| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| portal hypertension |
| hipertensión portal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| portal hypertension |
| hipertensión portal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036201 |
| E.1.2 | Term | Portal hypertensions |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The trial will compare two doses of BI 685509 (2 mg and 3 mg BID) with placebo, on top of standard of care, in patients with CSPH in compensated alcohol-related cirrhosis. The primary objective is to estimate the mean difference between treatment groups with placebo in percentage change in HVPG from baseline measured after 24 weeks. The primary treatment comparison will be made for treated patients with baseline HVPG measurements (Full Analysis Set, FAS) as if all patients took randomised treatment for the duration of the trial. |
| El ensayo comparará dos dosis de BI 685509 (2 mg y 3 mg 2 v/d) con placebo, en pacientes con HPCS en cirrosis compensada asociada al consumo de alcohol. El objetivo principal es calcular la diferencia media entre los grupos de tratamiento con placebo en la variación porcentual en el GPVH respecto al inicio, determinada después de 24 semanas. La comparación del tratamiento principal se realizará para los pacientes tratados con mediciones iniciales de GPVH (Conjunto de Análisis Completo, FAS) como si todos los pacientes tomaran el tratamiento aleatorizado durante el ensayo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Safety and tolerability will also be investigated. |
| La seguridad y tolerabilidad también será investigada. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed and dated written informed consent in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial
- Male or female who is ≥ 18 (or who is of legal age in countries where that is greater than 18) and ≤ 75 years old at screening
- Clinical signs of CSPH as described by either one of the points below. Each trial patient must have a gastroscopy during the screening period or within 3 months prior to screening.
- documented endoscopic proof of oesophageal varices and / or gastric varices at screening or within 3 months prior to screening
- documented endoscopic-treated oesophageal varices as preventative treatment
- CSPH defined as baseline HVPG ≥ 10 mmHg, based on a local interpretation of the pressure tracing
- Diagnosis of compensated alcohol-related cirrhosis. Diagnosis must be based on histology (historical data is acceptable) or on clinical evidence of cirrhosis (e.g. platelet count < 150 x 109/L [150 x 103/µL], nodular liver surface on imaging or splenomegaly)
- Abstinence from alcohol for a minimum of 6 months prior to screening, which, based on Investigator judgement, can be maintained throughout the trial
- Willing and able to undergo HVPG measurements per protocol (based on Investigator judgement)
- If receiving statins must be on a stable dose for at least 3 months prior to screening, with no planned dose change throughout the trial
- If receiving treatment with NSBBs or carvedilol must be on a stable dose for at least 3 months prior to screening, with no planned dose change throughout the trial
- WOCBP must be ready and able to use highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly from the randomisation visit until 7 days after the last treatment in this trial. The patient must agree to periodic pregnancy testing during participation in the trial.
- Men able to father a child and who have a female sexual partner of CBP, must use a condom with or without spermicide, or adopt complete sexual abstinence, or be vasectomised (with appropriate post-vasectomy documentation of the absence of sperm in the ejaculate), from the randomisation visit until 7 days after the last treatment in this trial. |
- Consentimiento informado fechado y firmado de acuerdo con la ICH-GCP y la legislación local previo a la admisión al estudio.
- Hombres o mujeres ≥ 18 (o mayores de edad en los países en los que esta sea de más de 18 años) y ≤ 75 años en el momento de la selección.
- Signos clínicos de HPSC descritos por cualquiera de los siguientes puntos. Cada paciente del estudio debe someterse a una gastroscopia durante el periodo de selección o en los 3 meses previos a la selección.
--> Prueba endoscópica documentada de varices esofágicas y/o varices gástricas en la selección o en los 3 meses anteriores a la selección
--> Varices esofágicas documentadas tratadas mediante endoscopia como tratamiento preventivo.
- HPSC, definida por un GPVH ≥ 10 mmHg, basada en la interpretación local del trazado de la presión.
- Diagnóstico de cirrosis compensada asociada al consumo de alcohol. El diagnóstico debe basarse en la histología (los datos históricos son aceptables) o por evidencia clínica de cirrosis (por ejemplo, recuento de plaquetas < 150 x 10^9/L [150 x 10^3/µL], superficie hepática nodular en la prueba de diagnóstico por la imagen o esplenomegalia).
- Abstinencia al alcohol durante un mínimo de 6 meses antes de la selección, que, según el criterio del investigador, puede mantenerse durante todo el ensayo.
