| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma |
| Leucemia linfatica cronica (LLC)/linfoma linfocitico a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic lymphocytic leukaemia/Small Lymphocytic Lymphoma is a type of cancer that affects the white blood cells and tends to progress slowly over many years. |
| La leucemia linfatica cronica (LLC)/il linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL) è un tipo di tumore che colpisce i globuli bianchi e tende a progredire lentamente nell’arco di molti anni. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate PFS of pirtobrutinib as monotherapy (Arm A) compared to BR (Arm B). |
| Valutare la PFS di pirtobrutinib in monoterapia (Braccio A) rispetto a BR (Braccio B). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effectiveness of Arm A compared to Arm B based on ORR and time to event(s) outcomes.
• To evaluate the effectiveness of Arm A compared to Arm B based on patient reported outcomes. |
• Valutare l'efficacia del Braccio A rispetto al Braccio B in base all'ORR e ai risultati al tempo dell'evento(i).
• Valutare l'efficacia del braccio A rispetto al braccio B sulla base dei risultati riportati dai pazienti. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18 years or older per local regulations at time of enrollment. Type of Patient and Disease Characteristics
2. Confirmed diagnosis by redacted local laboratory report of CLL/SLL as defined by iwCLL 2018 criteria including the following:
a) B-cells coexpressing the surface antigen CD5 together with at least one B-cell antigen (CD19, CD20, CD23) and either ¿ or ¿ light-chain restricted (for CLL/SLL patients).
b) = 5 × 109 B lymphocytes/L (5000/µL) in the peripheral blood. (for CLL patients).
c) Prolymphocytes may comprise = 55% of blood lymphocytes (for CLL patients).
3. A requirement for therapy consistent with iwCLL 2018 criteria for initiation of therapy such that at least 1 of the following should be met:
a) Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (such as hemoglobin < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (such as platelets = 100 × 109/L).
b) Massive (i.e., spleen edge = 6 cm below the left costal margin) or progressive or symptomatic splenomegaly (> 13 cm).
c) Massive nodes (i.e., = 10 cm in longest diameter) or progressive or symptomatic lymphadenopathy.
d) Progressive lymphocytosis with an increase of > 50% over a 2-month period, or lymphocyte doubling time < 6 months. Factors contributing to lymphocytosis other than CLL/SLL (e.g., infections, steroid administration) should be excluded.
e) Autoimmune complications including anemia or thrombocytopenia poorly responsive to corticosteroids.
f) Symptomatic or functional extranodal involvement (e.g., skin, kidney, lung, spine).
g) Disease-related symptoms (also known as B-symptoms) as defined by any of the following:
i) Unintentional weight loss = 10% within the previous 6 months.
ii) Significant fatigue (i.e., Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] performance scale 2 or worse; cannot work or unable to perform usual activities).
iii) Fevers = 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks without evidence of infection.
iv) Night sweats for = 1 month without evidence of infection.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
5. Must have adequate organ function, as defined below. These values must be met during the Screening Period as well as pre-dose on Cycle 1 Day 1 (C1D1).
6. Patients are required the have had the following washout periods prior to planned C1D1:
a) Palliative limited field radiation: 7 days
b) Broad field radiation (= 30% of bone marrow or whole brain radiotherapy): 28 days
Contraception
7. Willingness of men and women of childbearing potential (WOCBP), and their partners, to both observe highly effective birth control methods as outlined in Section 10.2 (Appendix 2; and below) for the duration of treatment and for 6 months following the last dose of study treatment or 12 months after the last dose of rituximab, whichever is later. When pirtobrutinib is taken with hormonal contraceptives (e.g., birth control pills), pirtobrutinib might affect the birth control. More effective birth control, such as using 2 birth control methods should be considered.
WOCBP are defined as women following menarche, and who are not postmenopausal (or 2 years of non-therapy-induced amenorrhea, or surgically sterile). |
1. Età pari o superiore a 18 anni ai sensi delle normative locali al momento dell’arruolamento. Tipo di paziente e caratteristiche della malattia
2. Diagnosi di CLL/SLL confermata mediante referto del laboratorio locale, come definito dai criteri iwCLL 2018, che includono quanto segue:
a) cellule B che coesprimono l’antigene di superficie CD5 insieme ad almeno un antigene delle cellule B (CD19, CD20, CD23) e limitato alle catene leggere ¿ o ¿ (per pazienti con CLL/SLL).
b) =5 × 109 linfociti B/l (5.000/µl) nel sangue periferico (per pazienti con CLL).
c) i prolinfociti possono comprendere = 55% di linfociti ematici (per pazienti con CLL).
