| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) |
| carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic prostate cancer |
| carcinoma prostatico metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the impact of Senaparib maintenance on radiographic progression free survival (rPFS), compared with the placebo, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with homologous recombination repair (HRR) gene alterations who have not progressed after docetaxel therapy assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) |
| Valutare l’impatto del mantenimento con Senaparib sulla sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS), rispetto al placebo, in pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) con alterazioni geniche da riparazione per ricombinazione omologa (HRR), che non hanno presentato progressione dopo la terapia con docetaxel valutata con revisione centrale indipendente in cieco (BICR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the impact of Senaparib maintenance on rPFS, assessed by investigator, rPFS in BRCA1, BRCA2 or ATM mutation positive patients
assessed by BICR, time to prostate-specific antigen (PSA) progression, time to pain progression, time to the first symptomatic skeletal related
events (SSRE), radiographic response rate, PSA response rate, second progression (PFS2), overall survival (OS), safety, compared with the
placebo. To characterize the pharmacokinetics (PK) of Senaparib based on a population PK (PopPK) modeling approach. |
| Valutare l'impatto del mantenimento con Senaparib su rPFS, valutato dallo sperimentatore, rPFS in pazienti positivi alla mutazione BRCA1, BRCA2 o ATM valutato da BICR, tempo alla progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA), tempo alla progressione del dolore, tempo alla prima sintomatologia correlata allo scheletro eventi (SSRE), tasso di risposta radiografica, tasso di risposta PSA, seconda progressione (PFS2), sopravvivenza globale (OS), sicurezza, rispetto al placebo. Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di Senaparib in base a un approccio di modellazione PK di popolazione (PopPK). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients are eligible to be included in the study only if all the following criteria are met (* is for screening part 1, all criteria for screening part 2)
1. Patients must voluntarily participate in this clinical study. Be willing and able to provide written informed consent form (ICF) prior to any study activity.
2. Male > o = 18 years of age on the day of signing the ICF.
3. Patients must have histologically or cytologically confirmed prostate adenocarcinoma.
4. Patients must have received and failed at least one novel hormonal agent (NHA, such as abiraterone, enzalutamide, etc.) before or in mCRPC
stage. In addition, patients are allowed to have received and failed up to one novel hormonal therapy in mCRPC stage. Treatment failure is judged by the investigator.
5. Patients confirmed by investigator to be at mCRPC stage when starting the immediate prior treatment with docetaxel. Metastatic disease documented by positive bone scan or metastatic lesions on CT or MRI. Metastatic lesions do not include disease spread to local pelvic
lymph nodes or local disease recurrence (e.g., bladder and rectum).
6. Surgically or medically castrated, with serum testosterone levels of < o = 50 ng/dL (< o =1.73 nmol/L). If the patient is being treated with LHRH
agonists/antagonists (patient who have not undergone orchiectomy), this therapy must be continued throughout the study.
7. Completed at least 6 cycles and a maximum of 8 cycles of immediate prior treatment with docetaxel (3 weeks a cycle) with no evidence of PD
after last docetaxel treatment.
The investigator must check whether the patient has PD according to the following four criteria, taking the baseline of docetaxel treatment as
reference (if there is no radiographic tumor evaluation at baseline, the earliest tumor assessment after the first dose of docetaxel will serve as
reference). Patients cannot be enrolled if they meet any of the four criteria for PD.
a. Radiographic soft-tissue lesions progression according to RECIST v1.1.
b. Radiographic bone progression according to Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) criteria. Bone progression= appearance
of 2 or more new lesions (only positivity on the bone scan defines metastatic disease to bone). Ambiguous results will be confirmed by
other imaging modalities (e.g., CT or MRI).
c. PSA progression according to PCWG3 criteria. PSA progression is defined as: PSA progression > o = 25% increase and > o = 2 ng/mL increase from baseline of docetaxel treatment beyond 12 weeks, and which is confirmed by a second value > o = 3 weeks later.
d. Clinical PD judged by investigator, including but not limited to skeletal-related events (SREs, e.g., asymptomatic or symptomatic fractures, surgery or radiation therapy to bone, or spinal cord compression), tumor related pain progression and other tumor related symptoms or signs.
8. Documented germline/somatic mutation in at least one of the homologous recombination repair genes, including BRCA1, BRCA2, ATM,
BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, and RAD54L that is predicted to be
deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental/lead to loss of function) assessed by central laboratory
using validated Next-Generation Sequencing (NGS) test from blood samples.
