| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma |
| Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic lymphocytic leukaemia/Small Lymphocytic Lymphoma is a type of cancer that affects the white blood cells and tends to progress slowly over many years. |
| La leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas es un tipo de cáncer que afecta a los glóbulos blancos y tiende a progresar lentamente durante muchos años. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate PFS of pirtobrutinib as monotherapy (Arm A) compared to BR (Arm B). |
| Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) del pirtobrutinib en monoterapia (grupo A) en comparación con BR (grupo B). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effectiveness of Arm A compared to Arm B based on ORR and time to event(s) outcomes.
• To evaluate the effectiveness of Arm A compared to Arm B based on patient reported outcomes. |
• Evaluar la eficacia del grupo A en comparación con el grupo B, según la tasa de respuesta global (TRG) y el tiempo transcurrido hasta los resultados.
• Evaluar la eficacia del grupo A en comparación con el grupo B, de acuerdo con los resultados notificados por el paciente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
Age
1. Age 18 years or older per local regulations at time of enrollment.
Type of Patient and Disease Characteristics
2. Confirmed diagnosis by redacted local laboratory report of CLL/SLL as defined by iwCLL 2018 criteria including the following:
a) B-cells coexpressing the surface antigen CD5 together with at least one B-cell antigen (CD19, CD20, CD23) and either κ or λ light-chain restricted (for CLL/SLL patients).
b) ≥ 5 × 109 B lymphocytes/L (5000/μL) in the peripheral blood. (for CLL patients).
c) Prolymphocytes may comprise ≤ 55% of blood lymphocytes (for CLL patients).
3. A requirement for therapy consistent with iwCLL 2018 criteria for initiation of therapy such that at least 1 of the following should be met:
a) Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (such as hemoglobin < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (such as platelets ≤ 100 × 109/L).
b) Massive (i.e., spleen edge ≥ 6 cm below the left costal margin) or progressive or symptomatic splenomegaly (> 13 cm).
c) Massive nodes (i.e., ≥ 10 cm in longest diameter) or progressive or symptomatic lymphadenopathy.
d) Progressive lymphocytosis with an increase of > 50% over a 2-month period, or lymphocyte doubling time < 6 months. Factors contributing to lymphocytosis other than CLL/SLL (e.g., infections, steroid administration) should be excluded.
e) Autoimmune complications including anemia or thrombocytopenia poorly responsive to corticosteroids.
f) Symptomatic or functional extranodal involvement (e.g., skin, kidney, lung, spine).
g) Disease-related symptoms (also known as B-symptoms) as defined by any of the following:
i) Unintentional weight loss ≥ 10% within the previous 6 months.
ii) Significant fatigue (i.e., Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance scale 2 or worse; cannot work or unable to perform usual activities).
iii) Fevers ≥ 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks without evidence of infection.
iv) Night sweats for ≥ 1 month without evidence of infection.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
5. Must have adequate organ function, as defined below. These values must be met during the Screening Period as well as pre-dose on Cycle 1 Day 1 (C1D1).
6. Patients are required the have had the following washout periods prior to planned C1D1:
a) Palliative limited field radiation: 7 days
b) Broad field radiation (≥ 30% of bone marrow or whole brain radiotherapy): 28 days
Contraception
7. Willingness of men and women of childbearing potential (WOCBP), and their partners, to both observe highly effective birth control methods as outlined in Section 10.2 (Appendix 2; and below) for the duration of treatment and for 6 months following the last dose of study treatment or 12 months after the last dose of rituximab, whichever is later. When pirtobrutinib is taken with hormonal contraceptives (e.g., birth control pills), pirtobrutinib might affect the birth control. More effective birth control, such as using 2 birth control methods should be considered.
