| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| portal hypertension |
| pazienti con ipertensione portale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| portal hypertension |
| pazienti con ipertensione portale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036201 |
| E.1.2 | Term | Portal hypertensions |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The trial will compare two doses of BI 685509 (2 mg and 3 mg BID) with
placebo, on top of standard of care, in patients with CSPH in
compensated alcohol-related cirrhosis. The primary objective is to
estimate the mean difference between treatment groups with placebo in
percentage change in HVPG from baseline measured after 24 weeks.
The primary treatment comparison will be made for treated patients with
baseline HVPG measurements (Full Analysis Set, FAS) as if all patients
took randomised treatment for the duration of the trial. |
| L’obiettivo primario è valutare la differenza media tra i gruppi di trattamento rispetto al placebo in termini di variazione percentuale del gradiente pressorio venoso epatico (HVPG) dal basale a 24 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Safety and tolerability will also be investigated. |
| Saranno valutate anche la sicurezza e la tollerabilità. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed and dated written informed consent in accordance with ICHGCP
and local legislation prior to admission to the trial
- Male or female who is >= 18 (or who is of legal age in countries where
that is greater than 18) and <= 75 years old at screening
- Clinical signs of CSPH as described by either one of the points below.
Each trial patient must have a gastroscopy during the screening period
or within 3 months prior to screening.
- documented endoscopic proof of oesophageal varices and / or gastric
varices at screening or within 3 months prior to screening
- documented endoscopic-treated oesophageal varices as preventative
treatment
- CSPH defined as baseline HVPG >= 10 mmHg, based on a local
interpretation of the pressure tracing
- Diagnosis of compensated alcohol-related cirrhosis. Diagnosis must be
based on histology (historical data is acceptable) or on clinical evidence
of cirrhosis (e.g. platelet count < 150 x 109/L [150 x 103/µL], nodular
liver surface on imaging or splenomegaly)
- Abstinence from alcohol for a minimum of 6 months prior to screening,
which, based on Investigator judgement, can be maintained throughout the trial
- Willing and able to undergo HVPG measurements per protocol (based
on Investigator judgement)
- If receiving statins must be on a stable dose for at least 3 months prior
to screening, with no planned dose change throughout the trial
- If receiving treatment with NSBBs or carvedilol must be on a stable
dose for at least 3 months prior to screening, with no planned dose
change throughout the trial
- WOCBP must be ready and able to use highly effective methods of
birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than
1% per year when used consistently and correctly from the
randomisation visit until 7 days after the last treatment in this trial. The
patient must agree to periodic pregnancy testing during participation in
the trial.
- Men able to father a child and who have a female sexual partner of
CBP, must use a condom with or without spermicide, or adopt complete
sexual abstinence, or be vasectomised (with appropriate post-vasectomy
documentation of the absence of sperm in the ejaculate), from the
randomisation visit until 7 days after the last treatment in this trial. |
1. Consenso informato scritto, firmato e datato in conformità alle ICH-GCP e alle normative vigenti prima dell’arruolamento nello studio.
2. Soggetti di ambo i sessi di età >= 18 e <= 75 anni allo screening (Visita 1a).
3. Segni clinici di CSPH secondo quanto illustrato da uno dei punti che seguono. Durante il periodo di screening (Visita 1b) il paziente dovrà sottoporsi a gastroscopia o averla eseguita nei 3 mesi precedenti lo screening (Visita 1b). Per maggiori dettagli, si veda il paragrafo 5.2.5.2 del protocollo:
• documentata evidenza endoscopica della presenza di varici esofagee e/o gastriche allo screening (Visita 1b) o nei 3 mesi precedenti lo screening (Visita 1b);
• documentata evidenza di trattamento preventivo endoscopico di varici esofagee.
4. CSPH definita come HVPG basale >= 10 mmHg (misurata alla Visita 1c) in base alla lettura locale del referto (per maggiori dettagli, si veda il paragrafo 5.1.1 del protocollo).
5. Diagnosi di cirrosi alcol-correlata compensata. La diagnosi dovrà essere basata su
esame istologico (sono accettabili dati storici) o su evidenze cliniche di cirrosi (ad es. conta piastrinica < 150 x 109/L [150 x 103/µL], presenza di noduli epatici o splenomegalia).
6. Astinenza dall’alcol da almeno 6 mesi prima dello screening (Visita 1a) che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possa essere mantenuta per l’intera durata dello studio.
