| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with new progression of intestinal well-differentiated neuroendocrine tumor. |
| Patients présentant une nouvelle progression de leur tumeur neuroendocrine intestinale bien différenciée |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with new progression of intestinal well-differentiated neuroendocrine tumor. |
| Patients présentant une nouvelle progression de leur tumeur neuroendocrine intestinale bien différenciée |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062476 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of two additional cycles of Lutathera® (one injection every two months), compared to active surveillance during 6 months in patients already retreated with two cycles. |
| Évaluer l’efficacité de deux cycles supplémentaires de Lutathera® (une injection tous les deux mois), comparativement à la surveillance active pendant six mois chez des patients qui ont déjà été retraités avec deux cycles de Lutathera® |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the impact of two additional cycles of Lutathera® in terms of :
- Safety
- Progression free survival (PFS)
- Overall survival (OS)
- Health quality of life (QoL) during and after treatment in both arms
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Evaluer l’impact des 2 cycles additionels de Lutathera® en terme de
- Sécurité
- Survie Sans Progression (SSP)
- Survie Globale
- Qualité de Vie (QdV) durant et après le traitement pour les 2 bras de l’étude
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Contrary to external beam radiotherapy, absorbed doses in organs and tumors are not systematically calculated in patients treated with PRRT. However there is a growing interest in dosimetry as it may give access to treatment personalization. There are two ongoing studies with interesting preliminary results. However, for retreatment with [177Lu]Lu-DOTA-TATE, only Rudisile et al. showed dosimetric data in patients with primary tumors mainly located in the small intestine.
So, there is a need to acquire dosimetric data on both limiting organs (especially kidney and bone marrow) and tumors in a salvage PRRT setting to look at absorbed dose-effect relationship in patients treated with up to 8 cycles of [177Lu]Lu-DOTA-TATE. Correlation with clinical outcome will be performed (disease control and toxicities). Results may eventually be used to personalize treatments.
This ancillary dosimetric study will collect data from various centers who already performed dosimetry for [177Lu]Lu-DOTA-TATE PRRT (about 5 sites for approximately 50 patients). It will help answering scientific questions specific to molecular radiotherapy clinical dosimetry.
The exploratory objective of the ancillary study is to generate dosimetric data from patients treated with Lutathera® and establish the correlation with clinical outcome (disease control and toxicities). The exploratory endpoints explicitly mention that absorbed doses must be assessed not only for critical organs (healthy liver, kidneys and red marrow), but also for target lesions (up to 5 lesions) and other discernible source organs.
This ancillary study will be managed by a core team of medical physicists, researchers and nuclear medicine physicians
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Contrairement à la radiothérapie externe, les doses absorbées dans les organes et les tumeurs ne sont pas systématiquement calculées chez les patients traités par PRRT. Cependant, la dosimétrie suscite un intérêt croissant, car elle peut donner accès à la personnalisation du traitement. Des études sont en cours avec des résultats préliminaires intéressants. Cependant, pour le retraitement avec [177Lu]Lu-DOTA-TATE, seuls Rudisile et al. ont montré des données dosimétriques chez des patients avec des tumeurs primaires principalement situées dans l’intestin grêle.
Il est donc nécessaire d’acquérir des données dosimétriques sur les organes limitatifs (en particulier la moelle osseuse et les reins) et les tumeurs dans un contexte de récupération PRRT pour examiner la relation dose-effet absorbée chez les patients traités avec jusqu’à 8 cycles de [177Lu]Lu-DOTA-TATE. Une corrélation avec les résultats cliniques sera effectuée (contrôle de la maladie et toxicités). Les résultats pourront être utilisés pour personnaliser les traitements.
Cette étude dosimétrique ancillaire permettra de recueillir des données auprès de divers centres qui ont déjà effectué une dosimétrie pour [177Lu]Lu-DOTA-TATE PRRT (environ 5 sites pour environ 50 patients). Il aidera à répondre aux questions scientifiques propres à la dosimétrie clinique en radiothérapie moléculaire.
Cette étude ancillaire sera gérée par une équipe basée chez le promoteur composée de physiciens médicaux, de chercheurs et de médecins en médecine nucléaire |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age ≥ 18 years,
- Histologically proven intestinal G1 or G2 neuroendocrine tumors (NET),
- Patient previously treated with 4 cycles of Lutathera® (defined as “First PRRT”),
- Disease control after “First PRRT” ≥ 12 months,
- Patient presenting a progression of disease (clinic, biologic and/or radiologic) after a first PRRT,
- Decision of retreatment with Lutathera® (defined as “Second PRRT”) validated by RENATEN and/or multidisciplinary tumor board and in the scope of the French reimbursement process,
- ECOG performance status 0-2,
- Life expectancy ≥ 6 months as prognosticated by the physician,
- Somatostatin receptor imaging positive imaging (SSTRi+) disease within 4 months prior to randomization: (may be PET imaging (68Ga-based SSTR analogues) or scintigraphy imaging: 111In-pentetreotide or 99mTc-octreotide. At least 90% of lesions must be positive for SSTRi with a significant uptake (>= liver of surrounding tissue),
- Measurable disease per RECIST 1.1 (Appendix 1), on CT/MRI scans, defined as at least 1 lesion with ≥ 1 cm in longest diameter, and ≥ 2 radiological tumors lesions in total,
- Adequate bone marrow reserve (Hb > 8 g/dl, neutrophils ≥ 1500/mm³ and platelets ≥ 80 000/mm³),
- Negative pregnancy test in women of childbearing potential (the β-HCG dosage must be ≤ 4 days before inclusion). Women who have no reproductive potential are postmenopausal women or women who have had permanent sterilization, eg. tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy),
- Effective contraception in men or women of childbearing or pre-menopausal age and up to a minimum of 6 months following the end of treatment,
- Patient´s signed written informed consent,
- Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures,
- Affiliation to the French Social Security System.
