| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Fecal incontinence |
| Incontinencia fecal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Accidental bowel leakage |
| Fugas intestinales accidentales |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10016296 |
| E.1.2 | Term | Fecal incontinence |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055507 |
| E.1.2 | Term | Fecal incontinence aggravated |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Assessment of safety and efficacy of study treatment |
| Evaluación de la seguridad y la eficacia del tratamiento del estudio |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients of >=18 years of age
2. Patients willing and able to comply with the study procedures
3. Patients who are mentally competent and able to understand all study requirements
4. Patients must agree to read and sign the Informed Consent (IC) form prior to any study-related procedures
5. Female patients of childbearing potential willing to use appropriate methods of contracep-tion (see Section 8.4.6.3). Women considered of childbearing potential shall only be in-cluded in the study after a
confirmed menstrual period and a negative pregnancy test.
Inclusion criteria, part 2, related to fecal incontinence:
6. At Screening (V1), the patient has symptoms of urge fecal incontinence with a disease duration of at least 6 months but equal or less than 10 years
7. Urge fecal incontinence episodes exceeding 'traces' (as defined by the patient's baseline diary) that occur more than twice a week
8. Incremental voluntary maximum squeeze pressure on anal manometry is 100mmHg or less in women and 150mmHg or less in men
9. Ultrasound of the anal canal showing the overall extent of external anal sphincter injury and tear of 180 degrees or less |
Criterios de inclusión, parte 1, general:
1. Pacientes de > o =18 años de edad.
2. Pacientes dispuestos y capacitados para cumplir los procedimientos del estudio.
3. Pacientes mentalmente competentes y capaces de comprender todos los requisitos del estudio.
4. Los pacientes deben aceptar leer y firmar el formulario de consentimiento informado (CI) antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
5. Pacientes de sexo femenino en edad fértil dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados (véase la Sección 8.4.6.3). Las mujeres que se consideren en edad fértil solo
se incluirán en el estudio después de un periodo menstrual confirmado y una prueba de embarazo negativa.
Criterios de inclusión, parte 2, relacionados con la incontinencia fecal:
6. En la selección (V1), el paciente presenta síntomas de incontinencia fecal imperiosa con una duración de la enfermedad de al menos 6 meses, pero igual o inferior a 10 años.
7. Episodios de incontinencia fecal imperiosa que superan los “indicios” (definidos en el diario inicial del paciente) y se producen más de dos veces por semana.
8. La presión de contracción máxima voluntaria gradual en la manometría anal es de 100 mmHg o menos en las mujeres y de 150 mmHg o menos en los hombres.
9. Ecografía del conducto anal que muestra el alcance general de la lesión del esfínter anal externo y desgarro de 180 grados o menos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who, according to the clinical judgment of the investigator, are not suitable for this study
2. Patients deprived of their liberty by a judicial or administrative
decision, patients admitted to a hospital, social institution or who are
under a measure of legal protection, patients hospitalized without
consent or who are in an emergency
3. Patients who are currently participating or have participated in
another clinical study (test-ing a medical device or drug) within 30 days prior to screening Visit 1 in this study or have previously participated in this study
