| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced soft tissue sarcoma and other solid tumors |
| Sarcoma de tejidos blandos avanzado y otros tumores sólidos |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Soft tissue tumors |
| Tumores en tejidos blandos |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
COHORTS A (24-h IV PM14 in advanced sarcomas) and B (3-h IV PM14 3 consecutive days in advanced sarcomas)
Phase I: To determine the maximum tolerated dose (MTD) of PM14 to be used as recommended phase 2 dose (RP2D).
COHORTS E (24-h IV PM14 or 3-h IV PM14 3 consecutive days - Expanded to advanced L-sarcomas) and F (24-h IV PM14 or 3-h IV PM14 3 consecutive days - Expanded to other advanced STS: non L-sarcomas)
Phase II: To evaluate the progression-free survival rate (PFSR) at 6 months.
COHORT C (Best scheme of PM14 plus RTP (3 Gy x 10 days = 30 Gy) in advanced solid tumors: sarcoma, head and neck, and others)
Phase I: To determine the MTD of PM14 to be used as RP2D.
Phase II: To evaluate the ORR in irradiated nodules only. This objective is considered as a surrogate of palliative relief.
COHORT D (Best scheme of PM14 + RTP (1.8 Gy x 25 days = 45 Gy) in localized intermediate sarcoma)
Phase I: To determine the MTD of PM14 to be used as RP2D.
Phase II: To evaluate the ORR. |
COHORTES A (24h PM14 IV en sarcomas avanzados) Y B (3 h PM14 IV 3 días consecutivos en sarcomas avanzados)
Fase I: Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de PM14 que se utilizará como dosis recomendada de fase 2 (DRF2).
COHORTES E (PM14 IV 24 h o PM14 IV 3h 3 días consecutivos - Ampliada a L-sarcomas avanzados) Y F (24h PM14 IV o 3h PM14 IV 3 días consecutivos - Ampliada a otros STB avanzados: no L-sarcomas)
Fase II: Evaluar la TSLP a los 6 meses.
COHORTE C (Mejor esquema de PM14 + RTP (3 Gy x 10 días = 30 Gy) en tumores sólidos avanzados: sarcoma, cabeza y cuello y otros)
Fase I: Determinar la DMT de PM14 que se utilizará como DRF2.
Fase II: Evaluar la TRG en nódulos irradiados únicamente. Este objetivo se considera un sustituto del alivio paliativo.
COHORTE D (Mejor esquema de PM14 + RTP (1.8 Gy x 25 días = 45 Gy) en sarcoma intermedio localizado)
Fase I: Determinar la DMT de PM14 que se utilizará como DRF2.
Fase II: Evaluar la TRG. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
COHORTS A AND B
Phase I:
- To evaluate the safety profile.
- To evaluate the overall response rate (ORR).
- To evaluate the median of progression-free survival (mPFS).
- To evaluate quality of life.
- To contribute to translational studies.
- To characterize the PK of PM14 in the explored regimens
COHORTS E AND F
Phase II:
- To evaluate the overall response rate (ORR).
- To evaluate the median of overall survival (mOS).
- To evaluate quality of life.
- To evaluate the safety profile.
- To contribute to translational studies.
COHORT C
Phase I:
- To evaluate the safety profile.
- To evaluate the overall response rate (ORR).
- To evaluate the median of progression-free survival (mPFS).
- To evaluate quality of life.
- To contribute to translational studies.
Phase II:
- To evaluate variations in pain. /- To evaluate variations in analgesic use.
(INSUFFICIENT SPACE TO INCLUDE ALL THE INFORMATION. IT IS AVAILABLE IN THE SYNOPSIS.) |
COHORTES A Y B
Fase I:
- Evaluar el perfil de seguridad.
- Evaluar la tasa de respuesta global (TRG).
- Evaluar la mediana de supervivencia libre de progresión (mSLP).
- Evaluar la calidad de vida.
- Contribuir a los estudios traslacionales.
- Caracterizar la farmacocinética de PM14 en los regímenes explorados.
COHORTES E Y F
Fase II:
- Evaluar la tasa de respuesta global (TRG).
- Evaluar la mediana de supervivencia global (mSG).
- Evaluar la calidad de vida.
- Evaluar el perfil de seguridad.
- Contribuir a los estudios traslacionales.
COHORTE C
Fase I:
- Evaluar el perfil de seguridad.
- Evaluar la tasa de respuesta global (TRG).
- Evaluar la mediana de supervivencia libre de progresión (mSLP).
- Evaluar la calidad de vida.
- Contribuir a los estudios traslacionales.