9. Patients have adequate organ functions, as indicated by the following laboratory values (had not received blood transfusion, apheresis
infusion, erythropoietin, granulocyte colony- stimulating factor (G-CSF), and other relevant medical support within 14 days before the
administration of study drug):
a. Haemoglobin > o = 9.0 g/dL.
b. Absolute neutrophil count (ANC) > o = 1.5×10 9 /L.
c. Platelet count > o = 100×10 9/L.
d. Total bilirubin (TBIL) < o = 1.5×institutional upper limit of normal (ULN) (not applicable for patients with Gilbert's syndrome, whose enrollment
should be discussed with the sponsor).
For further details please refer to the protocol. |
I pazienti sono idonei a essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri (* è per la parte 1 dello screening, tutti i criteri per la parte 2 dello screening):
1. I pazienti devono partecipare volontariamente a questo studio clinico. Essere disposti e in grado di fornire un modulo di consenso informato (ICF) scritto prima di qualsiasi attività dello studio.
2. Soggetto di sesso maschile > o = 18 anni di età il giorno della firma dell’ICF.
3. I pazienti devono presentare adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente.
4. I pazienti devono aver ricevuto e non aver risposto ad almeno un nuovo agente ormonale (NHA, come abiraterone, enzalutamide, ecc.) prima o nello stadio di carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Inoltre i pazienti possono aver ricevuto, e non aver risposto fino a, nuova terapia ormonale nello stadio mCRPC. Il fallimento del trattamento è giudicato dallo sperimentatore.
5. Pazienti confermati essere in stadio mCRPC dallo sperimentatore quando iniziano il precedente trattamento immediato con docetaxel. Malattia metastatica documentata da scintigrafia ossea positiva o lesioni metastatiche alla TAC o RMI. Le lesioni metastatiche non comprendono diffusione della malattia ai linfonodi pelvici locali o recidiva locale della malattia (per es. vescica e retto).
6. Castrazione chirurgica o medica, con livelli sierici di testosterone < o = 50 ng/dl (< o = 1,73 nmol/l). Se il paziente è trattato con agonisti/antagonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) (paziente non sottoposto a orchiectomia), questa terapia deve essere continuata per tutta la durata dello studio.
7. Completamento di almeno 6 cicli e un massimo di 8 cicli di trattamento immediatamente precedente con docetaxel (3 settimane a ciclo) senza evidenza di progressione della malattia (PD) dopo l’ultimo trattamento con docetaxel.
Lo sperimentatore deve controllare se il paziente presenta PD secondo i seguenti quattro criteri, assumendo il basale del trattamento con docetaxel come riferimento (se non vi è alcuna valutazione radiografica del tumore al basale, la prima valutazione del tumore dopo la prima dose di docetaxel servirà come riferimento). I pazienti non possono essere arruolati se soddisfano uno qualsiasi dei quattro criteri per la PD.
a. Progressione radiografica delle lesioni ai tessuti molli secondo i criteri RECIST v1.1.
b. Progressione ossea radiografica secondo i criteri del Gruppo di lavoro 3 sulle sperimentazioni cliniche sul carcinoma prostatico (PCWG3). Progressione ossea = comparsa di 2 o più nuove lesioni (solo positività alla scintigrafia ossea definisce la malattia metastatica alle ossa). I risultati ambigui saranno confermati da altre modalità di diagnostica per immagini (per es. TAC o RMI).
c. Progressione dell’antigene prostatico specifico (PSA) secondo i criteri PCWG3. Per progressione del PSA si intende: Progressione del PSA > o = aumento del 25% e > o = aumento di 2 ng/ml rispetto al basale del trattamento con docetaxel oltre 12 settimane, e confermata da un secondo valore > o = 3 settimane più tardi.
d. PD clinica giudicata dallo sperimentatore, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE, per es. fratture asintomatiche o sintomatiche, intervento chirurgico o radioterapia alle ossa o compressione del midollo spinale), progressione del dolore correlata al tumore e altri sintomi o segni correlati al tumore.
Fare riferimento al Protocollo dello studio per ulteriori dettagli. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from the study (* is for screening part 1)
1. *Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation (dUCBT).
2. *Prior treatment with a polyadenosine 5'diphosphoribose polymerisation (PARP) inhibitor, including Senaparib.
3. *In mCRPC stage, any prior systemic therapy except for docetaxel, NHA or necessary ADT with LHRH agonists/antagonist for mCRPC.
4. *Patients with a known hypersensitivity to Senaparib or any of the component of Senaparib.