WOCBP are defined as women following menarche, and who are not postmenopausal (or 2 years of non-therapy-induced amenorrhea, or surgically sterile). WOCBP must utilize highly effective contraception methods as outlined below. In addition, male partners must use a barrier method (condoms) for the duration of treatment and for 6 months following the last dose of study treatment or 12 months after the last dose of rituximab, whichever is later. Male patients with partners who are WOCBP must use a barrier method (condoms) and their partner must also use a highly effective form of contraception as listed below for the duration of treatment and for 6 months following the last dose of study treatment or 12 months after the last dose of rituximab, whichever is later.
For further please refer to Protocol. |
Son aptos para inscribirse en el estudio únicamente aquellos pacientes que cumplan todos y cada uno de los siguientes criterios:
Edad
1. 18 años o más según las normativas locales en el momento de la inscripción
Tipo de paciente y características de la enfermedad
2. Diagnóstico confirmado de LLC/LLCP mediante informe redactado por el laboratorio local, definida según los criterios del iwCLL 2018 que incluyen lo siguiente:
a) linfocitos B que coexpresan el antígeno de superficie CD5 junto con al menos un antígeno de linfocitos B (CD19, CD20, CD23) y restricción de cadenas ligeras κ or λ (para los pacientes con LLC/LLCP)
b) ≥5 × 109 linfocitos B/l (5000/μl) en sangre periférica. (Para pacientes con LLC)
c) Los prolinfocitos pueden suponer ≤55 % de los linfocitos sanguíneos (para pacientes con LLC)
3. Requisito de tratamiento coherente con los criterios del iwCLL 2018 para el inicio del tratamiento, de modo que se cumpla al menos 1 de los siguientes criterios:
a) Indicios de insuficiencia medular progresiva, manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia (por ejemplo, hemoglobina <10 g/dl) o trombocitopenia (por ejemplo, plaquetas ≤100 × 109/l)
b) Esplenomegalia masiva (por ejemplo, borde del bazo ≥6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática (>13 cm)
c) Ganglios masivos (es decir, ≥10 cm en su diámetro mayor) o linfadenopatía progresiva o sintomática
d) Linfocitosis progresiva con un incremento >50 % durante un periodo de 2 meses, o periodo de duplicación de linfocitos <6 meses. Deben excluirse los factores que contribuyen a la linfocitosis diferentes a la LLC/LLCP (p. ej., infecciones, administración de esteroides)
e) Complicaciones autoinmunitarias, incluida anemia o trombocitopenia, que responden mal a los corticosteroides
f) Afectación extraganglionar sintomática o funcional (p. ej., piel, riñón, pulmón, medular)
g) Síntomas relacionados con la enfermedad (también conocidos como síntomas B) según se definen en los puntos
siguientes:
i) Pérdida de peso involuntaria ≥10 % durante los últimos 6 meses.
ii) Astenia significativa (por ejemplo, estado general (EG) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 o peor; imposibilidad de trabajar o incapacidad para desempeñar actividades cotidianas).
iii) Fiebre ≥38,0 °C durante 2 semanas o más sin evidencia de infección.
iv) Sudoración nocturna durante ≥1 mes sin indicios de infección.
4. Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-2.
5. Debe presentar una funcionamiento orgánico adecuado, según se define a continuación. Estos valores deberán cumplirse durante el periodo de selección, así como antes de la dosis del día 1 del ciclo 1 (D1C1)
6. Los pacientes deben haber pasado por los siguientes periodos de reposo farmacológico antes del D1C1 previsto:
a) Radiación paliativa de campo limitado: 7 días
b) Radiación de campo amplio (≥30 % de médula ósea o radioterapia cerebral total): 28 días
Anticoncepción
7. Voluntad de los hombres y mujeres en edad fértil (MEF) y sus parejas, de aplicar métodos anticonceptivos de alta eficacia, según lo descrito en el apartado 10.2 del protocolo (y también a continuación) durante todo el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio o 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que ocurra más tarde
Cuando se toma pirtobrutinib con anticonceptivos hormonales (p. ej., píldoras anticonceptivas), el pirtobrutinib podría afectar al anticonceptivo. Se deben valorar métodos anticonceptivos más eficaces, como el uso de 2 métodos anticonceptivos.
