
2. Tempo di insorgenza della progressione clinica confermata, definito come il tempo dalla randomizzazione al primo verificarsi di due visite consecutive (a distanza di circa 6 mesi) con un CDR-GS >0
3. Cambiamento dal basale al 4° anno nell'Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living Questionnaire Short Version (A-IADL-Q-SV) e nel Cognitive Function Instrument acute (CFIa)
4. Cambiamento dal basale all'anno 4 nel Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB)
5. Natura, frequenza, gravità e tempi degli eventi avversi, eventi avversi gravi ed eventi avversi di particolare interesse
6. Esami fisici (compresi i sistemi neurologici), segni vitali, esami del sangue, elettrocardiogrammi (ECG), e Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
7. Natura, frequenza, gravità e tempistica dei risultati della risonanza magnetica: anormalità di imaging legata all'amiloide-edema/effusione (ARIA-E) e anormalità di imaging legata all'amiloide-deposizione di emosiderina (ARIA-H)
8. Natura, frequenza, gravità e tempistica delle reazioni al sito di iniezione (PVR)
9. Presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) durante lo studio rispetto alla presenza di ADA al basale
10. Cambiamento del carico di amiloide nel cervello nel tempo, come misurato dalla tomografia ad emissione di positroni (PET) in un sottogruppo di partecipanti
11. Cambiamento del carico di tau nel cervello nel tempo, come misurato da tau PET in un sottoinsieme di partecipanti
12. Cambiamento nei biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF), compresi, ma non limitati a, Aß1-42, Aß1-40, NfL, pTau, e tTau in un sottogruppo di partecipanti
13. Cambiamento nei biomarcatori basati sul sangue, compresi, ma non limitati a, Aß1-42, Aß1-40, NfL, pTau, e tTau in un sottoinsieme di partecipanti
14. Cambiamento nelle misure derivate dalla risonanza magnetica (MRI) nel tempo, inclusi, ma non limitati a, cambiamenti volumetrici nel cervello intero, ventricoli, ippocampo, o altre strutture in tutti i partecipanti |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4. Baseline to Year 4 (Week 211)
5-9. Baseline to Week 227 (or 15 weeks after Early Term Visit) (Note: The primary comparison for safety will be between active gantenerumab and placebo)
10-14. For CSF and PET: Baseline to week 211/For MRI: Baseline to Week 227 (or 15 weeks after Early Term Visit)
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1-4. Dalla linea di base all' anno 4 (settimana 211)
5-9. Dal basale alla settimana 227 (o 15 settimane dopo la visita iniziale) (Nota: il confronto primario per la sicurezza sarà tra gantenerumab attivo e placebo)
10-14. Per CSF e PET: dal basale alla settimana 211/For MRI: dal basale alla settimana 227 (o 15 settimane dopo la visita iniziale) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Braccio di controllo: pazienti randomizzati a pcb + pazienti randomizzati a pcb e che iniziano il tx |
| Control arm: pts randomized to pcb + pts randomised to pcb and starting active tx (ref protocol 4.1 |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| A participant is considered to have completed the study if he or she has completed all phases of the study, including the safety FU visit shown in the schedule of activities (see Section 1.3). The end of this study is defined as the date of the LPLV in the study or the date at which the last data point required for safety analyses or safety FU is received from the last participant, whichever occurs later. The end of the study is expected to occur 227 weeks after the last participant randomized. |
| Si considera che un part.te ha complet. lo st.io se ha complet. tutte le fasi di st.io,compresa visita FU di sicur.za indicata nel progr. delle attività(vedi sez1.3).La fine di questo st.io è def.ta come la data di LPLV dello st.io o la data in cui l'ultimo punto di dati richiesto per le analisi di sicurezza o l'UFC di sicurezza viene ricevuto dall'ultimo part.te,a seconda di quale delle 2 date si verifichi dopo.La fine dello st.io dovrebbe avvenire 227 sett.ne dopo l'ultimo part.te randomizzato |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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