5. Patients who have other new malignancies within 2 years prior to the first dose of Senaparib will be excluded, except for radically treated
basal or squamous cell skin cancer. Patients with other malignancies which have been treated with no relapse within 2 years can be
enrolled.
6. Initiating bisphosphonate/denosumab therapy or adjusting bisphosphonate/denosumab dose/regimen within 28 days prior to the first dose of study drug.
Patients on a stable bisphosphonate/denosumab regimen are eligible and may continue.
7. Patients who have received chemotherapy (except for docetaxel), targeted therapy, immunotherapy, endocrine therapy (except for
necessary ADT with LHRH agonists/antagonist for mCRPC), anti-tumor Chinese herbal medicine or proprietary
Chinese medicine treatment or other anti-cancer systemic treatment within 5 half-lives or 28 days (whichever is longer), prior to the first
dose of study drug.
8. Patients who have any acute toxicities due to prior chemotherapy and/or radiotherapy that are >2 Grade per National Cancer InstituteCommon
Terminology Criteria for Adverse
Events (NCI-CTCAE) v5.0 with the exception of alopecia.
9. Patients who have participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 28
days of the first dose of study drug. For investigational drugs, the washout period should be 5 half-lives or 28 days whichever is longer.
10. Patients who have received strong inhibitors/inducers of CYP3A4 which cannot be discontinued 21 days prior to the first dose of study
drug and withheld throughout the study drug treatment. Patients received phenobarbital/enzalutamide will require a 5-week washout prior to the first dose of study drug.
11. Patients who have undergone a major surgery or radical radiotherapy within 28 days prior to the first dose of study drug, or have
undergone a palliative radiotherapy within 14 days prior to the first dose of study drug.
12. *Patients with MDS or AML, or with clinical features suggestive of MDS or AML.
13. Patients with serious acute or chronic infections.
14. Patients who have acute myocardial infarction, unstable angina, stroke, or transient ischemic attack within 6 months prior to the first dose of study drug; patients who have congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Classification Class =II); patients who have severe or uncontrolled hypertension, arrhythmia.
15. Patients with known and symptomatic brain metastasis. Patients with asymptomatic, treated, stable brain metastases without steroids for at least 28 days are eligible for study entry. A radiographic imaging to confirm the absence of brain metastases is not required.
16. Patients with symptomatic or impending spinal cord compression, unless appropriately treated for this and clinically stable and asymptomatic for 28 days prior to the first dose of study drug.
17. Patients who are unable to swallow a whole capsule. Patients have gastrointestinal illnesses that may clinically and significantly affect the absorption of oral medication of study drug,
e.g., ulcerative colitis, Crohn's disease, chronic diarrhea with malabsorption, intractable nausea and vomiting, or have had a surgical
procedure which could affect gastrointestinal absorption at discretion of investigators.
For further details please refer to the protocol. |
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio (* è per la parte 1 dello screening):
1. *Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
2. *Precedente trattamento con un inibitore della poliadenosina 5’difosforibosio polimerasi (PARP), incluso senaparib.
3. *Nello stadio mCRPC, qualsiasi precedente terapia sistemica a eccezione di docetaxel, NHA o adenosina difosfato (ADT) necessaria con agonisti/antagonisti dell’LHRH per mCRPC.
4. *Pazienti con ipersensibilità nota a senaparib o a qualsiasi componente di senaparib.
5. Saranno esclusi i pazienti che presentano altri nuovi tumori maligni nei 2 anni precedenti la prima dose di senaparib, fatta eccezione per il carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare trattato radicalmente. Possono essere arruolati pazienti con altri tumori maligni che sono stati trattati senza recidiva entro 2 anni.
6. Inizio della terapia con bifosfonati/denosumab o aggiustamento della dose/del regime con bifosfonati/denosumab nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
I pazienti in regime stabile con bifosfonati/denosumab sono idonei e possono continuare.
7. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia (a eccezione di docetaxel), terapia mirata, immunoterapia, terapia endocrina (a eccezione dell’ADT necessaria con agonisti/antagonisti dell’LHRH per mCRPC), farmaci erboristici cinesi antitumorali o prodotti brevettati
Trattamento di medicina cinese o altro trattamento sistemico antitumorale entro 5 emivite o 28 giorni (a seconda di quale periodo sia più lungo), prima della prima dose del farmaco dello studio.
8. Pazienti che presentano tossicità acute dovute a precedente chemioterapia e/o radioterapia di grado >2 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute
Eventi (NCI-CTCAE) v5.0 a eccezione dell’alopecia.