MEF se define como mujeres después de la menarquia y que no sean posmenopáusicas
(o 2 años de amenorrea no inducida por tratamientos o quirúrgicamente estériles). Las MEF deben utilizar métodos anticonceptivos de gran eficacia como se indica a continuación. Además, las parejas de sexo masculino deben usar un método de barrera (preservativos) durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio o 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que ocurra más tarde. Los pacientes de sexo masculino con parejas MEF deben usar un método de barrera (preservativos) y su pareja también debe usar un método anticonceptivo altamente eficaz, según se indica a continuación, durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio o
12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que ocurra más tarde
Para más información, consulte el Protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Medical Conditions
1. Known or suspected Richter’s transformation to diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), prolymphocytic leukemia, or Hodgkin lymphoma at any time preceding enrollment.
2. Presence of 17p deletion by fluorescence in-situ hybridization (FISH) (refer to Section 8.10.2)
3. Known or suspected history of central nervous system (CNS) involvement by CLL/SLL.
4. Active second malignancy. Patients with treated second malignancy who are in remission with life expectancy > 2 years and with documented Sponsor approval are eligible. Examples include:
a) Adequately treated non-melanomatous skin cancer or lentigo maligna melanoma without current evidence of disease.
b) Adequately treated cervical carcinoma in situ without current evidence of disease.
c) Localized (e.g., lymph node negative) breast cancer treated with curative intent with no evidence of active disease present for more than 3 years and receiving adjuvant hormonal therapy.
d) Localized prostate cancer undergoing active surveillance.
e) History of treated and cured Hodgkin's disease or NHL within 5 years from diagnosis.
5. Major surgery, within 4 weeks of planned start of study treatment.
6. A significant history of renal, neurologic, psychiatric, endocrine, metabolic or immunologic, that, in the opinion of the Investigator, would adversely affect the patient’s participation in this study or interpretation of study outcomes.
7. Active uncontrolled auto-immune cytopenia (e.g., autoimmune hemolytic anemia [AIHA], idiopathic thrombocytopenic purpura [ITP]) not on a stable regimen and dose for at least 4 weeks prior to study enrollment
8. Significant cardiovascular disease defined as any of the following:
a) Unstable angina or acute coronary syndrome within the past 2 months,
b) History of myocardial infarction within 3 months prior to planned start of study drug,
c) Documented LVEF by any method of ≤ 40%
d) ≥ Grade 3 NYHA functional classification system of heart failure, uncontrolled or symptomatic arrhythmias
9. Prolongation of the QT interval corrected (QTc) for heart rate using Fredericia’s Formula (QTcF) > 470 msec on at least 2 of 3 consecutive ECGs, and mean QTcF > 470 msec on all
3 ECGs, during Screening.
a) QTcF is calculated using Fredericia’s Formula (QTcF = QT/(RR^0.33)
b) Correction of suspected drug-induced QTcF prolongation or prolongation due to electrolyte abnormalities can be attempted at the Investigator’s discretion, and only if clinically safe to do so with either discontinuation of the offending drug or switch to another drug not known to be associated with QTcF prolongation or electrolyte supplementation.
c) Correction of QTc for underlying bundle branch block (BBB) permissible.
10. Hepatitis B or hepatitis C testing indicating active/ongoing infection based on Screening laboratory tests as defined as:
a) Hepatitis B virus (HBV): Patients with positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) are excluded. Patients with positive hepatitis B core antibody (anti-HBc) and negative HBsAg require hepatitis B polymerase chain reaction (PCR) evaluation before randomization. Patients who are hepatitis B PCR positive will be excluded.
b) Hepatitis C virus (HCV): positive hepatitis C antibody. If positive hepatitis C antibody result, patient will need to have a negative result for hepatitis C ribonucleic acid (RNA) before randomization. Patients who are hepatitis C RNA positive will be excluded.
c) For optional crossover, repeat testing is not required.
