| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dedifferentiated liposarcoma |
| Liposarcoma dedifferenziato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare progression-free survival (PFS) between the milademetan treatment arm and trabectedin control arm, as determined by blinded independent central review (BICR), in patients with unresectable or metastatic dedifferentiated (DD) liposarcoma, with or without a well-differentiated (WD) component, who progressed on 1 or more prior systemic therapies including at least 1 anthracycline-based therapy. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel braccio di trattamento con milademetan e quella nel braccio di controllo trattato con trabectedin, secondo quanto stabilito da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR), in pazienti con liposarcoma dedifferenziato (DD) non resecabile o metastatico, con o senza una componente ben differenziata (WD), che sono andati incontro a progressione durante 1 o più terapie sistemiche precedenti, compresa almeno 1 terapia a base di antracicline. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the milademetan treatment arm versus the trabectedin control arm
for the following efficacy measures:
o Overall survival (OS)
o Disease control rate (DCR)
o Objective response rate (ORR)
o Duration of response (DOR)
o PFS by Investigator assessment
To assess the safety profile of milademetan
To evaluate patient-reported outcomes from health economics and outcomes research. |
Confrontare il braccio di trattamento con milademetan rispetto al braccio di controllo trattato con trabectedin relativamente ai seguenti parametri di efficacia:
o Sopravvivenza globale (OS)
o Tasso di controllo della malattia (DCR)
o Tasso di risposta obiettiva (ORR)
o Durata della risposta (DOR)
o PFS secondo la valutazione dello sperimentatore
Valutare il profilo di sicurezza di milademetan
Valutare gli esiti riferiti dai pazienti relativamente ad aspetti di economia sanitaria e di esiti sanitari |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all the fowoing criteria:
1. Is a male or female patient = 18 years old
2. Has a signed and dated informed consent form prior to the start of any study-specific qualification procedures
3. Has histologically confirmed DD liposarcoma, with or without a WD component (WD/DD liposarcoma), by local pathologic review; central
pathologic review will also be performed but is not required for inclusion.
Note: Patient must be willing to provide an archival tumor tissue sample that is = 3 years old and of adequate quality or willing to provide a fresh pretreatment biopsy sample
4. Has documented advanced unresectable (i.e., where resection is deemed to cause unacceptable morbidity or mortality) and/or metastatic WD/DD
liposarcoma
5. Has measurable tumor lesion(s) in accordance with RECIST version 1.1
6. Has received 1 or more systemic cancer therapy regimens, including at least 1 anthracycline-based regimen, and had radiographic progressive
disease (per RECIST version 1.1) within 6 months before the Screening Visit
7. Has resolution of any clinically relevant toxic effects of prior chemotherapy, surgery, radiotherapy, or hormonal therapy.
Note: AEs from prior therapy must resolve to Grade = 1 per the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE) version 5.0, with the exception of peripheral neuropathy, which must resolve to Grade = 2, and alopecia
8. Has an ECOG performance status of 0 or 1
9. Has adequate bone marrow function, defined as:
o Platelet count = 100 × 109/L
o Hemoglobin = 9.0 g/dL
o Absolute neutrophil count = 1.5 × 109/L
10. Has adequate renal function, defined as creatinine clearance = 30 mL/min, as calculated using the modified Cockcroft-Gault equation
11. Has adequate hepatic function, defined as: Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase = 3 × upper limit of normal (ULN) if no liver metastases are present; = 5 × ULN if liver metastases are present
o Total bilirubin = 1.5 × ULN. Patients with Gilbert’s disease who have serum bilirubin level = 3x ULN, may be enrolled
12. Is willing and able to comply with the protocol requirements.
13. Patients requiring anticoagulation medication should be on a stable regimen, defined as at least 4 weeks on the same dose
14.Patients requiring antihypertensive medication should be on a stable regimen, defined as at least 4 weeks on the same dose |
Per poter essere arruolati nello studio, tutti i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni.
2. Pazienti che hanno firmato e datato un modulo di consenso informato prima dell’inizio di qualunque procedura di valutazione dell’idoneità specifica per lo studio.
