| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Breast Cancer Resistant or Refractory |
| Cáncer de mama metastásico resistente o refractario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Cancer that is metastasic |
| Cáncer avanzado metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The confirmed objective response rate (ORR) of ARX788 by blinded independent central review (BICR) based on RECIST v1.1 in subjects with metastatic HER2-positive breast cancer whose disease is resistant or refractory to T-DM1, and/or T-DXd, and/or tucatinib-containing regimens. |
| La tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada de ARX788 mediante revisión central independiente enmascarada (RCIE) basada en los criterios RECIST v1.1 en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2, resistente o refractario a tratamientos que contengan T-DM1 y/o T-DXd y/o tucatinib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate duration of response (DOR), best overall response (BOR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS)
- To evaluate the safety, tolerability, and immunogenicity profile of ARX788
- To determine the pharmacokinetics (PK) of ARX788, total anti-HER2 antibody, and pAF-AS269 |
- Evaluar la duración de la respuesta (DR), la mejor respuesta global (MRG), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG).
- Evaluar el perfil de seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de ARX788.
- Determinar la farmacocinética (FC) de ARX788, anticuerpos anti-HER2 totales y pAF-AS269. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years
2. Life expectancy > 3 months.
3. ECOG Performance Status ≤ 1
4. Metastatic breast cancer subjected previously treated with T-DM1, and/or T-DXd, and/or tucatinib-containing regimens. Subjects must have been previously treated with one (or more) of these regimens to be eligible. Subjects must have been treated with trastuzumab plus taxane.
Subjects who received prior pertuzumab, lapatinib, neratinib, margetuximab, and/or other available and accessible HER2-directed therapies or investigational therapies are eligible.
5. Presence of at least one measurable lesion per RECIST v 1.1 as determined by BICR.
6. A tumor block or formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue from tumor biopsies as 10 pre-cut unstained slides must be collected for the HER2 status evaluation and biomarker analysis based on most recent tumor tissue sample. If insufficient tissue, a fresh tumor biopsy must be collected. All tumor tissue (including the pathology report and methods of pathology laboratory's tissue preparation/testing) needs to be sourced for central laboratory for HER2 testing.
7. Central laboratory-confirmed HER2-positive expression (estrogen receptor/progesterone receptor positive subjects may be enrolled if they are HER2-positive) according to 2018 American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (ASCO-CAP) guidelines. See Laboratory Manual for details.
8. Subjects whose brain metastases have been treated may participate provided they show radiographic stability (defined as 1 brain MR image, obtained at least four weeks after treatment to the brain metastases, shows no evidence of intracranial progression). In addition, any neurologic symptoms (including seizures) that developed either as a result of the brain metastases or their treatment must have returned to baseline or resolved. Any steroids administered as part of this therapy must be completed at least three days prior to study medication. After approximately 20 such subjects [20% of the first 100 subjects] have been enrolled, subsequent subjects with any current or past history of brain metastases will be excluded.
9. Acute toxicities from any prior therapy, surgery, or radiotherapy must have resolved to Grade 0 or 1 as per the NCI-CTCAE v 5.0, except alopecia.
10. Adequate bone marrow function defined by absolute neutrophil count of ≥ 1.5×109/L, platelet count of ≥ 100.0×109/L, and hemoglobin of ≥ 9.0 g/dL.
11. Adequate hepatic function, as defined by serum total bilirubin ≤ 1.5 × ULN, serum aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase ≤ 2.5 × ULN. Subjects with known hepatic metastases or primary biliary cancer may have serum total bilirubin ≤ 3.5 × ULN and transaminases ≤ 5 × ULN.
12. Adequate renal function, defined as creatinine clearance ≥ 30 mL/min, as calculated using the Cockcroft Gault equation: ([{140 -age in years} × {actual weight in kg}] divided by [{72 × serum creatinine in mg/dL}
multiplied by 0.85 if female]).