11. Active cytomegalovirus (CMV) infection.
12. Evidence of other clinically significant uncontrolled condition(s) including, but not limited to, uncontrolled systemic infection (viral, bacterial, or fungal) or other clinically significant active disease process which in the opinion of the Investigator and Medical Monitor may pose a risk for patient participation. Screening for chronic conditions is not required.
13. Known Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, regardless of CD4 count. Patients with unknown or negative status are eligible.
14. Clinically significant active malabsorption syndrome or other condition likely to affect gastrointestinal (GI) absorption of the oral administered study treatments.
Please refer to Protocol. |
Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
Enfermedades
1. Constancia o sospecha de transformación de Richter a linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), leucemia prolinfocítica o linfoma de Hodgkin en cualquier momento anterior a la inscripción.
2. Presencia de deleción del 17p mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) (consulte el apartado 8.10.2 del protocolo).
3. Sospecha o constancia de antecedentes de afectación del sistema nervioso central (SNC) a causa de la LLC/LLCP.
4. Segunda neoplasia maligna activa. Son aptos los pacientes con una segunda neoplasia maligna tratada en remisión con una esperanza de vida >2 años y con la autorización documentada del promotor. Entre los ejemplos se incluyen:
a) Cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente o lentigo maligno sin indicios actuales de enfermedad
b) Carcinoma cervicouterino in situ tratado adecuadamente y sin indicios actuales de enfermedad
c) Cáncer de mama localizado (p. ej., ganglios linfáticos negativos) tratado con intención curativa sin indicios de enfermedad activa presente durante más de 3 años y que reciba hormonoterapia posquirúrgica
d) Cáncer de próstata localizado en supervisión activa
e) Antecedentes de enfermedad de Hodgkin o linfoma no Hodgkin (LNH) tratado y curado en los 5 años anteriores al diagnóstico
5. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio previsto del tratamiento del estudio
6. Antecedentes importantes de afecciones renales, neurológicas, psiquiátricas, endocrinas, metabólicas o inmunitarias que, en la opinión del investigador, pudieran afectar de forma negativa a la participación del paciente en este estudio o a la interpretación de los resultados del mismo
7. Citopenia autoinmunitaria no controlada activa (p. ej., anemia hemolítica autoinmunitaria [AHAI] o púrpura trombocitopénica idiopática [PTI]) no tratada con un régimen y una dosis estable durante al menos
4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
8. Enfermedad cardiovascular importante, definida como cualquiera de los siguientes:
a) Angina de pecho inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses
b) Antecedentes de infarto de miocardio en los 3 meses anteriores al inicio previsto de uso del fármaco del estudio
c) FEVI ≤40 % documentada mediante cualquier método
d) Clasificación funcional de insuficiencia cardíaca según la NYHA de grado ≥3, arritmias no controladas o sintomáticas
9. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fredericia (QTcF) >470 ms en al menos 2 de 3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos y QTcF >470 ms en los 3 ECG, durante la selección.
a) El QTcF se calcula mediante la fórmula de Fredericia (QTcF = QT/(RR^0,33)
b) Se puede intentar corregir la prolongación del QTcF inducida por fármacos o la prolongación del QTcF debida a las anomalías electrolíticas, a juicio del investigador, y solo si resulta clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco no conocido por estar asociado con la prolongación del QTcF o suplemento de electrolitos
c) Se permite la corrección del QTc para el bloqueo de rama (BBB, por sus siglas en inglés)
10. Pruebas de hepatitis B o hepatitis C que indique una infección activa o en curso, en función de las pruebas analíticas de la selección, definida como:
a) Virus de la hepatitis B (VHB): se excluirá a pacientes con resultado positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (AgHBs). Los pacientes con resultado positivo en la prueba para anticuerpos central del virus de la hepatitis B (anti-HBc) y negativo para el AgHBs deberán someterse a una evaluación mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar el virus de la hepatitis B. Se excluirá a los pacientes que den positivo para el virus de la hepatitis B en la PCR.
b) Virus de la hepatitis C (VHC): presencia de anticuerpos contra el virus hepatitis C. En caso de que haya presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, el paciente tendría que dar negativo en la prueba para detectar ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C antes de la aleatorización. Se excluirá a pacientes que den positivo en la prueba de ARN del virus de la hepatitis C.
c) Para el cambio de grupos opcional, no es necesario repetir los análisis.