- Disposición y capacidad para someterse a mediciones del GPVH según el protocolo (según criterio del investigador).
- Si recibe tratamiento con estatinas, deben estar con una dosis estable durante al menos 3 meses antes de la selección, sin que se prevean cambios de la dosis durante todo el ensayo.
- Si se recibe tratamiento con BBNS o carvedilol, deben estar con una dosis estable durante al menos 3 meses antes de la selección, sin que se prevean cambios de la dosis durante todo el ensayo.
- Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas y ser capaces de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos descritos en la ICH M3 (R2) que resulten en una tasa de fracaso inferior al 1% anual cuando son usados de forma correcta y consistente desde la visita de aleatorización, hasta 7 días después del último tratamiento de este estudio. Las pacientes deben aceptar pruebas de embarazo periódicas durante la participación en el ensayo.
- Los hombres en edad fértil que tienen una pareja sexual femenina en edad fértil, deben usar profilácticos con o sin espermicida, o adoptar la abstinencia sexual completa, o someterse a una vasectomía (con ausencia de esperma en la eyaculación documentada tras la vasectomía), desde la visita de aleatorización hasta 7 días después del último tratamiento de este ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previous clinically significant decompensation events (e.g. ascites [more than perihepatic ascites], VH and / or apparent HE)
- History of other forms of chronic liver disease (e.g. non-alcoholic steatohepatitis [NASH], Hepatitis B virus [HBV], untreated HCV, autoimmune liver disease, primary biliary sclerosis, primary sclerosing cholangitis, Wilson’s disease, haemachromatosis, alpha-1 antitrypsin [A1At] deficiency)
- Has received curative anti-viral therapy with direct-acting anti-virals within the last 2 years for HCV, or, if such a treatment was > 2 years ago and there is no sustained virological response (SVR) at screening, or, must take curative anti-viral therapy with direct-acting anti-virals throughout the trial
- ARLD without adequate treatment (e.g. lifestyle modification) or with ongoing pathological drinking behaviour
- Must take, or wishes to continue the intake of, restricted concomitant therapy or any concomitant therapy considered likely (based on Investigator judgement) to interfere with the safe conduct of the trial
- SBP < 100 mmHg and DBP < 70 mmHg at screening
- Model of End-stage Liver Disease (MELD) score of > 15 at screening, calculated by the central laboratory
- Hepatic impairment defined as a Child-Turcotte-Pugh score ≥ B8 at screening, calculated by the site, using central laboratory results
- ALT or AST > 5 times upper limit of normal (ULN) at screening, measured by the central laboratory
- eGFR (CKD-EPI formula) < 20 mL/min/1.73 m2 at screening, measured by the central laboratory
- Alpha-fetoprotein > 50 ng/mL (> 50 µg/L) at screening, measured by the central laboratory
- An active infection with SARS-CoV-2 (or who is known to have a positive test from screening until randomisation)
- Prior orthotopic liver transplantation
- Prior or planned TIPS or other porto-systemic bypass procedure
- Known portal vein thrombosis
- History of clinically relevant orthostatic hypotension, fainting spells or blackouts due to hypotension or of unknown origin (based on Investigator judgement)
- QTcF-interval > 450 ms in men or > 470 ms in women at screening, a family history of long QT syndrome, or concomitant use of therapies with a known risk of Torsade de Pointes at screening or planned initiation of such therapies during the trial
- Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant whilst in the trial
- Further criteria apply |
- Acontecimientos de descompensación clínicamente significativos previos (por ejemplo, ascitis [más que ascitis perihepática], HDV y/o EH aparente).
- Antecedentes de otras formas de enfermedad hepática crónica (por ejemplo, esteatohepatitis no alcohólica [NASH], virus de la Hepatitis B [VHB], hepatitis C [VHC] no tratado, enfermedad hepática autoinmune, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante primária, enfermedad de Wilson, hemacromatosis, deficiencia de alfa-1 antitripsina [A1At]).
- Ha recibido tratamiento antiviral curativo con antivirales de acción directa en los últimos 2 años para el VHC, o, si tal tratamiento fue > 2 años atrás y no hay respuesta virológica sostenida (RVS) en la selección, o, debe tomar tratamiento antiviral curativo con antivirales de acción directa durante todo el ensayo
- Hepatopatía relacionada con el alcohol (HRA) sin tratamiento adecuado (por ejemplo, modificación del estilo de vida) o con un hábito patológico de consumo de alcohol.