3. Pazienti con diagnosi confermata istologicamente di liposarcoma DD, con o senza una componente WD (liposarcoma WD/DD), mediante valutazione patologica locale; sarà eseguita anche una valutazione patologica centrale, che però non è richiesta per l’inclusione.
Nota: il paziente deve essere disposto a fornire un campione di tessuto tumorale di archivio ottenuto = 3 anni prima e di qualità adeguata oppure essere disposto a fornire un nuovo campione bioptico pre-trattamento.
4. Pazienti con liposarcoma WD/DD avanzato non resecabile (ossia ove si ritiene che la resezione possa causare morbilità inaccettabile o decesso) e/o metastatico documentato.
5. Una o più lesioni tumorali misurabili secondo RECIST versione 1.1.
6. Pazienti trattati con 1 o più regimi antitumorali sistemici, compreso almeno 1 regime a base di antracicline, e con progressione radiologica di malattia (secondo RECIST versione 1.1) nei 6 mesi che precedono la Visita di screening.
7. Pazienti che hanno raggiunto una risoluzione di eventuali effetti tossici clinicamente rilevanti di una chemioterapia, chirurgia, radioterapia o terapia ormonale precedente.
Nota: gli AE della terapia precedente devono essersi risolti, raggiungendo un Grado = 1 secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versione 5.0 del National Cancer Institute (NCI), con l'eccezione della neuropatia periferica, che deve risolversi raggiungendo un Grado = 2, e dell’alopecia.
8. Stato funzionale ECOG pari a 0 o 1.
9. Funzionalità del midollo osseo adeguata, definita come:
o Conta piastrinica = 100 × 109/L
o Emoglobina = 9,0 g/dL
o Conta assoluta dei neutrofili = 1,5 × 109/L
10. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina = 30 mL/min, calcolata mediante l’equazione Cockcroft-Gault modificata.
11. Funzionalità epatica adeguata, definita come:
o Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi = 3× il limite superiore di normalità (ULN) in assenza di metastasi epatiche; = 5 × l’ULN in presenza di metastasi epatiche
o Bilirubina totale = 1,5× l’ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert che hanno livelli di bilirubina nel siero = 3x l’ULN possono essere arruolati.
12. Pazienti in grado di e disposti ad attenersi alle richieste del protocollo.
13. I pazienti che necessitano di farmaci anticoagulanti devono essere in trattamento con un regime stabile, definito come l’assunzione della medesima dose da almeno 4 settimane.
14. I pazienti che necessitano di farmaci antipertensivi devono essere in trattamento con un regime stabile, definito come l’assunzione della medesima dose da almeno 4 settimane. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
I pazienti che soddisfano uno qualunque dei seguenti criteri, non saranno ritenuti idonei a partecipare allo studio.
1. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con qualunque inibitore di MDM2 (mouse double minute 2) o trabectedin.
2. Pazienti con altre neoplasie maligne primitive che abbiano richiesto un trattamento antineoplastico sistemico nei 2 anni precedenti, a eccezione di tumori localizzati apparentemente curati (ad esempio tumore della cute non melanomatoso, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice uterina o della mammella), a condizione che non interferiscano con gli esiti dello studio.
3. Pazienti con condizioni gastrointestinali che, in base all’opinione dello Sperimentatore, potrebbero influire sull’assorbimento di milademetan.
4. Pazienti con infezioni non controllate nei 7 giorni precedenti che hanno richiesto antivirali, antimicotici o antibiotici e.v.
5. Pazienti per i quali sia nota un’infezione da HIV o un’infezione attiva da epatite B o C.
6. Pazienti con metastasi cerebrali non trattate.
Nota: i pazienti che necessitano di steroidi per metastasi cerebrali devono essere in trattamento con una dose stabile o a scalare di corticosteroidi da almeno 2 settimane prima della randomizzazione. Se pertinente, i pazienti dovranno completare la radiochirurgia stereotassica 7 giorni prima e la radioterapia cerebrale totale 21 giorni prima dell'assunzione della prima dose del medicinale dello studio.