Fase II:
- Evaluar variaciones del dolor.
- Evaluar variaciones en el uso de analgésicos.
(ESPACIO INSUFICIENTE PARA INCLUIR TODA LA INFORMACIÓN. ESTÁ DISPONIBLE EN EL RESUMEN.) |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Translational Study Objectives
1. To describe potential predictive biomarkers for PM14 and for the combination of PM14 with radiotherapy in tumor samples collected at baseline, by direct-transcriptomics, using HTG Molecular Oncology Biomarker panel (HTG Molecular Diagnostics; Tucson, AZ, USA).
2. To validate PM14 and PM14 plus radiotherapy predictive biomarkers at protein level by immunohistochemistry.
3. To explore the value of liquid biopsy (i.e. plasma) to detect and monitor soluble predictive biomarkers of PM14 and/or radiotherapy, using an Immune Monitoring 65-Plex Human Panel ProcartaPlex Immunoassay (ThermoFisher Scientific; Waltham, MA, USA).
4. To analyze the pharmacodynamics changes, induced by PM14, in terms of DNA damage and apoptosis levels (immunohistochemistry), using the paired tumor samples.
5. To evaluate the pharmacodynamics changes, induced by PM14, in HMG (i.e. HMGA1, HMGA2 and HMGB1) protein levels (ELISA assay), in plasma samples.
6. To determine the pharmacodynamics changes, induced by PM14, in the phosphorylation levels of NMDA receptor (immunohistochemistry), in paired tumor samples. |
Objetivos del Estudio Traslacional
1. Describir biomarcadores predictivos potenciales de PM14 y de la combinación de PM14 con radioterapia en muestras tumorales recogidas al inicio del estudio, mediante transcriptómica directa, utilizando el panel de biomarcadores de oncología molecular HTG (HTG Molecular Diagnostics; Tucson, AZ, EE. UU.).
2. Validar biomarcadores predictivos en PM14 y PM14 en combinación con radioterapia a nivel de proteínas mediante inmunohistoquímica.
3. Explorar el valor de la biopsia líquida (es decir, plasma) para detectar y monitorizar biomarcadores predictivos solubles de PM14 y/o radioterapia, utilizando un inmunoensayo ProcartaPlex de panel humano 65-Plex de monitoreo inmunológico (ThermoFisher Scientific; Waltham, MA, EE. UU.).
4. Analizar los cambios farmacodinámicos, inducidos por PM14, en términos de daño del ADN y niveles de apoptosis (inmunohistoquímica), utilizando las muestras tumorales pareadas.
5. Evaluar los cambios farmacodinámicos, inducidos por PM14, en los niveles de proteína HMG (es decir, HMGA1, HMGA2 y HMGB1) (ensayo ELISA), en muestras de plasma.
6. Determinar los cambios farmacodinámicos, inducidos por PM14, en los niveles de fosforilación del receptor NMDA (inmunohistoquímica), en muestras tumorales pareadas. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All the cohorts:
- The patient must voluntarily sign the informed consent before any study test is conducted that is not part of routine patient care.
- Age: 18-75 years.
- Measurable disease according to RECIST v1.1 criteria.
- Performance status ≤1 (ECOG).
- Men or women of childbearing potential must be using an effective method of contraception before entry into the study and throughout the same and for 3 months (men) and 6 months (women) after ending study treatment. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test before study entry.
- Normal cardiac function with a LVEF ≥ 50% by echocardiogram or MUGA.
- HBV and HCV serologies must be performed prior to inclusion. If HbsAg is positive it is recommended to reject the existence of replicative phase (HbaAg+, DNA VHB+). If these were positives the inclusion is not recommended, remaining at investigators' discretion the preventive treatment with lamivudine. If a potential patient is positive for anti-HCV antibodies, presence of the virus should be ruled out with a qualitative PCR, or the patient should NOT be included in the study (if a qualitative PCR cannot be performed then patient will not be able to enter the study).
- Patient must have a central venous catheter for PM14 treatment.
Cohorts A, B, E, and F: PM14 monotherapy in advanced disease
- Patients must have a diagnosis of soft tissue sarcoma with metastasis, and not suitable for metastasectomy or surgery resection or not oncologically recommended metastasectomy. A centralized diagnosis confirmation will be performed and the tumor sample must be available and sent prior to inclusion to this end.
- A centralized diagnosis of DD liposarcoma or mixoid/hypercellular liposarcoma or leiomyosarcoma must be confirmed for patients in cohort E.