3. Deve esservi un requisito per la terapia coerente con i criteri iwCLL 2018 per l’avvio della terapia, ovvero deve essere presente almeno uno 1 dei seguenti requisiti:
a) Evidenza di insufficienza midollare progressiva manifestata dallo sviluppo, o dal peggioramento, di anemia (come emoglobina <10 g/dl) e/o trombocitopenia (come piastrine =100 × 109/l).
b) Splenomegalia (>13 cm) sintomatica progressiva o massiva (ovvero, milza palpabile =6 cm sotto il margine costale sinistro).
c) Linfonodi di grandi dimensioni (ovvero =10 cm di diametro maggiore) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
d) Linfocitosi progressiva con aumento >50% in un arco di tempo di 2 mesi, o tempo di raddoppio dei linfociti <6 mesi. Devono essere esclusi fattori che contribuiscono alla linfocitosi, diversi dalla CLL/SLL (ad es. infezioni, somministrazione di steroidi).
e) Complicanze autoimmuni, inclusa l’anemia o la trombocitopenia che risponde poco ai corticosteroidi.
f) Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale (ad es. pelle, reni, polmoni, colonna vertebrale).
g) Sintomi correlati alla malattia (noti anche come sintomi B), definiti dalla presenza di almeno uno dei seguenti sintomi:
i) perdita di peso involontaria =10% nei 6 mesi precedenti,
ii) fatigue significativa (ovvero, stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] pari a 2 o peggiore; incapacità di lavorare o di eseguire le normali attività),
iii) febbre =38,0°C (100,5°F) per 2 o più settimane senza evidenza di infezione,
iv) sudorazione notturna per un periodo =1 mese, senza evidenza di infezione.
4. Punteggio ECOG da 0 a 2.
5. Il paziente deve avere un’adeguata funzionalità d’organo, come definita di seguito. Questi valori devono essere soddisfatti sia durante il periodo di screening sia prima della somministrazione della dose del Ciclo 1 Giorno 1 (C1G1).
6. Sono richiesti i seguenti periodi di washout prima del C1G1 programmato:
a) radioterapia palliativa a campo limitato: 7 giorni
b) radioterapia a campo esteso (=30% del midollo osseo o radioterapia panencefalica): 28 giorni
Contraccezione
7. Gli uomini e le donne in età fertile (WOCBP), e i rispettivi partner, devono essere disposti ad utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, come indicato nella Sezione 10.2 (Appendice 2; e di seguito) per la durata del trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio o 12 mesi dopo l’ultima dose di rituximab, a seconda di quale periodo sia il più esteso. Quando pirtobrutinib viene assunto con contraccettivi ormonali (ad es. pillole anticoncezionali), esso può influire sulla contraccezione. Bisogna perciò ricorrere ad una contraccezione più efficace, come l’utilizzo contemporaneo di 2 metodi contraccettivi.
Sono definite WOCBP le donne dopo il menarca e non in post-menopausa (o con 2 anni di amenorrea non indotta da terapia, o chirurgicamente sterili). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known or suspected Richter's transformation to diffuse large B-cell ymphoma (DLBCL), prolymphocytic leukemia, or Hodgkin lymphoma at any time preceding enrollment.
2. Presence of 17p deletion by fluorescence in-situ hybridization (FISH) (refer to Section 8.10.2)
3. Known or suspected history of central nervous system (CNS) involvement by CLL/SLL.
4. Active second malignancy. Patients with treated second malignancy who are in remission with life expectancy > 2 years and with documented Sponsor approval are eligible. Examples include:
a) Adequately treated non-melanomatous skin cancer or lentigo maligna melanoma without current evidence of disease.
b) Adequately treated cervical carcinoma in situ without current evidence of disease.
c) Localized (e.g., lymph node negative) breast cancer treated with curative intent with no evidence of active disease present for more than 3 years and receiving adjuvant hormonal therapy.
d) Localized prostate cancer undergoing active surveillance.
e) History of treated and cured Hodgkin's disease or NHL within 5 years from diagnosis.
5. Major surgery, within 4 weeks of planned start of study treatment.
6. A significant history of renal, neurologic, psychiatric, endocrine,metabolic or immunologic, that, in the opinion of the Investigator, would adversely affect the patient's participation in this study or interpretation of study outcomes.