13. Adequate cardiac function as assessed by left ventricular ejection fraction ≥ 50% or institutional lower limit of normal; cumulative anthracycline dose < 360 mg/m2 doxorubicin or equivalent.
14. Willing and able to understand and sign an informed consent inform and to comply with all aspects of the protocol.
15. Male and female subjects of reproductive/childbearing potential must agree to use a highly effective form of contraception or avoid intercourse during and upon completion of the study and for at least 6 months after the last dose of study drug.
16. Male subjects must not freeze or donate sperm starting at Screening and throughout the study period, and at least 6 months after the final study drug administration.
17. Female subjects must not donate, or retrieve for their own use, ova from the time of Screening and throughout the study treatment period, and for at least 6 months after the final study drug administration. |
1. Edad ≥18 años.
2. Esperanza de vida >3 meses.
3. Estado general del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de ≤1.
4. Pacientes con cáncer de mama metastásico que hayan recibido tratamiento previo con tratamientos que contengan T-DM1 y/o T-DXd y/o tucatinib. Las pacientes deben haber sido tratadas previamente con uno (o más) de estos tratamientos para ser aptas para participar. Las pacientes deben haber sido tratadas con trastuzumab más taxano. Son aptas las pacientes que hayan recibido previamente pertuzumab, lapatinib, neratinib, margetuximab y/u otros tratamientos disponibles y accesibles dirigidos a HER2 o tratamientos en investigación.
5. Presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1. como lo determine la RCIE.
6. Debe obtenerse un bloque tumoral o tejido fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) de biopsias tumorales como 10 cortes sin teñir para la evaluación del estado de HER2 y el análisis de biomarcadores en función de la muestra de tejido tumoral más reciente. Si el tejido es insuficiente, debe obtenerse una biopsia tumoral nueva. Todo el tejido tumoral (incluido el informe anatomía patológica y los métodos de preparación/pruebas de tejido del laboratorio de anatomía patológica) debe obtenerse para las pruebas de HER2 del central.
7. Expresión de HER2 confirmada por el laboratorio central (pueden incluirse pacientes positivas para el receptor de estrógenos/progesterona si dan positivo para HER2) de acuerdo con las directrices de 2018 de ASCO-CAP (Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica - Colegio Estadounidense de Anatomopatólogos). Véase el Manual de laboratorio para obtener más detalles.
8. Pueden participar pacientes que hayan recibido tratamiento para sus metástasis cerebrales siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 1 RM cerebral, obtenida al menos cuatro semanas después del tratamiento de las metástasis cerebrales, sin evidencia de progresión intracraneal). Además, todos los síntomas neurológicos (incluidas las convulsiones) desarrollados como consecuencia de las metástasis cerebrales o de su tratamiento deben haber vuelto al valor inicial o haberse resuelto. La administración de corticoesteroides como parte de este tratamiento debe finalizar al menos tres días antes de la administración del medicamento del estudio. Tras incluir a aproximadamente 20 pacientes (20 % de las primeras 100 pacientes), se excluirá a las siguientes pacientes con antecedentes o presencia de metástasis cerebrales.
9. Deben haberse resuelto las toxicidades agudas de cualquier tratamiento, cirugía o radioterapia previos hasta un grado ≤1 según los CTCAE del NCI v5.0, excepto la alopecia.
10. Función adecuada de la médula ósea definida por un recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/l, un recuento de plaquetas ≥100,0 × 109/l y hemoglobina ≥9,0 g/dl.
11. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina sérica total ≤1,5 × LSN, aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa en suero ≤2,5 × LSN. Las pacientes con metástasis hepáticas conocidas o cáncer biliar primario pueden tener bilirrubina total en suero ≤3,5 x LSN y las transaminasas ≤5 x LSN.
12. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft Gault:
([{140 - edad en años} × {peso real en kg}] dividido entre [{72 × creatinina sérica en mg/dl} multiplicado por 0,85 si es mujer])
13. Función cardíaca adecuada evaluada por una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50 % o el límite inferior de la normalidad de la institución; dosis acumulada de antraciclina <360 mg/m2 de doxorrubicina o equivalente.
14. Estar dispuesta y ser capaz de entender y firmar un consentimiento informado y cumplir todos los aspectos del protocolo.
15. Las mujeres y los varones con capacidad reproductiva/en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante el tratamiento del estudio y al menos durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Consulte el APÉNDICE G.
16. Los varones no deben congelar ni donar esperma desde la selección y durante todo el tratamiento del estudio y al menos durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
17. Las mujeres no deben donar, ni recuperar para su uso propio, óvulos desde el momento de la selección y durante todo el periodo de tratamiento del estudio y al menos durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of allergic reactions to any component of ARX788.
2. Prior history of interstitial lung disease, pneumonitis, or other clinically significant lung disease within 12 months prior to screening, with the exception of that directly attributable to the presence of lung metastases from their underlying cancer. Subjects with significant treatment-related lung injury, defined as any of the following, will be excluded:
a) Any prior history of drug-induced immune-mediated pneumonitis.
b) Prior history of radiation therapy to the chest of > 18 Gy with residual sequelae considered clinically significant by Investigator assessment.
c) Radiographic evidence of radiation fibrosis involving > 15% of the lung parenchyma associated with clinical symptoms.
3. Any active ocular infections until resolved or any chronic corneal disorder unless approved by Medical Monitor. Keratopathy of grade ≤1 due to prior treatment with anti-HER2 ADC or chemotherapy are allowed.
4. History of congestive heart failure, unstable angina pectoris, unstable atrial fibrillation, or cardiac arrhythmia within 12 months prior to enrollment. Medical history of myocardial infarction within 6 months prior to enrollment. Baseline QTc, averaged over 3 screening ECGs must be ≤ 470 msec (females) or ≤ 450 msec (males).
5. Grade 3 to 4 peripheral neuropathy (NCI-CTCAE v 5.0). Patients with Grade 2 neuropathy can be enrolled at investigator’s discretion.
6. Non-manageable electrolyte imbalances including hypokalemia, hypocalcemia, or hypomagnesemia (Grade 2 or greater based on NCI-CTCAE v 5.0).
7. Any uncontrollable intercurrent illness, infection (including subjects with active, symptomatic Covid-19 infections), or other conditions that could limit study compliance or interfere with assessments.
8. Exposure to any other investigational or commercial anticancer agents or therapies administered with the intention to treat malignancy within 2814 days before the first dose of ARX788. Anti-hormonal therapy may be administered up to 7 days prior to the first dose of ARX788.
9. Major surgical intervention within 21 days of the first dose of ARX788 or with ongoing post-operative complications.
10. Radiotherapy administered less than 21 days prior to the first dose of ARX788, or localized palliative radiotherapy administered less than 7 days prior to the first dose of ARX788, or radiotherapy-induced toxicity of Grade 2 or greater based on NCI-CTCAE v 5.0.
11. Pregnant or breast feeding.
12. Known active HCV, HBV, and/or HIV infection. HIV test is not required for the screening, unless required by the local Health Authorities. |
1. Antecedentes de reacciones alérgicas a cualquier componente de ARX788.
2. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis u otra enfermedad pulmonar clínicamente significativa en los 12 meses anteriores a la selección, con la excepción de la enfermedad directamente atribuible a la presencia de metástasis pulmonares debidas a su cáncer subyacente. Se excluirá a las pacientes con lesiones pulmonares significativas relacionadas con el tratamiento, definidas como cualquiera de las siguientes:
a) Antecedentes de neumonitis inducida por fármacos o mediada por el sistema inmunitario.
b) Antecedentes de radioterapia en el pecho de >18 Gy con secuelas residuales consideradas clínicamente significativas según la evaluación del investigador.
c) Indicios radiográficos de fibrosis por radiación que afecta a >15 % del parénquima pulmonar asociado a síntomas clínicos.