9. Pazienti che hanno partecipato a uno studio di un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia dello studio o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio. Per i farmaci sperimentali, il periodo di washout deve essere di 5 emivite o 28 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
10. Pazienti che hanno ricevuto forti inibitori/induttori del CYP3A4 che non possono essere interrotti 21 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio e che non possono essere sospesi per tutta la durata del trattamento con il farmaco dello studio. I pazienti che hanno ricevuto fenobarbital/enzalutamide necessiteranno di un washout di 5 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio.
11. Pazienti che sono stati sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore o a radioterapia radicale nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio o che sono stati sottoposti a radioterapia palliativa nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
12. *Pazienti con MDS/LMA o con caratteristiche che suggeriscono la presenza di MDS/LMA.
13. Pazienti con serie infezioni acute o croniche.
14. Pazienti con infarto miocardico acuto, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco dello studio; pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association [NYHA] = II); pazienti con ipertensione grave o non controllata, aritmia.
15. Pazienti con metastasi cerebrali note e sintomatiche. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche, trattate e stabili senza steroidi per almeno 28 giorni sono idonei all’ingresso nello studio. Non è necessaria una diagnostica per immagine radiografica per confermare l’assenza di metastasi cerebrali.
Fare riferimento al Protocollo dello studio per ulteriori dettagli |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
rPFS assessed by BICR
rPFS is defined as the time from randomization to the date of first radiographic disease progression (PD) or death from any cause, whichever occurs first. Radiographic PD will be evaluated according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 and Prostate
Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) criteria. |
rPFS valutato da BICR
rPFS è definito come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la data della prima progressione radiografica della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per prima. La PD radiografica sarà valutata secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 e nella prostata
Criteri del gruppo di lavoro 3 sugli studi clinici sul cancro (PCWG3). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the time when around 115 rPFS events are collected.
DB lock planed May2024, Analysis Plan 1-2 month after DB lock. just a prediction. |
Nel momento in cui vengono raccolti circa 115 eventi rPFS.
Blocco DB pianificato Maggio2024, Piano di analisi 1-2 mesi dopo il blocco DB. solo una previsione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) rPFS assessed by the investigator;
2) rPFS in BRCA1, BRCA2 or ATM mutation positive patients assessed by BICR;
3) Time to PSA progression
4) Time to pain progression
5) Time from randomization to the first SSRE
6) Objective response rate (ORR) according to RECIST v1.1 assessed by BICR
7) ORR according to RECIST v1.1 assessed by the investigator
8) PSA response rate
9) Second progression (PFS2)
10) Overall survival (OS)
11) Safety: Adverse events (AEs), vital signs, physical examination, 12-lead electrocardiogram (ECG), and laboratory tests (including
hematology, serum chemistry, urinalysis, and coagulation parameters)
12) PK characteristics of Senaparib based on PopPK modeling approach, with the available data |
1) rPFS valutato dallo sperimentatore;
2) rPFS in pazienti positivi alla mutazione BRCA1, BRCA2 o ATM valutati da BICR;
3) Tempo alla progressione del PSA
4) Tempo alla progressione del dolore
5) Tempo dalla randomizzazione al primo SSRE
6) Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo RECIST v1.1 valutato da BICR
7) ORR secondo RECIST v1.1 valutato dallo sperimentatore
8) Tasso di risposta del PSA
9) Seconda progressione (PFS2)
10) Sopravvivenza globale (OS)
11) Sicurezza: eventi avversi (EA), segni vitali, esame fisico, elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) e test di laboratorio (inclusi
ematologia, chimica del siero, analisi delle urine e parametri della coagulazione)
12) Caratteristiche PK di Senaparib basate sull'approccio modellistico PopPK, con i dati disponibili |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the time when around 115 rPFS events are collected.
DB lock planed May2024, Analysis Plan 1-2 month after DB lock. just a prediction. |
Nel momento in cui vengono raccolti circa 115 eventi rPFS.
Blocco DB pianificato Maggio2024, Piano di analisi 1-2 mesi dopo il blocco DB. solo una previsione. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the date when the last patient finished 2-year survival follow- ups, withdraws consent, being lost to
follow-up, dies, or the study is terminated (whichever occurs first). |
| La fine dello studio è definita come la data in cui l'ultimo paziente ha terminato i follow-up di sopravvivenza a 2 anni, ritira il consenso, muore o lo studio viene interrotto (a seconda di quale condizione si verifica per prima). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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