- A centralized diagnosis of other sarcomas includes: undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS), myxofibrosarcoma, synovial sarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumors, sarcoma NOS, fibrosarcoma, pleomorphic rhabdomyosarcoma, pleomorphic liposarcoma, epithelioid sarcoma, clear cell sarcoma, dedifferentiated or aggressive features in solitary fibrous tumor, extraskeletal myxoid chondrosarcoma, angiosarcoma, epithelioid hemangioendothelioma,
- Patients must have received a previous chemotherapy line in advanced disease unless contraindicated or not indicated.
- Radiological disease progression must be documented within 6 months prior to study entry.
- The patient must have been considered eligible for systemic chemotherapy. A maximum of two previous lines for advanced/metastatic disease are allowed.
Cohort C: Best scheme of PM14 plus RTP in advanced disease
- Patients must have a diagnosis of advanced soft tissue sarcoma, or recurrent head & neck suitable for reirradiation or other advanced or metastatic solid tumor not suitable for metastasectomy or surgery resection or not oncologically recommended metastasectomy. A centralized diagnosis will be performed and the tumor sample must be available and sent prior to inclusion to this end. For phase II part, only soft tissue sarcomas will be enrolled.
- Patients must have received a previous chemotherapy line in advanced disease.
- Disease distribution must allow meeting with normal tissue constrains of radiation therapy. Radiation oncologist must confirm this point at local sites.
- Metastatic spread could be present in several organs (i.e. lungs and pelvic fossa) however, not all the locations have to be irradiated.
- Those lesions considered for radiation therapy have to be related to symptoms (for phase II).
- It is allowed that not all the lesions will be under radiation fields. As a general rule, the priority is to select, as target-irradiating lesions, those with greater increase in size and those largest lesions if related with symptoms. Irradiating pulmonary lesions with infiltration of pleural serosa is discouraged.
- Radiological disease progression must be documented within 6 months prior to study entry.
- The patient must have been considered eligible for systemic chemotherapy. A maximum of two previous lines for advanced/metastatic disease are allowed.
- The following histological subtypes can be included for the phase II part (central pathology review is mandatory before accrual): undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS), leiomyosarcoma, angiosarcoma, epithelial hemangioendothelioma, liposarcoma and its variants (well differentiated, dedifferentiated, myxoid/round cell, pleomorphic), synovial sarcoma, fibrosarcoma and its variants (epithelial fibrosarcoma/low grade fibromyxoid sarcoma), solitary fibrous tumor, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), myxofibrosarcoma, epithelioid sarcoma and (NOS) unclassified sarcoma.
(INSUFFICIENT SPACE TO INCLUDE THE COHORT D INCLUSION CRITERIA. THEY ARE AVAILABLE IN THE SYNOPSIS.) |
Común en todas las cohortes:
- El paciente debe firmar voluntariamente el consentimiento informado antes de realizar cualquier prueba del estudio que no forme parte de la atención de rutina del paciente.
- Edad: 18-75 años.
- Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1.
- Estado funcional ≤1 (ECOG).
- Los hombres o mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz antes de la inclusión en el estudio y durante el mismo y durante 3 meses (hombres) y 6 meses (mujeres) después de finalizar el tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inclusión en el estudio.
- Función cardíaca normal con FEVI ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
- Se deben realizar serologías para VHB y VHC antes de la inclusión. Si HbsAg es positivo se recomienda rechazar la existencia de fase replicativa (HbaAg +, DNA VHB +). Si estos fueran positivos no se recomienda la inclusión, quedando a criterio de los investigadores el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo para anticuerpos anti-VHC, se debe descartar la presencia del virus con una PCR cualitativa, o el paciente NO debe ser incluido en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá entrar al estudio).
- El paciente debe tener un catéter central venoso para el tratamiento de PM14.
Cohortes A, B, E y F:
- Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de tejido blando con metástasis y no ser aptos para metastasectomía o resección quirúrgica o metastasectomía no recomendada oncológicamente. Se realizará una confirmación del diagnóstico centralizado y la muestra del tumor deberá estar disponible y enviarse antes de su inclusión para este fin.
- Se debe confirmar un diagnóstico centralizado de liposarcoma DD o liposarcoma mixoide / hipercelular o leiomiosarcoma para los pacientes de la cohorte E.
- Un diagnóstico centralizado de otros sarcomas incluye: sarcoma pleomórfico indiferenciado (SPI), mixofibrosarcoma, sarcoma sinovial, tumores malignos de la vaina del nervio periférico, sarcoma SAI, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma pleomórfico, liposarcoma pleomórfico, sarcoma epitelioide, sarcoma de células claras o sarcoma de células claras agresivo, en tumor fibroso solitario, condrosarcoma mixoide extraesquelético, angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelioide,
- Los pacientes deben haber recibido una línea previa de quimioterapia en enfermedad avanzada a menos que esté contraindicado o no indicado.