7. Volontà e capacità di sottoporsi alle misurazioni della HVPG richieste dal protocollo (secondo il giudizio dello sperimentatore).
8. I soggetti trattati con statine dovranno essere in terapia con dosaggio stabile da almeno 3 mesi prima dello screening (Visita 1b), senza modifiche previste nel corso dello studio.
9. I soggetti trattati con betabloccanti non selettivi (NSBB) o carvedilolo dovranno essere in terapia con dosaggio stabile da almeno 3 mesi prima dello screening (Visita 1b), senza modifiche previste nel corso dello studio.
10. Le donne in età fertile dovranno essere disposte e in grado di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci che siano associati a un basso tasso di insuccesso (inferiore all’1% all’anno) dalla visita di randomizzazione (Visita 2) fino a 7 giorni dopo l’ultimo trattamento. La paziente dovrà acconsentire a sottoporsi a test di gravidanza periodici durante lo studio. Per un elenco dei metodi contraccettivi che soddisfano tali criteri, si veda il paragrafo 4.2.2.3 del protocollo e il foglio informativo per il paziente.
11. Gli uomini in grado di procreare e con partner di sesso femminile in età fertile dovranno usare il preservativo con o senza spermicida, praticare l’astinenza sessuale completa o essere vasectomizzati (con adeguata documentazione post-vasectomia dell’assenza di spermatozoi nell’eiaculato) dalla visita di randomizzazione (Visita 2) fino a 7 giorni dopo l’ultimo trattamento. Per maggiori dettagli, si veda il paragrafo 4.2.2.3 del protocollo e il foglio informativo per il paziente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previous clinically significant decompensation events (e.g. ascites
[more than perihepatic ascites], VH and / or apparent HE)
- History of other forms of chronic liver disease (e.g. non-alcoholic
steatohepatitis [NASH], Hepatitis B virus [HBV], untreated HCV,
autoimmune liver disease, primary biliary sclerosis, primary sclerosing
cholangitis, Wilson's disease, haemachromatosis, alpha-1 antitrypsin
[A1At] deficiency)
- Has received curative anti-viral therapy with direct-acting anti-virals
within the last 2 years for HCV with a sustained virological response
(SVR) at screening and throughout the trial
- ARLD without adequate treatment (e.g. lifestyle modification) or with
ongoing pathological drinking behaviour
- Must take, or wishes to continue the intake of, restricted concomitant
therapy or any concomitant therapy considered likely (based on
Investigator judgement) to interfere with the safe conduct of the trial
- SBP < 100 mmHg and DBP < 70 mmHg at screening
- Model of End-stage Liver Disease (MELD) score of > 15 at screening,
calculated by the central laboratory
- Hepatic impairment defined as a Child-Turcotte-Pugh score = B8 at
screening, calculated by the site, using central laboratory results
- ALT or AST > 5 times upper limit of normal (ULN) at screening,
measured by the central laboratory
- eGFR (CKD-EPI formula) < 20 mL/min/1.73 m2 at screening, measured
by the central laboratory
- Alpha-fetoprotein > 50 ng/mL (> 50 µg/L) at screening, measured by
the central laboratory
- An active infection with SARS-CoV-2 (or who is known to have a
positive test from screening until randomisation)
- Prior orthotopic liver transplantation
- Prior or planned TIPS or other porto-systemic bypass procedure
- Known portal vein thrombosis
- History of clinically relevant orthostatic hypotension, fainting spells or
blackouts due to hypotension or of unknown origin (based on
Investigator judgement)
- Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant
whilst in the trial
- Further criteria apply |
1. Storia di precedenti eventi clinicamente significativi di scompenso (ad es. ascite [di entità superiore all’ascite periepatica], emorragia da varice [VH] e/o encefalopatia epatica [HE] manifesta).
2. Storia di altre forme di patologia epatica cronica (ad es. steatosi non alcolica [NASH], virus dell'epatite B [HBV], HCV non trattata, malattia epatica autoimmune, sclerosi biliare primaria, colangite sclerosante primaria, malattia di Wilson, emocromatosi, deficit di alfa-1 antitripsina [A1At])
3. Soggetti sottoposti negli ultimi 2 anni a terapia antivirale curativa a base di antivirali ad azione diretta per virus dell’epatite C (HCV), con risposta virologica sostenuta (SVR) allo screening (Visita 1a) e nel corso dello studio.
