| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| portal hypertension |
| Hypertension portale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| portal hypertension |
| Hypertension portale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036201 |
| E.1.2 | Term | Portal hypertensions |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The trial will compare two doses of BI 685509 (2 mg and 3 mg BID) with placebo, on top of standard of care, in patients with CSPH in compensated alcohol-related cirrhosis. The primary objective is to estimate the mean difference between treatment groups with placebo in percentage change in HVPG from baseline measured after 24 weeks. The primary treatment comparison will be made for treated patients with baseline HVPG measurements (Full Analysis Set, FAS) as if all patients took randomised treatment for the duration of the trial. |
L'étude comparera deux doses de BI 685509 (2 mg et 3 mg 2x/jour) à un placebo, en plus des soins standard, chez des patients atteints d'hypertension portale cliniquement significative (HPCS) dans la cirrhose compensée reliée à l'alcool. L'objectif principal est d'estimer la variation moyenne en pourcentage entre les groupes de traitement avec le placebo du gradient de pression veineuse hépatique (GPVH) par rapport à la valeur initiale après 24 semaines de traitement. la comparaison du traitement primaire sera effectuée pour les patients traités avec des mesures GPVH de base (FAS) comme si tous les patients avaient suivi un traitement randomisé pendant la durée de l'essai.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Safety and tolerability will also be investigated. |
| La sécurité et la tolérance seront également étudiées. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed and dated written informed consent in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial
- Male or female who is ≥ 18 (or who is of legal age in countries where that is greater than 18) and ≤ 75 years old at screening
- Clinical signs of CSPH as described by either one of the points below. Each trial patient must have a gastroscopy during the screening period or within 3 months prior to screening.
- documented endoscopic proof of oesophageal varices and / or gastric varices at screening or within 3 months prior to screening
- documented endoscopic-treated oesophageal varices as preventative treatment
- CSPH defined as baseline HVPG ≥ 10 mmHg, based on a local interpretation of the pressure tracing
- Diagnosis of compensated alcohol-related cirrhosis. Diagnosis must be based on histology (historical data is acceptable) or on clinical evidence of cirrhosis (e.g. platelet count < 150 x 109/L [150 x 103/µL], nodular liver surface on imaging or splenomegaly)
- Abstinence from alcohol for a minimum of 6 months prior to screening, which, based on Investigator judgement, can be maintained throughout the trial
- Willing and able to undergo HVPG measurements per protocol (based on Investigator judgement)
- If receiving statins must be on a stable dose for at least 3 months prior to screening, with no planned dose change throughout the trial
- If receiving treatment with NSBBs or carvedilol must be on a stable dose for at least 3 months prior to screening, with no planned dose change throughout the trial
- WOCBP must be ready and able to use highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly from the randomisation visit until 7 days after the last treatment in this trial. The patient must agree to periodic pregnancy testing during participation in the trial.
- Men able to father a child and who have a female sexual partner of CBP, must use a condom with or without spermicide, or adopt complete sexual abstinence, or be vasectomised (with appropriate post-vasectomy documentation of the absence of sperm in the ejaculate), from the randomisation visit until 7 days after the last treatment in this trial. |
- Consentement éclairé daté et signé en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques et la législation locale en vigueur avant l’admission à l’étude.
- Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans à 75 ans à la sélection.
- Signes cliniques d’HPCS tels que décrits par l'un des points ci-dessous. Chaque patient de l'essai doit subir une gastroscopie pendant la période de sélection ou dans les 3 mois précédant la sélection.
- Varices œsophagiennes documentées traitées par endoscopie comme traitement préventif.
- HPCS définie comme un GPVH initial ≥ 10 mm Hg sur la base d’une interprétation locale du tracé de la pression.
- Diagnostic de cirrhose compensée liée à l’alcool. Le diagnostic doit être basé sur l'histologie (les données historiques sont acceptables) ou sur des preuves cliniques de cirrhose [par exemple : numération plaquettaire < 150 x 109/L (150 x 103/µL), surface nodulaire du foie à l'imagerie ou splénomégalie].
- Abstinence à l’alcool pendant au moins 6 mois avant la sélection, qui, sur la base du jugement de l'investigateur, peut être maintenue tout au long de l'essai.
- Patient acceptant et capable de subir des mesures du GPVH selon le protocole (basé sur le jugement de l’investigateur).