7. Active uncontrolled auto-immune cytopenia (e.g., autoimmune hemolytic anemia [AIHA], idiopathic thrombocytopenic purpura [ITP]) not on a stable regimen and dose for at least 4 weeks prior to study
enrollment
8. Significant cardiovascular disease defined as any of the following:
a) Unstable angina or acute coronary syndrome within the past 2 months,
b) History of myocardial infarction within 3 months prior to planned start of study drug,
c) Documented LVEF by any method of = 40%
d) = Grade 3 NYHA functional classification system of heart failure,
uncontrolled or symptomatic arrhythmias
9. Prolongation of the QT interval corrected (QTc) for heart rate using
Fredericia's Formula (QTcF) > 470 msec on at least 2 of 3 consecutive
ECGs, and mean QTcF > 470 msec on all
3 ECGs, during Screening.
a) QTcF is calculated using Fredericia's Formula (QTcF = QT/(RR^0.33)
b) Correction of suspected drug-induced QTcF prolongation or
prolongation due to electrolyte abnormalities can be attempted at the Investigator's discretion, and only if clinically safe to do so with either discontinuation of the offending drug or switch to another drug not
known to be associated with QTcF prolongation or electrolyte supplementation.
c) Correction of QTc for underlying bundle branch block (BBB) permissible.
10. Hepatitis B or hepatitis C testing indicating active/ongoing infection based on Screening laboratory tests as defined as:
a) Hepatitis B virus (HBV): Patients with positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) are excluded. Patients with positive hepatitis B core antibody (anti-HBc) and negative HBsAg require hepatitis B polymerase chain reaction (PCR) evaluation before randomization. Patients who are hepatitis B PCR positive will be excluded.
b) Hepatitis C virus (HCV): positive hepatitis C antibody. If positive hepatitis C antibody result, patient will need to have a negative result for hepatitis C ribonucleic acid (RNA) before randomization. Patients who are hepatitis C RNA positive will be excluded.
c) For optional crossover, repeat testing is not required.
11. Active cytomegalovirus (CMV) infection.
Please refer to Protocol. |
1. Nota o sospetta sindrome di Richter con sviluppo di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), leucemia prolinfocitica o linfoma di Hodgkin, in qualsiasi momento prima dell’arruolamento.
2. Presenza di delezione 17p rilevata con ibridazione in situ fluorescente (FISH) (fare riferimento alla Sezione 8.10.2)
3. Nota o sospetta anamnesi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte della CLL/SLL.
4. Secondo tumore maligno attivo. Sono idonei i pazienti con un secondo tumore maligno trattato, in remissione con aspettativa di vita >2 anni e con approvazione documentata dello Sponsor. Sono inclusi, a titolo di esempio:
a) tumori cutanei diversi dal melanoma adeguatamente trattati o lentigo maligna senza attuale evidenza di malattia;
b) carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ, senza evidenza attuale di malattia;
c) carcinoma mammario localizzato (ad es. con linfonodi negativi) trattato con intento curativo, senza alcuna evidenza di malattia attiva per più di 3 anni e in terapia ormonale adiuvante;
d) tumore alla prostata localizzato sottoposto a sorveglianza attiva;
e) anamnesi di linfoma di Hodgkin o LNH trattato e curato entro 5 anni dalla diagnosi.
5. Intervento chirurgico maggiore, entro 4 settimane dall’inizio programmato del trattamento dello studio.
6. Anamnesi significativa di malattia renale, neurologica, psichiatrica, endocrina, metabolica o immunologica, che, a giudizio dello sperimentatore, influirebbe negativamente sulla partecipazione del paziente a questo studio o sull’interpretazione degli esiti dello studio.
7. Citopenia autoimmune attiva non controllata (ad es. anemia emolitica autoimmune [AIHA], porpora trombocitopenica idiopatica [ITP]) non in terapia o dosaggio stabili per almeno 4 settimane prima dell’arruolamento nello studio.
8. Malattia cardiovascolare significativa, definita come una delle seguenti:
a) angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 2 mesi,
b) anamnesi di infarto miocardico nei 3 mesi precedenti l’inizio programmato del farmaco dello studio,
c) FEVS = 40% documentata mediante qualsiasi metodo,
d) insufficienza cardiaca di grado =3 secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association);
aritmie non controllate o sintomatiche.
9. Prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc) per la frequenza cardiaca usando
la formula di Fredericia (QTcF) > 470 msec in almeno 2 di 3 ECG consecutivi,
e QTcF medio > 470 msec in tutti e
3 gli ECG, durante lo screening.
a) Il QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fredericia (QTcF = QT/(RR^0,33)
b) A discrezione dello sperimentatore può essere tentata la correzione del prolungamento di QTcF che si sospetta sia indotto da farmaci o
del prolungamento dovuto ad anomalie elettrolitiche, solo se è clinicamente sicuro, mediante l’interruzione del farmaco scatenante, il passaggio a un altro farmaco
non noto per essere associato al prolungamento del QTcF, o mediante integrazione di elettroliti.
c) La correzione del QTc per il blocco di branca sottostante (BBB) è consentita.