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- Homme / femme âgé(e) de 18 ans et plus
- Tumeur neuroendocrine intestinale de grade 1 ou 2 histologiquement prouvé
- Patient déjà traité avec 4 cycles de Lutathera® (défini comme « First PRRT»)
- Contrôle de la maladie après « First PRRT » ≥ 12 mois
- Patient présentant une progression de la maladie (clinique, biologique et/ou radiologique) après une 1ère ligne de PRRT
- Décision de retraitement avec Lutathera® (définie comme « Second PRRT») validée par RENATEN et/ou la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire et dans le cadre du processus de remboursement français,
- Statut ECOG PS ≤ 2
- Espérance de vie ≥ 6 mois selon le pronostic du médecin
- Imagerie positive du récepteur de somatostatine (SSTRi+) dans les 4 mois précédant la randomisation (par imagerie TEP (analogues SSTR à 68Ga) ou scintigraphie (111In-pentetréotide ou 99mTc-octréotide). Au moins 90% des lésions doivent être positives pour SSTRi avec une absorption significative (≥ foie du tissu environnant)
- Maladie mesurable selon le RECIST 1.1 sur les scanners/IRM, définie comme au moins 1 lésion avec 1 cm de diamètre le plus long et 2 lésions tumorales radiologiques au total
- Fonctions hématologiques correctes (hémoglobine > 8 g/dl, neutrophiles ≥1500/mm3 et plaquettes ≥ 80 000/ mm3)
- Test de grossesse négatif chez les femmes en âge de procréer, (le dosage des β-HCG doit être ≤ 4 jours avant l’inclusion). Les femmes qui n’ont pas de potentiel reproductif sont des femmes ménopausées ou ayant eu une stérilisation définitive, ex. occlusion tubaire, hystérectomie, salpingectomie bilatérale)
- Contraception efficace chez les hommes ou les femmes en âge de procréer ou pré-ménopausées et jusqu’à minimum 6 mois suivant la fin du traitement,
- Patient ayant donné son consentement éclairé, écrit et exprès,
- Volonté et capacité de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux essais en laboratoire et à d’autres procédures d’étude.
- Patient affilié à un régime français d’assurance maladie.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patient who did not respond (no CR, PR or SD) to “first PRRT”.
- Radiological progression after two cycles of “Second PRRT” according to RECIST version 1.1,
- Grade 4 hematotoxicity and/or nephrotoxicity during the initial PRRT, or unresolved AEs categorized as Grade 2 or higher (as per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0) from previous PRRT cycles or any other therapy for NET, excluding alopecia and peripheral neuropathy,
- Pancreatic NET,
- NeuroEndocrine Carcinoma,
- Prior external beam radiation therapy to more than 25% of the bone marrow,
- Severe renal (measured Glomerular Filtration Rate (GFR) according to Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) < 40 mL/min or nephrotic syndrome) or hepatic insufficiency (Alanine aminotransferase (ALT)/ aspartate aminotransferase (AST) > 2.5 x ULN or ALT/AST > 5 x ULN if liver function abnormalities are due to the underlying malignancy and/or total serum bilirubin > 2.5 x ULN),
- Serum albumin < 3.0 g/dL unless prothrombin time is within the normal range,
- Uncontrolled diabetes mellitus as defined by a fasting blood glucose above 2 ULN,
- Uncontrolled decompensated heart failure, myocardial infarction uncontrolled, stroke, pulmonary embolism or revascularization procedure, unstable angina pectoris, uncontrolled cardiac arrhythmia, and clinically significant bradycardia during the last 12 months,
- Hypertension that cannot be controlled despite medications (≥ 160/95 mmHg despite optimal medical therapy)
- Brain metastases (unless these metastases have been treated and stabilized for at least 24 weeks, prior to enrolment in the study. Patients with a history of brain metastases must have a head CT scan with contrast or MRI to document stable disease prior to enrolment in the study),
- Pregnancy or breast feeding,
- Substance abuse, medical, psychological, or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results,
- Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or any constituent of the products,
- Concomitant participation or participation within the last 30 days in another clinical trial,
- History of other solid tumor in 5 years before the inclusion excepted of cancer in situ of the cervix and skin cancer (basal or squamous cell) treated and controlled.
