| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Colorectal Cancer |
| Cancro colorettale metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Colorectal Cancer |
| Cancro colorettale metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To compare MK-4280A to standard of care (regorafenib or TAS-102) with respect to overall survival. |
• Confrontare MK-4280A con la terapia standard (regorafenib o TAS-102) in termini di sopravvivenza complessiva.
• Ipotesi (H1): MK-4280A è superiore alla terapia standard in termini di sopravvivenza complessiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare MK-4280A to standard of care with respect to progression free survival per RECIST 1.1 as assessed BICR.
2. To compare MK-4280A to standard of care with respect to objective response rate per RECIST 1.1 as assessed by BICR.
3. To assess the efficacy of MK-4280A and standard of care with respect to duration of response per RECIST 1.1 by BICR.
4. To determine the safety and tolerability of MK-4280A and standard of care.
For other Secondary Objectives please refer to the protocol. |
1. Confrontare MK-4280A con la terapia standard in termini di sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata da BICR.
• Ipotesi (H2): MK-4280A è superiore alla terapia standard in termini di sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR.
2. Confrontare MK-4280A con la terapia standard in termini di tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST 1.1, come valutato da BICR.
• Ipotesi (H3): MK-4280A è superiore alla terapia standard in termini di ORR secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR.
3. Valutare l’efficacia di MK-4280A e della terapia standard in termini di durata della risposta secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR.
4. Determinare la sicurezza e la tollerabilità di MK-4280A e della terapia standard.
Per altri obiettivi secondari si prega di consultare il protocollo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The participant must have histologically confirmed colorectal adenocarcinoma that is metastatic and unresectable (Stage IV as defined by AJCC eighth edition) [National Comprehensive Cancer Network 2018]
2. Have measurable disease per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
3. Has been previously treated for their disease and radiographically progressed on or after or could not tolerate standard treatment, which must include ALL of the following agents if approved and locally available in the country where the participant is randomized:
a. Fluoropyrimidine, irinotecan and oxaliplatin.
b. With or without an anti-VEGF monoclonal antibody (eg, bevacizumab)
c. At least one of the anti-EGFR monoclonal antibodies (cetuximab or panitumumab) for Ras WT participants with left-sided tumors.
d. Participants with BRAF v600E mutations must have been treated with a RAF inhibitor. Participants with BRAF mutations that are not v600E are not required to have received RAF inhibitor therapy.
4. Submit an archival (= 5 years) or newly obtained tumor tissue sample or newly obtained tumor tissue sample that has not been previously irradiated, to enable central laboratory testing of PD-L1 and MMR status. FFPE blocks are preferred to slides.
5. Have an ECOG PS of 0 to 1 within 10 days prior to first dose of study intervention.
6. Have a life expectancy of at least 3 months, based on the investigator assessment.
7. Have the ability to swallow and retain oral medication and not have any clinically significant gastrointestinal abnormalities that might alter absorption.
8. Have adequate organ function as defined in the study protocol. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study intervention.
9. Is male or female, =18 years of age at the time of obtaining the informed consent.
For other inclusion criteria please refer to the protocol |
Un paziente sarà idoneo per l'inclusione nello studio se:
1. Il paziente deve presentare un adenocarcinoma del colon-retto confermato istologicamente che sia metastatico e non resecabile (Stadio IV secondo la definizione dell’AJCC, ottava edizione)[National Comprehensive Cancer Network 2018].
2. Presenta una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 valutata dallo sperimentatore del centro locale. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni.
3. È stato precedentemente trattato per la malattia e ha mostrato progressione radiografica durante o dopo il trattamento standard o non è riuscito a tollerare il trattamento standard, che deve includere TUTTI i seguenti agenti, se approvati e localmente disponibili nel paese in cui è randomizzato il paziente:
a. Fluoropirimidina, irinotecan e oxaliplatino.
b. Con o senza un anticorpo monoclonale anti-VEGF (ad es. bevacizumab)
c. Almeno uno degli anticorpi monoclonali anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) per i pazienti RAS WT con tumori nel lato sinistro.
d. I pazienti con mutazioni BRAF v600E devono essere stati trattati con un inibitore RAF. I pazienti con mutazioni BRAF che non sono v600E non devono ricevere la terapia con inibitori RAF.
4. Presenta un campione di tessuto tumorale archiviato (= 5 anni) o di nuova acquisizione oppure un campione di tessuto tumorale di nuova acquisizione che non sia stato precedentemente irradiato, per consentire i test di PD-L1 e dello stato MMR da parte del laboratorio centrale. I blocchi FFPE sono preferibili ai vetrini.
5. Ha un ECOG PS da 0 a 1 entro 10 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
6. Ha un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi, in base alla valutazione dello sperimentatore.
7. Ha la capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non presenta anomalie gastrointestinali clinicamente significative che potrebbero alterare l’assorbimento.
8. Ha un'adeguata funzione d'organo come definita nella tabella seguente (Table 4). I campioni devono essere raccolti nei 10 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
9. Il paziente deve avere un'età minima =18 anni al momento dell'ottenimento del consenso informato.
Per altri criteri di inclusione si prega di fare riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has previously been found to have dMMR/MSI-H tumor status determined by either IHC or PCR.
2. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis or leptomeningeal disease. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, ie, without evidence of progression for at least 28 days by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid intervention for at least 14 days prior to first dose of study intervention.