3. Cualquier infección ocular activa hasta que se resuelva o cualquier trastorno corneal crónico, a no ser que lo apruebe el supervisor médico. Se permite la queratopatía de grado ≤1 debida a tratamiento previo con CAF anti-HER2 o quimioterapia.
4. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, fibrilación auricular inestable o arritmia cardíaca en los 12 meses anteriores a la inscripción. Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inclusión. El QTc inicial, promediado en 3 ECG de selección, debe ser ≤470 ms (mujeres) o ≤450 ms (hombres).
5. Neuropatía periférica de grado 3 a 4 (CTCAE del NCI v5.0). Pueden incluirse pacientes con neuropatía de grado 2 a criterio del investigador.
6. Desequilibrios electrolíticos no manejables, incluidos hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia (grado 2 o superior basado en los CTCAE del NCI v5.0).
7. Cualquier enfermedad intercurrente incontrolable, infección (incluidas las pacientes con infecciones por Covid-19 sintomáticas activas) u otras afecciones que pudieran limitar el cumplimiento del estudio o interferir con las evaluaciones.
8. Exposición a cualquier otro fármaco antineoplásico en investigación o comercial o tratamientos administrados con la intención de tratar la neoplasia maligna en los 14 días anteriores a la primera dosis de ARX788. La terapia antihormonal se puede administrar hasta 7 días antes de la primera dosis de ARX788.
9. Intervención quirúrgica mayor en los 21 días anteriores a la primera dosis de ARX788 o con complicaciones posoperatorias en curso.
10. Radioterapia administrada menos de 21 días antes de la primera dosis de ARX788, o radioterapia paliativa localizada administrada menos de 7 días antes de la primera dosis de ARX788, o toxicidad inducida por la radioterapia de grado 2 o superior según los CTCAE del NCI v5.0.
11. Embarazo o lactancia.
12. Infección activa conocida por VHC, VHB y/o VIH. No se requiere la prueba del VIH para la selección, a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (ORR) by blinded independent central review (BICR). |
| Respuesta objetiva (TRO) confirmada mediante revisión central independiente enmascarada (RCIE) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monitored throughout the study. |
| Monitorizado a lo largo del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Efficacy: Anticancer activity of ARX788, including:
o Duration of response (DOR)
o Best overall response (BOR) (CR, PR, SD, or progressive disease)
o Disease control rate o Progression-free survival (PFS)
o Overall survival (OS)
- Safety: The safety, tolerability, and immunogenicity profile assessed by AE, vital signs, ECG, LVEF, clinical laboratory tests, ADA assays, physical examination, medical history and prior and concomitant medication, and where applicable,
changes from baseline .
- Pharmacokinetics: Serum concentrations of ARX788, total antibody, and metabolite pAF-AS269 will. PK and PDx characteristics of ARX788 and its major metabolites
- Immunogenicity: Presence of ADA and neutralizing ADA and their potential impact on the PK, efficacy, and safety of ARX788. |
- Eficacia: Actividad anticancerosa de ARX788, incluyendo:
- Duración de la respuesta (DR)
- Mejor respuesta global (MRG)
- Tasa de control de la enfermedad (TCE) o la supervivencia sin progresión (SSP)
- supervivencia global (SG)
- Seguridad: Se evaluará el perfil de seguridad y tolerabilidad de ARX788 en pacientes con cáncer de mama avanzado mediante exploración física, acontecimientos adversos (AA), constantes vitales, ECG, pruebas analíticas clínicas e inmunogenicidad.
- Farmacocinética: Se obtendrán muestras de sangre en puntos temporales especificados para determinar las concentraciones séricas de anticuerpos totales frente a ARX788 y el metabolito pAF-AS269.
- Inmunogenicidad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monitored throughout the study |
| Monitorizado a lo largo del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Hong Kong |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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