4. Patients dependent from the sponsor, CRO, or the investigator (e.g. employees, relatives, etc.)
5. Female patients who are pregnant, lactating, or intending pregnancy in the near future and female patients of childbearing potential who are not willing to use appropriate meth-ods (see section 8.4.6.3) of contraception up to Visit 8 or who have a positive pregnancy test (only to be performed in women of childbearing potential)
6. Patients for whom the investigator determines that FI has a different cause than external anal sphincter dysfunction. This evaluation is based on the current medical history, surgi-cal history, physical examination, anoscopy, anorectal manometry and anal canal ultra-sonography at the screening visit (V1)
As specific exclusion:
• Patients with chronic diarrhea or liquid stool that my cause fecal
incontinence
• Patients with rectal fecal impaction that may be the cause of overflow fecal in-continence
• Patients who may have passive fecal incontinence due to rectal
hypersensitivity and lack of urge to defecate
• Patients in whom the cause of fecal incontinence is considered to be or cannot be excluded to be neuropathy or myelopathy
• Patients with Goligher class III internal hemorrhoids (patients with
Goligher class I and class II internal hemorrhoids are not excluded as
they are considered not clin-ically involved in fecal incontinence)
7. Patients with global fragmentation of the external anal sphincter as assessed by anal ca-nal ultrasound
8. Patients who underwent any anorectal surgery within 6 months before screening visit
9. Patients who underwent a total of two or more external anal
sphincter-related surgeries (only one repair after an obstetric injury
after vaginal birth is allowed)
10. Patients who currently have anal fistulas or fissures or have
recurrent anal fistulas or fis-sures
11. Patients with poorly controlled chronic constipation including
obstructed defecation syn-drome
12. Patients with indications against a surgery under anesthesia
13. Patients with a malignant disease not in remission for 5 years or
more
14. Patients who have undergone radiation therapy of the bowel and
pelvis
15. Patients who have undergone chemotherapy within last 5 years prior to study enrolment and/or chemotherapy related neuropathy of the bowel and pelvis
16. Patients with compromised immune system and/or rheumatic
disease, and patients under immunosuppressive therapy
17. Patients with a diagnosis of chronic inflammatory bowel disease
18. Patients suffering from a disease which has not been resolved within 4 weeks prior to screening including fever and/or diarrhea of unknown reasons (4 weeks)
19. Patients with known hypersensitivity to any component of the
product (autologous cells, Ringer's lactate, human serum albumin,
DMSO, bovine proteins, fibroblast growth factor [FGF]), gentamycin)
20. Patients diagnosed with human immunodeficiency virus (HIV), acute or chronic viral hepatitis HCV, acute or chronic viral hepatitis HBV, active Syphilis or HTLV (tested upon risk assessment by investigator)
21. Patients diagnosed with any kind of skeletal muscle disease and/or neuronal disorders
22. Patients with severe myocardial disorders, irregular pulse or a
pacemaker
23. Patients with implantations of metal components in the electrical
stimulation treatment area
24. Patients with uncontrolled diabetes mellitus type I or II, or suffering from diabetic periph-eral neuropathic pain
25. Patients with clinically relevant abnormal laboratory values judged by the responsible in-vestigator as relevant for the study treatment |
Criterios de exclusión, parte 1, general:
1. Pacientes que, de acuerdo con el juicio médico del investigador, no son aptos para este estudio
2. Pacientes privados de libertad por decisión judicial o administrativa, pacientes ingresados en hospital, institución social o que se encuentran bajo una medida de protección legal, pacientes hospitalizados sin consentimiento o que se encuentran en situación de urgencia
3. Pacientes que estén participando o hayan participado en otro estudio clínico (en el que se pruebe un dispositivo médico o un fármaco) en los 30 días anteriores a la visita de selección 1 en este estudio o que hayan participado previamente en este estudio
4. Pacientes relacionados con el promotor, la CRO o el investigador (p. ej., empleados, familiares, etc.)
5. Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas, en periodo de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas en un futuro próximo y pacientes de sexo femenino en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados hasta la visita 8 o que tengan una prueba de embarazo positiva (solo se realizará en mujeres en edad fértil).