3. Has a history of acute or chronic pancreatitis.
4. Has neuromuscular disorders associated with an elevated creatine kinase (eg, inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy).
5. A WOCBP who has a positive urine/serum pregnancy test within 24/72 hours prior to the first dose of study intervention. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
6. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent, anti-LAG-3 antibody, with a TKI (eg, lenvatinib) other than RAF inhibitors (if appropriate), or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137).
7. Has previously received regorafenib or TAS-102.
8. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents within 28 days before randomization.
9. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
10. Has received a live or live-attenuated vaccine within 30 days before the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
11. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 28 days before the first dose of study intervention.
12. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 10 days prior the first dose of study medication.
13. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
14. Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients.
For other exlusion criteria please refer to the protocol |
Il paziente deve essere escluso dallo studio se:
1. È stato precedentemente riscontrato che lo stato del tumore dMMR/MSI-H è stato determinato mediante IHC o PCR.
2. Ha metastasi attive note all'SNC e/o meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (cioè, senza evidenza di progressione) per almeno 28 giorni con conferma mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
3. Presenta un'anamnesi di pancreatite acuta o cronica.
4. Presenta disturbi neuromuscolari associati a una creatinchinasi elevata (ad es., miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
5. E’ una donna potenzialmente fertile con test di gravidanza sulle urine/sul siero positivo nelle 24/72 ore precedenti la prima dose di trattamento dello studio (vedere Appendice 5). Se il test urinario è positivo o non è possibile confermare un risultato negativo, è necessario eseguire un test di gravidanza sierico.
6. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, un anticorpo anti-LAG-3, con un TKI (ad es. lenvatinib) diverso dagli inibitori della RAF (se appropriato) oppure con un agente diretto contro un altro recettore stimolatorio o coinibitorio delle cellule T (es. CTLA-4, OX-40, CD137).
7. Ha precedentemente ricevuto regorafenib o TAS-102.
8. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.
Nota: i pazienti devono essersi ristabiliti da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti alle terapie precedenti fino al grado = 1 o al basale. I pazienti con neuropatia di grado =2 o inferiore possono essere idonei.
Nota: se il paziente ha subito un'operazione importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da qualsiasi complicanza dell'operazione prima di iniziare il trattamento dello studio.
9. Ha ricevuto una precedente radioterapia nelle 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio. I pazienti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non aver bisogno di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (=2 settimane di radioterapia) per la malattia non a livello dell'SNC.
10. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini inattivati.
11. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio con un agente sperimentale oppure ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio.
12. Ha una diagnosi di immunodeficienza o riceve una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 10 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
13. Presenta un ulteriore tumore maligno accertato che sta progredendo o che ha portato alla necessità di un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.
Nota: non sono esclusi i pazienti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma della mammella, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
14. Presenta ipersensibilità severa (grado =3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
Per altri criteri di esclusione si prega di fare riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Overall Survival (OS) |
| 1. Sopravvivenza complessiva: il periodo di tempo dalla randomizzazione al decesso dovuto a qualsiasi causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to approximately 26 months |
| Fino a circa 26 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-Free Survival (PFS) according per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
2. Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
3. Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
4. Number of Participants Who Experience at least One Adverse Event
(AE)
5. Number of Participants Who Discontinue Study Treatment Due to an AE
6. Change from Baseline in European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQC30) Global Health Status (Item 29) and Quality of Life (Item 30) Combined Score
7. Change from Baseline in EORTC QLQ-C30 Physical Functioning (Items 1-5) Score
For other Secondary Endpoints please refer to the protocol |
1. Sopravvivenza libera da progressione: il periodo di tempo dalla randomizzazione alla prima progressione di malattia documentata o al decesso dovuto a qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
2. Risposta obiettiva: risposta completa o risposta parziale
3. Durata della risposta: il periodo di tempo dalla prima risposta (risposta completa o parziale) alla successiva progressione di malattia o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
4. Evento avverso
5. Interruzione dei trattamenti dello studio a causa del verificarsi di eventi avversi
6. Punteggio per le seguenti scale/voci relative agli esiti riferiti dai pazienti: stato di salute globale/qualità della vita (voci 29 e 30 dell’EORTC QLQC30), funzionalità fisica (voci 1-5 dell’EORTC QLQ-C30), perdita di appetito (voce 13 dell’EORTC QLQC30) e stomaco gonfio (voce 37 dell'EORTC QLQ-CR29).
7. Tempo al peggiornamento, definito
come il tempo dal basale alla prima
insorgenza di un peggioramento >= 10 punti rispetto al basale in termini di stato di salute globale/qualità della vita (voci 29 e 30 dell’EORTC QLQC30), funzionalità fisica (voci 1-5 dell’EORTC QLQ-C30), perdita di appetito (voce 13 dell'EORTC QLQC30) e stomaco gonfio (voce 37 dell'EORTC QLQ-CR29).
Per altri Endpoint secondari si prega di fare riferimento al protocollo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 19 months
2. Up to approximately 19 months
3. Up to approximately 19 months
4. Up to approximately 27 months
5. Up to approximately 24 months
6. Baseline and up to approximately 24 months
7. Baseline and up to approximately 24 months |
1-3. Fino a circa 19 mesi
4. Fino a circa 27 mesi
5. Fino a circa 24 mesi
6-7. Fino a circa 24 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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