4. Epatopatia alcol-correlata (ARLD) senza trattamento adeguato (ad es. cambiamento dello stile di vita) o con attuale consumo patologico di alcol.
5. Soggetti che debbano assumere o desiderino proseguire l’assunzione di una terapia concomitante proibita (si veda il paragrafo 4.2.2.1 del protocollo) o di qualsiasi terapia concomitante che potrebbe verosimilmente (secondo il giudizio dello sperimentatore) interferire con la sicurezza dello studio.
6. Pressione arteriosa sistolica (PAS) < 100 mmHg e pressione arteriosa diastolica (PAD) < 70 mmHg allo screening (Visita 1a).
7. Punteggio Model of End-stage Liver Disease (MELD) > 15 allo screening (Visita 1a), calcolato dal laboratorio centralizzato.
8. Compromissione epatica intesa come punteggio Child-Turcotte-Pugh >= B8 allo screening (Visita 1a), calcolato dal centro in base ai risultati del laboratorio centralizzato (si veda l’appendice 10.3 del protocollo).
9. ALT o AST > 5 volte il limite superiore alla norma (ULN) allo screening (Visita 1a), misurato dal laboratorio centralizzato.
10. eGFR (calcolata con la formula CKD-EPI) < 20 mL/min/1,73 m2 allo screening (Visita 1a), misurato del laboratorio centralizzato.
11. Alfa-fetoproteina > 50 ng/mL (> 50 µg/L) allo screening (Visita 1a), misurata dal laboratorio centralizzato.
12. Infezione attiva da SARS-CoV-2 (o test positivo noto dallo screening [Visita 1a] fino alla randomizzazione [Visita 2]).
13. Precedente trapianto ortotopico di fegato.
14. Shunt porto-sistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) o altra procedura di bypass porto-sistemico pregressi o previsti.
15. Trombosi nota della vena porta.
N.B. - Per gli altri criteri si deve fare riferimento alla sinossi in italiano |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Percentage change in HVPG from baseline (measured in mmHg) after 24 weeks of treatment |
| 1) L’endpoint primario è la variazione percentuale della HVPG dal basale (misurata in mmHg) a 24 settimane di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) percentage change in HVPG from baseline (measured in mmHg) after
8 weeks of treatment
2) response rate defined as > 10% reduction from baseline HVPG
(measured in mmHg) after 8 weeks of treatment
3) response rate defined as > 10% reduction from baseline HVPG
(measured in mmHg) after 24 weeks of treatment
4) occurrence of one or more decompensation events (i.e. ascites, VH,
and / or overt HE) during the 24 week treatment period
5) occurrence of CTCAE grade 3 (or higher) hypotension or syncope
based on Investigator judgement, during the first 8 weeks of the
treatment period
6) occurrence of CTCAE grade 3 (or higher) hypotension or syncope
based on Investigator judgement, during the 24 week treatment period
7) occurrence of discontinuation due to hypotension or syncope during
the first 8 weeks of the treatment period
8) occurrence of discontinuation due to hypotension or syncope during
the 24 week treatment period |
1) variazione percentuale della HVPG dal basale (misurata in mmHg) a 8 settimane di trattamento;
2) risposta intesa come una riduzione > 10% rispetto alla HVPG basale (misurata in mmHg) dopo 8 settimane di trattamento;
3) risposta intesa come una riduzione > 10% rispetto alla HVPG basale (misurata in mmHg) dopo 24 settimane di trattamento;
4) comparsa di uno o più eventi di scompenso (ossia ascite, emorragia da varice [VH] e/o encefalopatia epatica [HE] manifesta) durante il periodo di trattamento di 24 settimane;
5) comparsa di ipotensione o sincope di grado 3 (o superiore) in base ai criteri CTCAE secondo il giudizio dello sperimentatore nelle prime 8 settimane del periodo di trattamento;
6) comparsa di ipotensione o sincope di grado CTCAE 3 (o superiore) secondo il giudizio dello sperimentatore durante il periodo di trattamento di 24 settimane;
7) interruzione a causa di ipotensione o sincope nelle prime 8 settimane del periodo di trattamento;
8) interruzione a causa di ipotensione o sincope durante il periodo di trattamento di 24 settimane. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) week 8
2) week 8
3) week 24
4) week 24
5) week 8
6) week 24
7) week 8
8) week 24 |
1) settimana 8
2) settimana 8
3) settimana 24
4) settimana 24
5) settimana 8
6) settimana 24
7) settimana 8
8) settimana 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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