11. Infección activa por citomegalovirus (CMV)
12. Indicios de otra afección o afecciones no controladas clínicamente significativas que incluyen, entre otras, una infección generalizada no controlada(vírica, bacteriana o fúngica) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador y del supervisor médico, pudiera suponer un riesgo para la participación del paciente. No es necesaria una detección sistemática de afecciones crónicas
Para más información, consulte el Protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Assessed by IRC:
• PFS per iwCLL 2018 response criteria |
Evaluado por un comité de evaluación independiente (CEI):
• SSP según los criterios de respuesta del taller internacional sobre la leucemia linfocítica crónica (iwCLL) de 2018 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time from the date of randomization until PD or death from any cause, whichever occurs first. |
| El tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la PE o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Assessed by Investigator:
- PFS per iwCLL 2018 criteria
- OS
- TTNT, defined as time from the date of randomization to the date of the next systemic anticancer therapy for CLL/SLL (see Section 9 for full definition).
• Assessed by Investigator and IRC:
- ORR
• DOR
• Patient reported outcomes of:
- TTW of CLL/SLL-related symptoms
- TTW of physical functioning as measured by the physical function domain of the EORTC-QLQ-C30 |
Evaluado por el investigador:
• SSP según los criterios del iwCLL de 2018
• Supervivencia global (SG)
• Tiempo hasta el siguiente tratamiento (THST), definido como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha del siguiente tratamiento antineoplásico sistémico para la leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) (consulte el apartado 9 del protocolo para conocer la definición completa).
Evaluado por el investigador y el CEI:
• TRG
• Duración de la remisión (DR)
Resultados notificados por el paciente de:
• Tiempo transcurrido hasta el empeoramiento de los síntomas relacionados con la LLC/LLCP
• Tiempo transcurrido hasta el empeoramiento de la actividad física medido por el dominio de la función física del cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC -QLQ)-C30 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS - the time from the date of randomization until PD (per iwCLL 2018 criteria, Section 10.6, Appendix 6) or death from any cause, whichever occurs first.
ORR - the proportion of patients who achieve a BOR of CR, CRi, nPR, or PR at or before the initiation of subsequent anticancer therapy.
OS is defined as the time from randomization until death from any cause.
TTNT - the time from the date of randomization to the date of the initiation of the next systemic anticancer therapy for CLL/SLL or the first dose date of
pirtobrutinib for Arm B patients who crossed over to receive pirtobrutinib or death due to any cause, whichever occurred first. |
SSP: el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la PE (según los criterios de iwCLL 2018, sección 10.6, apéndice 6) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
ORR: proporción de pacientes que logran un BOR de RC, RCi, nPR o PR en el momento de iniciar el tratamiento anticanceroso posterior o antes de hacerlo.
La SG se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
THST: el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de inicio del siguiente tratamiento anticanceroso sistémico para la LLC o la fecha de la primera dosis de
pirtobrutinib para los pacientes del Brazo B que pasaron a recibir pirtobrutinib o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study or last scheduled procedure shown in the SoA for the last participant in the trial globally, which is estimated at approximately 52 months from the first patient randomized to allow 16 months recruitment and 36 months of follow-up. |
| El fin del estudio se define como la fecha de la última visita del último participante en el estudio o del último procedimiento programado que aparece en la SoA para el último participante en el ensayo de forma global, que se estima en aproximadamente 52 meses desde el primer paciente aleatorizado para permitir 16 meses de reclutamiento y 36 meses de seguimiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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