7. Pazienti che non hanno soddisfatto il periodo minimo di washout precedente alla randomizzazione, definito nel seguente modo:
a. Forte inibitore dell’isoenzima 3A4 del citocromo P450: 5 emivite di eliminazione dell’inibitore
b. Induttori del CYP3A forti o moderati (ad esempio erba di San Giovanni e modafinil): 4 settimane
c. Terapia antitumorale sistemica (chemioterapia; piccole molecole, compresi coniugati anticorpo-farmaco; terapia a base di retinoidi o terapia ormonale) oppure terapia sperimentale: 3 settimane o 5 emivite, a seconda di quale intervallo sia più breve
d. Immunoterapia con inibitore dei checkpoint: 4 settimane
8. Pazienti che hanno subito un intervento di chirurgia maggiore = 3 settimane prima della randomizzazione.
9. Pazienti che si sono sottoposti a radioterapia con intento curativo = 4 settimane prima della randomizzazione o a radioterapia palliativa, definita come = 30 Gy in = 10 frazioni (ad esempio 20 Gy in 5 frazioni o 8 Gy in 1 frazione) = 2 settimane prima della randomizzazione.
10. Pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui:
a. QTcF a riposo con intervallo QTcF medio > 480 millisecondi (media degli elettrocardiogrammi [ECG] in triplicato)
b. Infarto miocardico nei 6 mesi che precedono lo screening
c. Angina pectoris non controllata nei 6 mesi che precedono lo screening
d. Scompenso cardiaco congestizio di Classe 3 o 4 secondo la classificazione della New York Heart Association
e. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg, a riposo)
11. Donne in gravidanza o che allattano o intendono avviare una gravidanza durante lo studio.
12. Pazienti con condizioni mediche concomitanti che, in base all’opinione dello Sperimentatore o del Promotore, interferirebbero con la valutazione di efficacia |
A patient who meets any of the following criteria will not be eligible to participate in the study:
1-Has received prior treatment with any mouse double minute 2 (MDM2) inhibitor or trabectedin
2. Has other primary malignancies that have required systemic cancers that have apparently been cured (e.g., nonmelanoma skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast) and will not interfere with the study outcomes
3. Has gastrointestinal conditions that could affect the absorption of milademetan, in the opinion of the Investigator
4. Has an uncontrolled infection within the last 7 days requiring IV antibiotics, antivirals, or antifungals
5. Has known HIV infection or active hepatitis B or C infection
6. Has untreated brain metastases
Note: Patients who require steroids for brain metastases must be on a stable or tapering dose of corticosteroids for at least 2 weeks before randomization. If applicable, patients must complete stereotactic radiosurgery 7 days before and whole brain radiotherapy 21 days before their first dose of study drug.
7. Has not met the minimum washout period before randomization, defined as:
a. Cytochrome P450 3A4 isozyme strong inhibitor: 5 elimination half lives of the inhibitor
b. CYP3A strong or moderate inducers (e.g., St. John's wort and modafinil): 4 weeks
c. Systemic anticancer therapy (chemotherapy; small molecules, including antibody drug therapy; retinoid therapy; or hormonal therapy) or investigational therapy: 3 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter.