10. Test per l’epatite B o C che indica un’infezione attiva o in corso, in base ai test di laboratorio allo screening, come specificato:
a) Virus dell’epatite B (HBV): i pazienti con positività all’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) sono esclusi. Per i pazienti con positività agli anticorpi anti-core dell’epatite B (anti-HBc) e HBsAg negativo è richiesta la valutazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) per l’epatite B prima della randomizzazione. I pazienti con PCR dell’epatite B positiva saranno esclusi.
b) Virus Epatite C (HCV): positività agli anticorpi dell’epatite C. Se risulta positivo agli anticorpi dell’epatite C, il paziente dovrà presentare un risultato negativo all’acido ribonucleico (RNA) dell’epatite C prima della randomizzazione. I pazienti positivi all’RNA dell’epatite C saranno esclusi.
c) Per il crossover facoltativo non è necessario ripetere l’analisi.
11. Infezione attiva da citomegalovirus (CMV). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Assessed by IRC:
• PFS per iwCLL 2018 response criteria |
Valutati dal Comitato di Revisione Indipendente (IRC):
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri iwCLL 2018 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The time from the date of randomization until PD or death from any
cause, whichever occurs first. |
| Tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la progressione di malattia (PD) o il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Assessed by Investigator:
- PFS per iwCLL 2018 criteria
- OS
- TTNT, defined as time from the date of randomization to the date of the next systemic anticancer therapy for CLL/SLL (see Section 9 for full definition).
• Assessed by Investigator and IRC:
- ORR
• DOR
• Patient reported outcomes of:
- TTW of CLL/SLL-related symptoms
- TTW of physical functioning as measured by the physical function domain of the EORTC-QLQ-C30 |
• Valutati dello sperimentatore:
- PFS secondo i criteri iwCLL 2018
- Sopravvivenza complessiva (OS)
- Tempo al trattamento successivo (TTNT), definito come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione alla data della successiva terapia antitumorale sistemica per la CLL/SLL (vedere Sezione 9 per la definizione completa).
• Valutati dallo sperimentatore e dall’IRC:
- Tasso di risposta complessiva (ORR)
• Durata della risposta (DOR)
• Esiti riferiti dal paziente di:
- Tempo al peggioramento (TTW) dei sintomi correlati alla CLL/SLL
- TTW della funzionalità fisica misurata tramite questionario EORTC-QLQ-C30 per il dominio della funzionalità fisica. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS - the time from the date of randomization until PD (per iwCLL 2018 criteria, Section 10.6, Appendix 6) or death from any cause, whichever occurs first.
ORR - the proportion of patients who achieve a BOR of CR, CRi, nPR, or PR at or before the initiation of subsequent anticancer therapy.
OS is defined as the time from randomization until death from any cause.
TTNT - the time from the date of randomization to the date of the initiation of the next systemic anticancer therapy for CLL/SLL or the first dose date of pirtobrutinib for Arm B patients who crossed over |
PFS - il tempo dalla data della randomizzazione fino alla PD (secondo i criteri iwCLL 2018, Sezione 10.6, Appendice 6) o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima.
ORR - la percentuale di pazienti che raggiunge una migliore risposta complessiva (BOR) di risposta completa (CR), risposta completa con recupero incompleto (CRi), risposta nodulare parziale (nPR) o risposta parziale (PR) all’inizio della successiva terapia antitumorale. L’OS è definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa.
TTNT - il tempo dalla data della randomizzazione alla data dell’inizio della successiva terapia antitumorale sistemica per la CLL/SLL o alla data della prima dose di pirtobrutinib per i pazienti del Braccio B |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study or last scheduled procedure shown in the SoA for the last participant in the trial globally, which is estimated at
approximately 52 months from the first patient randomized to allow 16 months recruitment and 36 months of follow-up. |
Definizione della fine della sperimentazione: La fine dello studio è definita come la data dell’ultima visita dell’ultimo partecipante allo studio o la data dell’ultima procedura programmata presente nel programma delle attività (SoA) per l’ultimo partecipante alla sperimentazione a livello internazionale, prevista dopo
circa 52 mesi dalla randomizzazione del primo paziente, per consentire un arruolamento di 16 mesi e un follow-up di 36 mesi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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