- Si le patient est traité par statines celles-ci doivent être à une dose stable pendant au moins 3 mois avant la sélection et sans modification de dose prévue tout au long de l'essai.
- Les femmes en âge de procréer doivent être prêtes et capables d’utiliser une méthode de contraception très efficace conforme aux ICH M3 (R2). Cette dernière se traduit par un faible taux d’échec de moins de 1% par an lorsqu’elle est utilisée de manière adéquate et correcte de la visite de randomisation jusqu’à 7 jours après la dernière prise de traitement de cet essai. La patiente doit accepter de subir des tests de grossesse périodiques pendant la participation à l'essai.
- Les hommes capables d'avoir un enfant et qui ont une partenaire sexuelle féminine en âge de procréer, doivent utiliser un préservatif avec ou sans spermicide, ou adopter une abstinence sexuelle complète, ou avoir subi une vasectomie (avec une documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat), de la visite de randomisation jusqu'à 7 jours après la dernière prise de traitement de cet essai.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previous clinically significant decompensation events (e.g. ascites [more than perihepatic ascites], VH and / or apparent HE)
- History of other forms of chronic liver disease (e.g. non-alcoholic steatohepatitis [NASH], Hepatitis B virus [HBV], untreated HCV, autoimmune liver disease, primary biliary sclerosis, primary sclerosing cholangitis, Wilson’s disease, haemachromatosis, alpha-1 antitrypsin [A1At] deficiency)
- Has received curative anti-viral therapy with direct-acting anti-virals within the last 2 years for HCV, or, if such a treatment was > 2 years ago and there is no sustained virological response (SVR) at screening, or, must take curative anti-viral therapy with direct-acting anti-virals throughout the trial
- ARLD without adequate treatment (e.g. lifestyle modification) or with ongoing pathological drinking behaviour
- Must take, or wishes to continue the intake of, restricted concomitant therapy or any concomitant therapy considered likely (based on Investigator judgement) to interfere with the safe conduct of the trial
- SBP < 100 mmHg and DBP < 70 mmHg at screening
- Model of End-stage Liver Disease (MELD) score of > 15 at screening, calculated by the central laboratory
- Hepatic impairment defined as a Child-Turcotte-Pugh score ≥ B8 at screening, calculated by the site, using central laboratory results
- ALT or AST > 5 times upper limit of normal (ULN) at screening, measured by the central laboratory
- eGFR (CKD-EPI formula) < 20 mL/min/1.73 m2 at screening, measured by the central laboratory
- Alpha-fetoprotein > 50 ng/mL (> 50 µg/L) at screening, measured by the central laboratory
- An active infection with SARS-CoV-2 (or who is known to have a positive test from screening until randomisation)
- Prior orthotopic liver transplantation
- Prior or planned TIPS or other porto-systemic bypass procedure
- Known portal vein thrombosis
- History of clinically relevant orthostatic hypotension, fainting spells or blackouts due to hypotension or of unknown origin (based on Investigator judgement)
- QTcF-interval > 450 ms in men or > 470 ms in women at screening, a family history of long QT syndrome, or concomitant use of therapies with a known risk of Torsade de Pointes at screening or planned initiation of such therapies during the trial
- Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant whilst in the trial
- Further criteria apply |
- Événements antérieurs de décompensation cliniquement significatifs [par exemple : une ascite (plus qu’une ascite péri-hépatique), une hémorragie variqueuse et/ou une encéphalopathie hépatique manifeste].
- Antécédents d’autres formes de pathologie hépatique chronique (par exemple : NASH, hépatite virale B, hépatite virale C non traitée, maladie hépatique auto-immune, sclérose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive, maladie de Wilson, hémochromatose, déficit en alpha 1-antitrypsine).
- Patient ayant reçu un traitement antiviral curatif avec des antiviraux à action directe au cours des deux dernières années pour le virus de l’hépatite C, ou, ayant reçu un tel traitement il y a plus de deux ans sans réponse virologique soutenue au moment de la sélection, ou, devant prendre un traitement antiviral curatif avec des antiviraux à action directe tout au long de l’essai.
- Maladie du foie liée à l'alcool sans traitement adéquat (par exemple, modification du mode de vie) ou avec un comportement de consommation pathologique en cours.
- Patient devant prendre ou souhaitant continuer la prise d'un traitement concomitant restreint ou de tout traitement concomitant considéré comme susceptible (sur la base du jugement de l'investigateur) d'interférer avec le bon déroulement de l'essai.