Criterios de exclusión, parte 2, relacionados con la incontinencia fecal:
6. Que el investigador determine que la IF tiene una causa diferente a la disfunción del esfínter anal externo. Esta evaluación se basa en los antecedentes médicos actuales, los antecedentes quirúrgicos, la exploración física, la anoscopia, la manometría anorrectal y la ecografía del conducto anal en la visita de selección (V1). Como exclusión específica:
• Pacientes con diarrea crónica o heces líquidas que pueden causar incontinencia fecal
• Pacientes con impacto fecal rectal que puede ser la causa de la incontinencia fecal por rebosamiento
• Pacientes que pueden tener incontinencia fecal pasiva debido a hipersensibilidad rectal y falta de necesidad imperiosa de defecar
• Pacientes para los que se considera que la causa de la incontinencia fecal es una neuropatía o una mielopatía o para los que no se puede excluir que lo sea
• Pacientes con hemorroides internas de clase III de Goligher (no se excluye a los pacientes con hemorroides internas de clase I y clase II de Goligher, ya que se considera que no están clínicamente implicadas en la incontinencia fecal)
7. Pacientes con fragmentación global del esfínter anal externo evaluada mediante ecografía del conducto anal
8. Pacientes que se sometieron a cualquier cirugía anorrectal en los 6 meses anteriores a la visita de selección
9. Pacientes que se sometieron a un total de dos o más cirugías relacionadas con el esfínter anal externo (solo se permite una reparación tras una lesión obstétrica después de un parto vaginal)
10. Pacientes que actualmente tienen fístulas o fisuras anales o tienen fístulas o fisuras anales recidivantes
11. Pacientes con estreñimiento crónico mal controlado, incluido el síndrome de defecación obstruida
Criterios de exclusión, parte 3, biopsia/implantación: específicos:
12. Pacientes con indicaciones en contra de una cirugía con anestesia
Criterios de exclusión, parte 4, tratamiento celular: específico:
13. Pacientes con neoplasia maligna sin remisión durante 5 años o más
14. Pacientes que se han sometido a radioterapia del intestino y de la pelvis
15. Pacientes que se han sometido a quimioterapia en los 5 años anteriores a la inscripción en el estudio o neuropatía relacionada con la quimioterapia del intestino y la pelvis
16. Pacientes con sistema inmunitario deprimido o enfermedad reumática, y pacientes en tratamiento con inmunodepresores
17. Pacientes con diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal crónica
18. Pacientes que padecen una enfermedad que no se ha resuelto en las 4 semanas anteriores a la selección, incluida fiebre o diarrea por motivos desconocidos (4 semanas)
19. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto (células autólogas, lactato de Ringer, albúmina sérica humana, DMSO, proteínas bovinas, factor de crecimiento de fibroblastos [FGF]), gentamicina)
20. Diagnóstico con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis vírica aguda o crónica por VHC, hepatitis vírica aguda o crónica por VHB, sífilis activa o VIH (probado tras la evaluación de riesgos por el investigador)
21. Diagnóstico con cualquier tipo de enfermedad del músculo esquelético o trastornos neuronales
Criterios de exclusión, parte 5, relacionados con la electroestimulación:
22. Pacientes con trastornos miocárdicos graves, pulso irregular o marcapasos
23. Pacientes con implantaciones de piezas metálicas en la zona del tratamiento de electroestimulación
Criterios de exclusión, parte 6, otros:
24. Diabetes mellitus de tipo I o II no controlada o que padecen dolor neuropático periférico de la diabetes
25. Pacientes con valores analíticos anómalos clínicamente relevantes que el investigador responsable considere relevantes para el tratamiento del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Changes in frequency of incontinence episodes as measured by the incontinence diary records prior to Visit 8 compared to the baseline period from diary records prior to implan-tation Visit 3, in both treatment groups. |
| Cambios en la frecuencia de los episodios de incontinencia medidos por los registros del diario de incontinencia antes de la visita 8 en comparación con el periodo inicial de los registros del diario antes de la visita de implantación 3, en ambos grupos de tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Frequency of response measured in both treatment arms as a
reduction of the frequency of incontinence episodes by more than 50% under treatment. Derived from diary records prior to Visit 8 compared to the baseline period from diary records prior to implantation Visit 3.
Additional secondary endpoints:
2. Frequency of response measured in both treatment arms as a reduction of the frequency of incontinence episodes by more than 50% under treatment. Derived from diary records prior to Visit 5, Visit 6, Visit 7 compared to the baseline period from diary records prior to implantation Visit 3.
3. Changes in frequency of incontinence episodes at Visit 5, Visit 6, Visit 7 compared to baseline period derived from bowel diary records prior to implantation at Visit 3 in both treatment arms.
4. Change in the CCFIS at Visit 8 compared to baseline determined before implantation at Visit 3 in both treatment arms.
5. Change in the Visual Analogue Scale (VAS) at Visit 5, Visit 6, Visit 7, Visit 8 compared to baseline period derived from bowel diary records prior to implantation at Visit 3 in both treatment arms.