- La progresión de la enfermedad radiológica debe documentarse dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio.
- El paciente debe haber sido considerado elegible para quimioterapia sistémica. Se permite un máximo de dos líneas previas para enfermedad avanzada/metastásica.
- Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina> 10 g/dL, neutrófilos ≥ 1.500 / mm^3, plaquetas ≥ 100.000/mm^3). Se aceptan pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault), transaminasas ≤ 3,0 veces el LSN, bilirrubina total ≤ LSN.
Cohorte C: Mejor esquema de PM14 más RTP en enfermedad avanzada
- Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de tejido blando avanzado o de cabeza y cuello recidivantes adecuados para reirradiación u otro tumor sólido avanzado o metastásico no apto para metastasectomía o resección quirúrgica o metastasectomía no recomendada oncológicamente. Se realizará un diagnóstico centralizado y la muestra del tumor deberá estar disponible y remitida antes de su inclusión para este fin. Para la parte de la fase II, solo se incluirán los sarcomas de tejidos blandos.
- Los pacientes deben haber recibido una línea de quimioterapia previa en enfermedad avanzada.
- La distribución de la enfermedad debe permitir cumplir con las limitaciones de tejido normal de la radioterapia. El oncólogo radioterapeuta debe confirmar este punto en los centros clínicos.
- La diseminación metastásica puede estar presente en varios órganos (es decir, pulmones y fosa pélvica), sin embargo, no es necesario irradiar todas las ubicaciones.
- Las lesiones consideradas para radioterapia deben estar relacionadas con los síntomas (para fase II).
- Se permite que no todas las lesiones estén bajo campos de radiación. Como regla general, la prioridad es seleccionar, como lesiones diana de irradiación, las de mayor aumento de tamaño y aquellas de mayor tamaño si se relacionan con síntomas. Se desaconseja la irradiación de lesiones pulmonares con infiltración de la serosa pleural.
- La progresión de la enfermedad radiológica debe documentarse dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio.
- El paciente debe haber sido considerado elegible para quimioterapia sistémica. Se permite un máximo de dos líneas previas para enfermedad avanzada/metastásica.
(ESPACIO INSUFICIENTE PARA INCLUIR TODA LA INFORMACIÓN. ESTÁ DISPONIBLE EN EL RESUMEN.) |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cohorts A, B, E, and F:
1. Performance status ≥ 2 (ECOG).
2. Plasma bilirubin > ULN.
3. Creatinine > 1.6 mg/dL.
4. History of other cancer with less than 5 years free of disease with the exception of adequately treated basal cell carcinoma or in situ cervical cancer.
5. Patients who do not provide consent for mandatory biological samples (including those required for the translational study) cannot participate in the study.
6. Significant cardiovascular disease (for example, dyspnea > 2 NYHA).
7. Significant systemic diseases grade 3 or higher on the NCI-CTCAE v5.0 scale, that limit patient availability, or according to investigator judgment may significantly contribute to treatment toxicity.
8. Uncontrolled bacterial, mycotic or viral infections.
9. Women who are pregnant or breastfeeding.
10. Psychological, family, social or geographic circumstances that limit the patients’ ability to comply with the protocol or informed consent.
11. Patients participating in another clinical trial or receiving any other investigational product.
12. Patients who had participated in another clinical trial and/or had received any other investigational product in the last 30 days prior to inclusion.
13. Histologies other than those described in the inclusion criteria.
Cohort C:
1. Previous treatment with radiotherapy (except if previous radiotherapy treatment plus planned study radiotherapy treatment allow tissue constrains).
2. Performance status ≥ 2 (ECOG).
3. Plasma bilirubin > ULN.
4. Creatinine > 1.6 mg/dL.
5. History of other cancer with less than 5 years free of disease with the exception of adequately treated basal cell carcinoma or in situ cervical cancer.
6. Severe COPD or other severe pulmonary diseases.
7. Significant cardiovascular disease (for example, dyspnea > 2 NYHA).
8. Significant systemic diseases grade 3 or higher on the NCI-CTCAE v5.0 scale, that limit patient availability, or according to investigator judgment may significantly contribute to treatment toxicity.
9. Patients who do not provide consent for mandatory biological samples (including those required for the translational study) cannot participate in the study.