- Legal incapacity or physical, psychological or mental status interfering with the patient's ability to sign the informed consent or to terminate the study. |
- Patient qui n’ayant pas répondu lors de la « First PRRT » (pas de RC, RP ou MS),
- Progression radiologique après deux cycles de « Second PRRT » selon la version 1.1 de RECIST,
- Hématotoxicité et/ou néphrotoxicité de grade 4 au cours de la PRRT initiale ou des Evénements Indésirables non résolus de grade ≥ 2 (selon le NCI-CTCAE V5.0) sur les cycles de Lutathera® précédents ou de tout autre traitement pour la tumeur neuroendocrine, à l’exclusion de l’alopécie et de la neuropathie périphérique,
- Tumeur neuroendocrine pancréatique
- Carcinome neuroendocrine
- Radiothérapie externe antérieure à plus de 25 % de la moelle osseuse
- Insuffisance rénale grave (DFG mesurée selon MDRD < 40 mL/min ou syndrome néphrétique) ou insuffisance hépatique (ALT/AST > 2,5 x LNS ou ALT/AST > 5 x LNS si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à la malignité sous-jacente et/ou à la bilirubine sérique totale > 2,5 x LNS)
- Albumine sérique < 3,0 g/dL sauf si le temps de prothrombine se situe dans la norme
- Diabète non contrôlé défini par une glycémie à jeun > 2 x LNS
- Insuffisance cardiaque décompensée incontrôlée, infarctus du myocarde incontrôlé, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire ou procédure de revascularisation, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque incontrôlée et bradycardie cliniquement significative au cours des 12 derniers mois
- Hypertension non contrôlée malgré les médicaments (≥ 160/95 mmHg malgré une thérapie médicale optimale)
- Métastases cérébrales (à moins que ces métastases n’aient été traitées et stabilisées pendant au moins 24 semaines, avant l’inclusion dans l’étude. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent subir un scanner cérébral avec produit de contraste ou une IRM pour documenter la maladie stable avant l’inclusion dans l’étude)
- Patiente enceinte et/ou allaitante
- La toxicomanie, les problèmes médicaux, psychologiques ou sociaux qui peuvent nuire à la participation du patient à l’étude ou à l’évaluation des résultats de l’étude
- Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou à l'un des excipients des produits.
- Participation à une autre étude clinique de manière concomitante ou au cours des 30 derniers jours avant l'inclusion.
- Antécédents d’autres tumeurs solides dans les 5 ans précédant l’inclusion, à l’exception du cancer in situ du col de l’utérus et du cancer de la peau (cellules basales ou malpighiennes) traités et contrôlés.
- Incapacité légale ou capacité légale limitée. Conditions médicales ou psychologiques ne permettant pas au sujet de compléter l’étude ou de signer le consentement
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease Control Rate at 6 months from randomization (defined as Complete Response, Partial Response and Stable Disease from RECIST v1.1) with an evaluation every 2 months. |
| Taux de contrôle de la maladie(défini comme réponse complète, réponse partielle et maladie stable selon RECIST v1.1) avec une évaluation tous les 2 mois. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at 6 months from randomization (defined as Complete Response, Partial Response and Stable Disease from RECIST v1.1) |
| à 6 mois de la randomisation (défini comme réponse complète, réponse partielle et maladie stable selon RECIST v1.1) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The Safety according to NCI-CTCAE v5.0
Progression Free Survival
Overall Survival
QoL assessed by EORTC QLQ-C30 and EORTC GI.NET21 questionnaires
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- La tolérance sera évaluée selon le NCI-CTCAE version 5.0
- La Survie sans Progression
- La Survie Globale
- La Qualité de Vie sera évaluée par les questionnaires EORTC-QLQ-C30 et l’EORTC-GI-NET21.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- The Safety according to NCI-CTCAE v5.0 during the treatment and 30 days after the last dose
- Progression Free Survival defined as the time from randomization until documented disease progression on radiological tumor assessment (as evaluated by an independent central review by radiologists blindly of the treatment assignments according to RECIST v1.1) or death from any cause, whichever occurs first (every 2/3 months)
- OS defined as the time from randomization until death from any cause.
- QoL assessed by EORTC QLQ-C30 and EORTC GI.NET21 questionnaires during the treatment and during the follow up (5 years)
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- La sécurité sera évaluée selon le NCI-CTCAE version 5.0 pendant le traitement et jusqu'à 30 jours après la dernière dose
- La Survie sans Progression sera définie comme l’intervalle de temps entre la randomisation et la progression documentée de la maladie sur l’évaluation radiologique des tumeurs (telle qu’évaluée par un examen central indépendant par les radiologues en aveugle des bras de traitement) tous les 2 mois ou le décès. (tous les 2/3 mois.)
- La Survie Globale sera définie comme l’intervalle de temps entre la randomisation et le décès, quelle que soit la cause.
- La Qualité de Vie sera évaluée par les questionnaires EORTC-QLQ-C30 et l’EORTC-GI-NET21 pendant le traitement et le suivi (5 ans)
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| bras experimental : 4 cycles de Lutathera, bras control : 2 cycles de Luthatera |
| experimental arm : 4 cycles of Lutathera, control arm : 2 cycles of Luthatera |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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