- Debe tomar, o desea seguir tomando, una terapia restringida concomitante o cualquier terapia concomitante que se considere que pueda interferir (según criterio del investigador) con la ejecución segura del ensayo.
- PAS < 100 mmHg y PAD < 70 mmHg en la selección.
- Puntuación según el modelo de hepatopatía terminal (MELD) > 15 en la selección, calculado por el laboratorio central.
- Insuficiencia hepática definida como puntuación Child-Turcotte-Pugh ≥ B8 en la selección, calculada por el centro, usando los resultados del laboratorio central.
- ALT o AST > 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en la selección, medido por el laboratorio central.
- FGe (fórmula CKD-EPI) < 20 mL/min/1.73 m2 en la selección, medido por el laboratorio central.
- Alfafetoproteína > 50 ng/mL (> 50 µg/L) en la selección, medido por el laboratorio central.
- Infección activa con SARS-CoV-2 (o que tenga un test positivo desde la selección hasta la aleatorización)
- Trasplante ortotópico de hígado anterior.
- Derivación portosistémica intrahepática transyugular (DPIT) anterior o planeado u otro procedimiento de bypass porto-sistémico.
- Trombosis de la vena portal conocida
- Antecedentes de hipotensión ortostática de interés clínico, síncopes o desmayos debidos a hipotensión o de origen desconocido (según criterio del investigador).
- Intervalo QTcF > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres en el momento de la selección, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o uso concomitante de terapias con riesgo conocido de Torsade de Pointes en la selección o inicio planificado de dichas terapias durante el ensayo
- Mujeres embarazadas, en fase de lactancia o que planean quedarse embarazadas durante el ensayo.
- Otros criterios aplican. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| percentage change in HVPG from baseline (measured in mmHg) after 24 weeks of treatment |
| Cambio porcentual en GPVH desde el inicio (medida en mmHg) tras 24 semanas de tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) percentage change in HVPG from baseline (measured in mmHg) after 8 weeks of treatment
2) response rate defined as > 10% reduction from baseline HVPG (measured in mmHg) after 8 weeks of treatment
3) response rate defined as > 10% reduction from baseline HVPG (measured in mmHg) after 24 weeks of treatment
4) occurrence of one or more decompensation events (i.e. ascites, VH, and / or overt HE) during the 24 week treatment period
5) occurrence of CTCAE grade 3 (or higher) hypotension or syncope based on Investigator judgement, during the first 8 weeks of the treatment period
6) occurrence of CTCAE grade 3 (or higher) hypotension or syncope based on Investigator judgement, during the 24 week treatment period
7) occurrence of discontinuation due to hypotension or syncope during the first 8 weeks of the treatment period
8) occurrence of discontinuation due to hypotension or syncope during the 24 week treatment period |
1) Variación porcentual en GPVH respecto al inicio (medido en mmHg) tras 8 semanas de tratamiento
2) Respuesta definida como una reducción > 10% respecto al GPVH inicial (medido en mmHg) tras 8 semanas de tratamiento.
3) Respuesta definida como una reducción > 10% respecto al GPVH inicial (medido en mmHg) tras 24 semanas de tratamiento
4) Aparición de uno o más acontecimientos de descompensación (es decir, ascitis, hemorragia digestiva por rotura de varices [HDV], y/o encefalopatía hepática [EH] manifiesta) durante el periodo de tratamiento de 24 semanas
5) Aparición de hipotensión o síncope de grado 3 (o superior) del CTCAE, según el criterio del investigador, durante las primeras 8 semanas del periodo de tratamiento
6) Aparición de hipotensión o síncope de grado 3 (o superior) del CTCAE, según el criterio del investigador, durante las 24 semanas del periodo de tratamiento
7) Retirada del tratamiento por hipotensión o síncope durante las primeras 8 semanas del periodo de tratamiento
8) Retirada del tratamiento por hipotensión o síncope durante las 24 semanas del periodo de tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) week 8
2) week 8
3) week 24
4) week 24
5) week 8
6) week 24
7) week 8
8) week 24 |
1) semana 8
2) semana 8
3) semana 24
4) semana 24
5) semana 8
6) semana 24
7) semana 8
8) semana 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Croatia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Portugal |
| Romania |
| Singapore |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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