6. Patient's assessment based on the Fecal Incontinence Quality of life questionnaire (FI-QoL) score at Visit 5, Visit 6, Visit 7, Visit 8 compared to baseline before implantation at Visit 3 in both treatment arms.
7. Patient's assessment based on the SF-36 questionnaire score at Visit 8 compared to baseline before implantation at Visit 3 in both treatment arms.
8. Investigator's assessment by the Clinical Global Impression (CGI) score at Visit 5, Visit 6, Visit 7, Visit 8 compared to baseline before implantation at Visit 3 in both treatment arms.
9. Patient's assessment by the Patient Global Impression (PGI) score at Visit 5, Visit 6, Visit 7, Visit 8 compared to patient's personal impression of the disease status before cell im-plantation.
10. Examinations based on the incontinence diary records.
11. Changes in anorectal manometry at Visit 8 compared to baseline at screening (Visit 1). |
1. Frecuencia de la respuesta medida en ambos grupos de tratamiento como una reducción de la frecuencia de los episodios de incontinencia de más del 50 % en tratamiento. Derivado de los registros del diario antes de la visita 8 en comparación con el periodo inicial a partir de los registros del diario antes de la visita de implantación 3.
Criterios de valoración secundarios adicionales:
2. Frecuencia de la respuesta medida en ambos grupos de tratamiento como una reducción de la frecuencia de los episodios de incontinencia de más del 50 % en tratamiento. Derivado de los registros del diario antes de la visita 5, la visita 6 y la visita 7, en comparación con el periodo inicial de los registros del diario antes de la visita de implantación 3.
3. Cambios en la frecuencia de los episodios de incontinencia en la visita 5, la visita 6 y la visita 7 en comparación con el periodo inicial derivados de los registros del diario intestinal antes de la implantación en la visita 3 en ambos grupos de tratamiento.
4. Cambio en la CCFIS en la visita 8 en comparación con el inicio determinado antes de la implantación en la visita 3 en ambos grupos de tratamiento.
5. Cambio en la escala visual analógica (EVA) en la visita 5, la visita 6, la visita 7 y la visita 8 en comparación con el periodo inicial derivado de los registros del diario intestinal antes de la implantación en la visita 3 en ambos grupos de tratamiento.
6. Evaluación del paciente basada en la puntuación del cuestionario sobre la calidad de vida de la incontinencia fecal (FI-QoL) en la visita 5, la visita 6, la visita 7 y la visita 8 en comparación con el inicio antes de la implantación en la visita 3 en ambos grupos de tratamiento.
7. Evaluación del paciente basada en la puntuación del cuestionario SF-36 en la visita 8 en comparación con el inicio antes de la implantación en la visita 3 en ambos grupos de tratamiento.
8. Evaluación del investigador mediante la puntuación de la impresión clínica global (CGI) en la visita 5, la visita 6, la visita 7 y la visita 8 en comparación con el inicio antes de la implantación en la visita 3 en ambos grupos de tratamiento.
9. Evaluación del paciente según la puntuación de la impresión global del paciente (PGI) en la visita 5, la visita 6, la visita 7 y la visita 8 en comparación con la impresión personal del paciente del estado de la enfermedad antes de la implantación celular.
10. Exploraciones basadas en los registros del diario de incontinencia.
11. Cambios en la manometría anorrectal en la visita 8 en comparación con el inicio en la selección (visita 1). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. visit 8
2. visit 5, 6, 7
3. visit 5, 6, 7
4. visit 8
5. visit 5, 6, 7, 8
6. visit 5, 6, 7, 8
7. visit 8
8. visit 5, 6, 7, 8
9. visit 5, 6, 7, 8
11. visit 8 |
1. visita 8
2. visita 5, 6, 7
3. visita 5, 6, 7
4. visita 8
5. visita 5, 6, 7, 8
6. visita 5, 6, 7, 8
7. visita 8 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 27 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 27 |
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