10. Uncontrolled bacterial, mycotic or viral infections.
11. Women who are pregnant or breastfeeding.
12. Psychological, family, social or geographic circumstances that limit the patients’ ability to comply with the protocol or informed consent.
13. Patients participating in another clinical trial or receiving any other investigational product.
14. Patients who had participated in another clinical trial and/or had received any other investigational product in the last 30 days prior to inclusion.
15. Histologies other than those described in inclusion criteria
Cohort D:
1. High-risk localized patients are not allowed to be enrolled (those G3, deep, and larger than 5 cm or those with risk of death at least 40% by sarculator nomogram).
2. Previous treatment with radiotherapy.
3. Primary tumor location other than those indicated in the inclusion criteria.
4. Histological subtypes other than those indicated in the inclusion criteria.
5. Unresectable or inoperable primary tumor.
6. Patients who do not provide consent for mandatory biological samples (including those required for the translational study) cannot participate in the study.
7. Performance status ≥ 2 (ECOG).
8. Plasma bilirubin > ULN.
9. Creatinine > 1.6 mg/dL.
10. History of other cancer with less than 5 years free of disease with the exception of adequately treated basal cell carcinoma or in situ cervical cancer.
11. Significant cardiovascular disease (for example, dyspnea > 2 NYHA).
12. Significant systemic diseases grade 3 or higher on the NCI-CTCAE v5.0 scale, that limit patient availability, or according to investigator judgment may significantly contribute to treatment toxicity.
13. Uncontrolled bacterial, mycotic or viral infections.
14. Women who are pregnant or breastfeeding.
15. Psychological, family, social or geographic circumstances that limit the patients’ ability to comply with the protocol or informed consent.
16. Patients participating in another clinical trial or receiving any other investigational product.
17. Patients who had participated in another clinical trial and/or had received any other investigational product in the last 30 days prior to inclusion. |
Cohortes A, B, E y F:
1. Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
2. Bilirrubina plasmática > LSN.
3. Creatinina > 1.6 mg/dL.
4. Historia de otro cáncer con menos de 5 años sin enfermedad, con la excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cuello uterino in situ adecuadamente tratado.
5. Los pacientes que no den su consentimiento para las muestras biológicas obligatorias (incluidas las necesarias para el estudio traslacional) no pueden participar en el estudio.
6. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea> 2 NYHA).
7. Enfermedades sistémicas significativas de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limiten la disponibilidad del paciente o, según el criterio del investigador, puedan contribuir significativamente a la toxicidad del tratamiento.
8. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
10. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
11. Pacientes que participen en otro ensayo clínico o que reciban cualquier otro producto en investigación.
12. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido cualquier otro producto en investigación en los 30 días previos a la inclusión.
13. Histologías distintas a las descritas en los criterios de inclusión.
Cohorte C:
1. Tratamiento previo con radioterapia (excepto si el tratamiento previo con radioterapia junto con el tratamiento de radioterapia del estudio planificado permiten la limitación del tejido).
2. Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
3. Bilirrubina plasmática> LSN.
4. Creatinine > 1.6 mg/dL.
5. Historia de otro cáncer con menos de 5 años sin enfermedad, con la excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cuello uterino in situ adecuadamente tratado.
6. EPOC grave u otras enfermedades pulmonares graves.
7. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea> 2 NYHA).
8. Enfermedades sistémicas significativas de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limiten la disponibilidad del paciente, o según el criterio del investigador, puedan contribuir significativamente a la toxicidad del tratamiento.
9. Los pacientes que no den su consentimiento para las muestras biológicas obligatorias (incluidas las necesarias para el estudio traslacional) no pueden participar en el estudio.
10. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
12. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
13. Pacientes que participen en otro ensayo clínico o que reciban cualquier otro producto en investigación.
14. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido cualquier otro producto en investigación en los últimos 30 días antes de la inclusión.
15. Histologías distintas a las descritas en los criterios de inclusión.
Cohorte D:
1. No se permite la inclusión de pacientes localizados de alto riesgo (aquellos G3, profundos y mayores de 5 cm o aquellos con riesgo de muerte al menos del 40% por calculadora de nomograma).
2. Tratamiento previo con radioterapia.
3. Ubicación del tumor primario diferente a las indicadas en los criterios de inclusión.
4. Subtipos histológicos distintos de los indicados en los criterios de inclusión.
5. Tumor primario irresecable o inoperable.
6. Los pacientes que no den su consentimiento para las muestras biológicas obligatorias (incluidas las necesarias para el estudio traslacional) no pueden participar en el estudio.
7. Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
8. Bilirrubina plasmática > LSN.
9. Creatinina > 1.6 mg/dL.
10. Antecedentes de otros cánceres con menos de 5 años sin enfermedad con la excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cuello uterino in situ tratados adecuadamente.
11. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA).
12. Enfermedades sistémicas significativas de grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limiten la disponibilidad del paciente, o según el criterio del investigador, puedan contribuir significativamente a la toxicidad del tratamiento.
13. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
15. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limitan la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o consentimiento informado.
16. Pacientes que participen en otro ensayo clínico o que reciban cualquier otro producto en investigación.
17. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido cualquier otro producto en investigación en los 30 días previos a la inclusión. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
COHORTS A AND B
Phase I: The MTD will be determined by assessing adverse events according to CTCAE v5.0 and they will be used as a rule for escalating or diminishing dose levels according to the dose-limiting toxicities detailed in the protocol.
COHORTS E AND F
Phase II: PFSR-6m (according to central radiology review): Efficacy measured by the PFSR at 6 months, which is defined as the percentage of patients who did not experience radiological progression according to RECIST v1.1 or death due to any cause since the date of enrollment until month 6 after date of enrollment.
COHORT C
Phase I: The MTD will be determined by assessing adverse events according to CTCAE v5.0 and they will be used as a rule for escalating or diminishing dose levels according to the dose-limiting toxicities detailed in the protocol.
Phase II: Overall response rate (ORR) (according to central radiology review): Efficacy measured by ORR, which is defined as the number of patients with a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR) divided by the number of response evaluable patients (according to RECIST v1.1). Only nodules included in the radiation field will be considered. |
COHORTES A Y B
Fase I: La DMT se determinará evaluando los acontecimientos adversos de acuerdo con CTCAE v5.0 y se utilizarán como regla para aumentar o disminuir los niveles de dosis de acuerdo con las toxicidades limitantes de dosis detalladas en el protocolo.
COHORTES E y F
Fase II: TSLP-6m (según revisión radiológica central): eficacia medida por la TSLP a los 6 meses, que se define como el porcentaje de pacientes que no experimentaron progresión radiológica según RECIST v1.1 o muerte por cualquier causa desde la fecha de inclusión hasta el mes 6 después de la fecha de la inclusión.
COHORTE C
Fase I: La DMT se determinará evaluando los acontecimientos adversos de acuerdo con CTCAE v5.0 y se utilizará como regla para aumentar o disminuir los niveles de dosis de acuerdo con las toxicidades limitantes de dosis detalladas en el protocolo.
Fase II: Tasa de respuesta global (TRG) (según la revisión radiológica central): eficacia medida por la TRG, que se define como el número de pacientes con una mejor respuesta global (MRG) de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) dividido por el número de pacientes evaluables para respuesta (según RECIST v1.1). Solo se considerarán los nódulos incluidos en el campo de radiación. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFSR: since the date of enrollment until month 6 after date of enrollment.
ORR: central radiology review (end of treatment visit, 3 weeks after surgery) |
TSLP: desde la fecha de inclusión hasta el mes 6 después de la fecha de la inclusión.
TRG: revisión radiológica central (visita de final de tratamiento, 3 semanas después de la cirugía) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
COHORTS A AND B
Phase I:
- Toxicity will be assessed by adverse events related to study drugs, detected through physical examinations and laboratory tests, and graded according to CTCAE v5.0.
• Overall response rate (ORR) (according to central radiology review): Efficacy measured by ORR, which is defined as the number of patients with a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR) divided by the number of response evaluable patients (according to RECIST v1.1).
- mPFS (according to central radiology review): Efficacy measured by mPFS, which is defined as the median of time in months from date of enrollment to date of radiological progression according to RECIST v1.1 or to date of death due to any cause, whatever occurs first.
- Quality of life: Assessed by using the EORTC QLQ-C30 questionnaire.
- The clinical study will provide tumor and blood samples for the translational research program.
- The clinical study will provide blood samples for the measurement of PM14 concentration and baseline α-1-acid glycoprotein (AAG) levels.
COHORTS E AND F
Phase II:
- Overall response rate (ORR) (according to central radiology review): Efficacy measured by ORR, which is defined as the number of patients with a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR) divided by the number of response evaluable patients (according to RECIST v1.1).
- mOS: Efficacy measured by mOS, which is defined as the median of time in months from date of enrollment to date of death due to any cause. OS will be censored on the last date a patient was known to be alive.
- Quality of life: Assessed by using the EORTC QLQ-C30 questionnaire.
- Toxicity will be assessed by adverse events related to study drugs, detected through physical examinations and laboratory tests, and graded according to CTCAE v5.0.