d. Immunotherapy with checkpoint inhibitor: 4 weeks
8. Has had major surgery = 3 weeks from randomization
9. Has had curative-intent radiation therapy = 4 weeks or palliative radiation therapy, defined as = 30 Gy in = 10 fractions (e.g., 20 Gy in 5 fractions or 8 Gy in 1 fraction) = 2 weeks from randomization
10. Has uncontrolled or significant cardiovascular disease, including:
a. QTcF at rest, where the mean QTcF interval is > 480 milliseconds (average of triplicate electrocardiograms [ECGs])
b. Myocardial infarction within 6 months prior to screening
c. Uncontrolled angina pectoris within 6 months prior to screening
d. New York Heart Association Class 3 or 4 congestive heart failure
e. Uncontrolled hypertension (resting systolic blood pressure > 180 mmHg or diastolic blood pressure > 110 mmHg)
11. Is a woman who is pregnant or breastfeeding or intends to become pregnant during the study
12. Has a concomitant medical condition that would interfere with the assessment of efficacy or increase the risk of toxicity, in the opinion of the Investigator or Sponsor |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is Progression Free Survival defined as the time from randomization to the earliest date of the first objective documentation of radiographic disease progression as determined by BICR or death due to any cause. Tumor response will be assessed in accordance with RECIST version 1.1. |
| L’endpoint primario di efficacia è la Progression Free Survival, definita come il tempo dalla randomizzazione alla data più prossima tra quella della prima documentazione obiettiva di progressione radiologica di malattia determinata mediante BICR e quella di decesso per qualunque causa, mentre gli endpoint secondari sono: OS, DCR, ORR, DOR, PFS in base alla valutazione dello Sperimentatore e qualità della vita correlata alla salute (HRQoL). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor response evaluations will be performed at screening; at the end of Week 8, Week 16, Week 24, and Week 32; and then every 12 weeks (± 1 week [7 days]) while the patient remains on study drug and any other time during the study as clinically indicated. |
| Le valutazioni della risposta tumorale saranno effettuate allo screening, alla fine della Settimana 8, della Settimana 16, della Settimana 24 e della Settimana 32, quindi ogni 12 settimane (± 1 settimana [7 giorni]) fino a quando il paziente continuerà ad assumere il medicinale dello studio e in qualunque altro punto temporale durante lo studio, in base all’indicazione clinica. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include:
- Overall Survival.
- Disease Control Rate
- Overall Response Rate:
- Duration Of Response
- Progression Free Survival earliest date of the first objective documentation of radiographic disease progression or death due to any cause, based on Investigator assessments; - Overall Survival (OS)
- Disease Control Rate (DSR)
- Objective Response Rate(ORR)
- Duration Of Response (DOR)
- Progression Free Survival (PFS) |
Gli endpoint secondati includono:
• Overall Survival
• Disease Control Rate
• Objective Response rate
• Duration of Response
• Progression-Free Survival; OS: misurata dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualunque
causa
¿ DCR: la percentuale di pazienti che raggiungono CR, PR o malattia stabile (SD)
per = 8 settimane
¿ ORR: la percentuale di pazienti che raggiungono CR o PR confermata
¿ DOR: il tempo dalla data della prima risposta alla data di progressione di
malattia o decesso
¿ PFS: il tempo dalla randomizzazione alla data più prossima tra quella della
prima documentazione obiettiva di progressione radiologica di malattia e quella
del decesso per qualunque causa, in base alle valutazioni dello Sperimentatore. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Overall Survival is measured from the date of randomization to the date of death by any cause.
- Disease Control Rate is measured as percentage of patients who have achieved Complete Response, Partial Response, or Stable Disease for = 8 weeks
- Objective Response Rate is measured as the percentage of patients who achieve a confirmed Complete Response or Partial Response
-Duration Of Response is measured at time from randomization to the earliest date of the first objective documentation of radiographic disease progression or death due to any cause, based on Investigator assessments; - Overall Survival is measured from the date of randomization to the date of death by any cause.
- Disease Control Rate is measured as percentage of patients who have achieved Complete Response, Partial Resp |
Gli endpoint secondati includono:
• Overall Survival, misurata dalla data di randomizzazione alla data del decesso per qualunque causa
• Disease Control Rate: la percentuale di pazienti che raggiungono CR, PR o malattia stabile (SD) per = 8 settimane
• Duration of Response: la percentuale di pazienti che raggiungono CR o PR confermata
• DOR: il tempo dalla data della prima risposta alla data di progressione di malattia o decesso
• PFS: il tempo dalla randomizzazione alla data più prossima tra quella della prima documentazione obiettiva di progressione radiologica di malattia e quella del decesso per qualunque causa, in base alle valutazioni dello Sperimentatore.; - La sopravvivenza globale è misurata dalla data di randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa.
- Il tasso di c |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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