- PAS < 100 mm Hg et PAD < 70 mm Hg à la sélection.
- Score de MELD (Model for End-stage Liver Disease) > 15 à la sélection, calculé par le laboratoire centralisé.
- Insuffisance hépatique définie par un score de Child-Turcotte-Pugh ≥ B8 à la sélection, calculé par le centre, à partir des résultats du laboratoire centralisé.
- ALAT ou ASAT > 5 x LNS (limite supérieure de la normale) à la sélection, mesurée par le laboratoire centralisé.
- Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 20 mL/mn/1,73 m2 à la sélection, mesuré par le laboratoire centralisé.
- Alpha-foetoprotéine > 50 ng/mL (> 50 µg/L) à la sélection, mesurée par le laboratoire centralisé.
- Patient avec une infection active au SARS-CoV-2 (ou qui est connu pour avoir un test positif de dépistage de la sélection jusqu’à la randomisation).
- Antécédant de transplantation hépatique orthotopique.
- Shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire (TIPS) antérieur ou planifié, ou autre procédure de pontage porto-systémique.
- Thrombose de la veine porte connue.
- Antécédents d'hypotension orthostatique cliniquement pertinente, d'évanouissements ou d'absences dues à l'hypotension ou d'origine inconnue (selon le jugement de l'investigateur).
- Intervalle QTcF > 450 ms chez l’homme ou > 470 ms chez la femme à la visite de sélection, un historique familiale de syndrome de QT long, ou un usage concomitant de thérapie avec un risque connu de Torsades de Pointes à la visite de sélection ou une initiation d’une telle thérapie planifiée au cours de l’étude.
- Femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude.
D'autres critères s'appliquent |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| percentage change in HVPG from baseline (measured in mmHg) after 24 weeks of treatment |
| Variation en pourcentage du GPVH par rapport la valeur initiale (mesurée en mm Hg) après 24 semaines de traitement |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) percentage change in HVPG from baseline (measured in mmHg) after 8 weeks of treatment
2) response rate defined as > 10% reduction from baseline HVPG (measured in mmHg) after 8 weeks of treatment
3) response rate defined as > 10% reduction from baseline HVPG (measured in mmHg) after 24 weeks of treatment
4) occurrence of one or more decompensation events (i.e. ascites, VH, and / or overt HE) during the 24 week treatment period
5) occurrence of CTCAE grade 3 (or higher) hypotension or syncope based on Investigator judgement, during the first 8 weeks of the treatment period
6) occurrence of CTCAE grade 3 (or higher) hypotension or syncope based on Investigator judgement, during the 24 week treatment period
7) occurrence of discontinuation due to hypotension or syncope during the first 8 weeks of the treatment period
8) occurrence of discontinuation due to hypotension or syncope during the 24 week treatment period |
1) Variation en pourcentage du GPVH par rapport la valeur initiale (mesurée en mm Hg) après 8 semaines de traitement
2) Réponse définie comme > 10% de réduction par rapport à la valeur initiale du GPVH (mesurée en mm Hg) après 8 semaines de traitement
3) Réponse définie comme > 10% de réduction par rapport à la valeur initiale du GPVH (mesurée en mm Hg) après 24 semaines de traitement
4) Survenue d’un ou plusieurs évènements de décompensation (c’est-à-dire ascite, hémorragie variqueuse et/ou encéphalopathie hépatique manifeste) au cours de la période de traitement de 24 semaines
5) Survenue d’une hypotension ou d’une syncope de grade CTCAE 3 (ou supérieur) selon le jugement de l’investigateur, au cours des 8 premières semaines de la période de traitement
6) Survenue d’une hypotension ou d’une syncope de grade CTCAE 3 (ou supérieur) selon le jugement de l’investigateur, au cours de la période de traitement de 24 semaines
7) Survenue d’un arrêt dû à une hypotension ou à une syncope au cours des 8 premières semaines de la période de traitement
8) Survenue d’un arrêt dû à une hypotension ou à une syncope au cours de la période de traitement de 24 semaines.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) week 8
2) week 8
3) week 24
4) week 24
5) week 8
6) week 24
7) week 8
8) week 24 |
1) semaine 8
2) semaine 8
3) semaine 24
4) semaine 24
5) semaine 8
6) semaine 24
7) semaine 8
8) semaine 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Singapore |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Croatia |
| Denmark |
| Germany |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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