- The clinical study will provide tumor and blood samples for the translational research program.
COHORT C
Phase I:
- Toxicity will be assessed by adverse events related to study drugs, detected through physical examinations and laboratory tests, and graded according to CTCAE v5.0.
- Overall response rate (ORR) (according to central radiology review): Efficacy measured by ORR, which is defined as the number of patients with a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR) divided by the number of response evaluable patients (according to RECIST v1.1).
- Median of progression-free survival (mPFS) (according to central radiology review): Efficacy measured by mPFS, which is defined as the median of time in months from date of enrollment to date of radiological progression according to RECIST v1.1 or to date of death due to any cause, whatever occurs first.
- Quality of life: Assessed by using the EORTC QLQ-C30 questionnaire.
- The clinical study will provide tumor and blood samples for the translational research program.
Phase II:
• Changes in pain: Variations in pain will be measured by the Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF).
- This will be at least measured at baseline, an early assessment 1 week after RT completion, a delayed assessment on days 1 of cycles 2 and 3; and ultra-delayed assessment at 6 months from the first day of treatment.
- Worst pain (2-point decrease or increase from baseline, respectively).
- The time to clinically relevant increase or decrease in worst pain (2-point increase or decrease from baseline, respectively).
- The proportions of patients with moderate or severe worst pain at baseline (worst pain score > 4 points) who shifted to no or mild pain (worst pain score ≤ 4 points) during the study.
• Changes in analgesic use: Variations in analgesic use will be measured by the Analgesic Quantification Algorithm (AQA).
- This will be at least measured at baseline, an early assessment 1 week after RT completion, a delayed assessment on days 1 of cycles 2 and 3; and ultra-delayed assessment at 6 months from the first day of treatment.
- The proportion of patients with a shift from strong opioid use (score ≥ 3) to no/low analgesic use (score ≤ 2).
- The proportion of patients with a shift from no/low analgesic use to strong opioid use.
- The proportion of patients with a low analgesic use (scores 1-2) to no analgesic use (score 0).
• Changes in quality of life: Variations in quality of life will be measured by the QLQ-C30 EORTC v3.0 questionnaire.
- This will be at least measured at baseline, an early assessment 1 week after RT completion, a delayed assessment on days 1 of cycles 2 and 3; and ultra-delayed assessment at 6 months from the first day of treatment.
- The proportions of patients showing little (5-10 points), moderate (11-20 points) or high changes (> 20) in the physical, emotional, social and role functioning scales over time.
(INSUFFICIENT SPACE TO INCLUDE ALL THE INFORMATION. IT IS AVAILABLE IN THE SYNOPSIS.) |
COHORTE A Y B
Fase I:
- La toxicidad se evaluará mediante los acontecimientos adversos relacionados con los medicamentos del estudio, detectados mediante exámenes físicos y pruebas de laboratorio, y clasificados de acuerdo con CTCAE v5.0.
- Tasa de respuesta global (TRG) (según la revisión radiológica central): eficacia medida por TRG, que se define como el número de pacientes con una mejor respuesta global (MRG) de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) dividido por el número de pacientes evaluables para respuesta (según RECIST v1.1).
- mSLP (según la revisión radiológica central): eficacia medida por mSLP, que se define como la mediana de tiempo en meses desde la fecha de inclusión hasta la fecha de progresión radiológica según RECIST v1.1 o hasta la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- Calidad de vida: evaluada mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30.
- El estudio clínico proporcionará muestras de tumor y sangre para el programa de investigación traslacional.
- El estudio clínico proporcionará muestras de sangre para medir la concentración de PM14 y los niveles basales de α-1 glicoproteína ácida (AAG).
COHORTES E Y F
Fase II:
- Tasa de respuesta global (TRG) (según la revisión radiológica central): eficacia medida por la TRG, que se define como el número de pacientes con una mejor respuesta global (MRG) de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) dividido por el número de pacientes evaluables para respuesta (según RECIST v1.1).
- mSG: eficacia medida por mSG, que se define como la mediana de tiempo en meses desde la fecha de inclusión hasta la fecha de muerte por cualquier causa. La SG será censurada en la última fecha en que se supo que el paciente estaba vivo.
- Calidad de vida: evaluada mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30.
- La toxicidad se evaluará mediante acontecimientos adversos relacionados con los medicamentos del estudio, detectados mediante exámenes físicos y pruebas de laboratorio, y clasificados de acuerdo con CTCAE v5.0.
- El estudio clínico proporcionará muestras de tumor y sangre para el programa de investigación traslacional.
COHORTE C
Fase I:
- La toxicidad se evaluará mediante acontecimientos adversos relacionados con los medicamentos del estudio, detectados mediante exámenes físicos y pruebas de laboratorio, y clasificados de acuerdo con CTCAE v5.0.
- Tasa de respuesta global (TRG) (según la revisión radiológica central): eficacia medida por la TRG, que se define como el número de pacientes con una mejor respuesta global (MRG) de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) dividido por el número de pacientes evaluables para respuesta (según RECIST v1.1).
- Mediana de supervivencia libre de progresión (mSLP) (según la revisión radiológica central): eficacia medida por mSLP, que se define como la mediana de tiempo en meses desde la fecha de inclusión hasta la fecha de progresión radiológica según RECIST v1.1 o fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- Calidad de vida: evaluada mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30.
- El estudio clínico proporcionará muestras de tumor y sangre para el programa de investigación traslacional.
Fase II:
• Cambios en el dolor: las variaciones en el dolor se medirán mediante el Cuestionario breve del dolor - Forma corta (BPI-SF).
- Se medirá al menos em el tiempo basal, en una evaluación temprana 1 semana después de la finalización de la RT, una evaluación retardada en los días 1 de los ciclos 2 y 3; y una evaluación ultrarretardada a los 6 meses después del primer día de tratamiento.
- Peor dolor (aumento o disminución de 2 puntos con respecto al valor inicial, respectivamente).
- El tiempo hasta el aumento o disminución clínicamente relevante del peor dolor (aumento o disminución de 2 puntos desde el valor inicial, respectivamente).
- Las proporciones de pacientes con peor dolor moderado o severo al inicio (peor puntuación de dolor > 4 puntos) que cambiaron a ningún dolor o dolor leve (peor puntuación de dolor ≤ 4 puntos) durante el estudio.
• Cambios en el uso de analgésicos: las variaciones en el uso de analgésicos se medirán mediante el algoritmo de cuantificación de analgésicos (AQA).
- Se medirá al menos en el tiempo basal, de forma temprana 1 semana después de la finalización de la RT, de forma retardada en los días 1 de los ciclos 2 y 3; y de forma ultrarretardada a los 6 meses después del primer día de tratamiento.
- La proporción de pacientes con un cambio de un uso intensivo de opioides (puntuación ≥ 3) a un uso bajo o nulo de analgésicos (puntuación ≤ 2).
- La proporción de pacientes con un cambio de un uso bajo o nulo de analgésicos a un uso fuerte de opioides.
- La proporción de pacientes con bajo consumo de analgésicos (puntuaciones 1-2) o sin uso de analgésicos (puntuación 0).
(ESPACIO INSUFICIENTE PARA INCLUIR TODA LA INFORMACIÓN. ESTÁ DISPONIBLE EN EL RESUMEN.) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- ORR: central radiology review (end of treatment visit, 3 weeks after surgery)
- mPFS: median of time in months from date of enrollment to date of radiological progression according to RECIST v1.1 or to date of death due to any cause, whatever occurs first.
- Biological samples for translational study: baseline and cycle 1 day 2 or 3
- mOS: median of time in months from date of enrollment to date of death due to any cause
- Changes in pain, in analgesic use and in quality of life: at least measured at baseline, an early assessment 1 week after RT completion, a delayed assessment on days 1 of cycles 2 and 3; and ultra-delayed assessment at 6 months from the first day of treatment.
(INSUFFICIENT SPACE TO INCLUDE ALL THE INFORMATION. IT IS AVAILABLE IN THE SYNOPSIS.) |
- TRG: revisión radiológica central (visita de final de tratamiento, 3 semanas postcirugía)
- mSLP: mediana de tiempo en meses desde la fecha de inclusión hasta la fecha de progresión radiológica según RECIST v1.1 o hasta la fecha de muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- Muestras biológicas para el estudio traslacional: estado basal y ciclo 1 día 2 o 3
- mSG: mediana de tiempo en meses desde la fecha de inclusión hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
- Cambios en dolor, uso de analgésicos y calidad de vida: al menos al inicio del estudio, 1 semana después de la finalización de la RT, en días 1 de los ciclos 2 y 3; a los 6 meses después del primer día de tratamiento.
(ESPACIO INSUFICIENTE PARA INCLUIR TODA LA INFORMACIÓN. ESTÁ DISPONIBLE EN EL RESUMEN.) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the time when the last patient completes the last follow-up visit (LPLV). |
| El final del estudio se define como el momento en el que el último paciente completa la última visita de seguimiento (LPLV). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
Print
