| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pre and post-menopausal women and men with unresectable locally advanced or metastatic triple negative breast cancer (TNBC) or ET ±CDK4/6-resistant hormonal receptor positive and HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer |
| Mujeres pre y posmenopáusicas y varones con cáncer de mama triple negativo (CMTN) o cáncer de mama resistente a ET ± CDK4/6 con receptores hormonales positivos y HER2-negativo (HR+/HER2-) localmente avanzado o metastásico irresecable |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult post-menopausal or pre-menopausal women, or men (aged ≥ 18 years) with unresectable locally advanced/ metastatic triple-negative breast cancer |
| Mujeres adultas posmenopáusicas o premenopáusicas, u hombres (≥ 18 años) con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado / metastásico irresecable. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the capacity of the RAD51-foci score to predict the efficacy of olaparib in BRCA1/2, PALB2 or RAD51C/D mut advanced breast cancer (cohort 1) |
| Evaluar la capacidad de la puntuación de focos de RAD51 de predecir la eficacia de olaparib en el cáncer de mama avanzado con mutación de BRCA1/2, PALB2 o RAD51C/D (cohorte 1) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To assess the capacity of the RAD51-foci score to predict the efficacy of olaparib in BRCA1/2, PALB2 or RAD51C/D mut advanced breast cancer (cohort 1) in terms of:
2. To assess the clinical benefit of olaparib according to the different HRR mutated genes included in the trial in terms of (cohort 1):
3.To evaluate the clinical benefit of olaparib in non- HRR-gene mutated or unknown mutational status advanced breast cancer patients, with RAD51-foci low score in terms of (cohort 2):
4.To assess the capacity of the ctDNA drop after 4 weeks of treatment to predict the efficacy of olaparib in both cohorts in terms of:
5.To assess the safety and tolerability of olaparib (both cohorts) |
1- Evaluar la capacidad de la puntuación de focos de RAD51 de predecir la eficacia de olaparib en el cáncer de mama avanzado con mutación de BRCA1/2, PALB2 o RAD51C/D (cohorte 1) en cuanto a:
2.Evaluar el beneficio clínico de olaparib en función de los diferentes genes mutados por RRH incluidos en el ensayo en cuanto a (cohorte 1):
3.Evaluar el beneficio clínico de olaparib en pacientes con cáncer de mama avanzado sin mutación del gen RRH o con estado mutacional desconocido, con una puntuación baja de focos de RAD51 en cuanto a (cohorte 2):
4.Evaluar la capacidad de la disminución del ADNtc después de 4 semanas de tratamiento para predecir la eficacia de olaparib en ambas cohortes en cuanto a:
5.Evaluar la seguridad y tolerabilidad de olaparib (ambas cohortes) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Capable of giving signed informed consent.
2.Provision of signed and dated, written informed consent form prior to any procedures, sampling, and analyses.
3.Patients must be male or female ≥18 years of age at the time of signing the informed consent form.
4.Histologically or cytologically confirmed breast cancer with evidence of locally advanced disease.
5.Patients can have either triple-negative breast cancer and HER2 negative or ER/PgR positive breast cancer, as long as they are HER2 negative and consistent with local standards and most recent ASCO CAP guidelines
6.Patients with no evidence of disease progression during the platinum chemotherapy.
7.Patients who have provided at least 6 months have relapsed between the last dose of PARP inhibitor or platinum-based treatment and documented evidence of relapse.
8.Patients with estrogen and/or progesterone receptor-positive disease must have received and progressed on at least one line of endocrine with/without CDK4/6 therapy
9.At least one lesion that can be accurately assessed at baseline by CT and is suitable for repeated assessment as per RECIST 1.1
10.Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment
11.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1 (see Appendix D) within 28 days of allocation
12.Patients must have a life expectancy ≥ 16 weeks.
13. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations.
14.Availability of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumour block, collected during locally advanced/metastatic disease,
15.Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1 and not breastfeeding.
16.Male patients must use a condom during treatment and for 3 months after the last dose of olaparib when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman of childbearing potential. Female partners of male patients should also use a highly effective form of contraception if they are of childbearing potential. |
1.Proporcionar su consentimiento por escrito, firmado y fechado ,antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
2. Los pacientes deben ser hombres o mujeres de ≥18 años
3.Los pacientes deben de tener la capacidad de proporcionar un formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis.
4.Cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente con evidencia de enfermedad localmente avanzada
5.Los pacientes pueden tener cáncer de mama triple negativo y HER2 negativo o cáncer de mama ER / PgR positivo, siempre que sean HER2 negativo y coherentes con los estándares locales y las pautas más recientes de ASCO CAP Cohorte 1: Mutación en BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C o RAD51D
6.Pacientes que hayan recibido platino y no haya habido evidencia de progresión de la enfermedad durante la quimioterapia.
7.Pacientes que hayan recibido platino y / o inhibidores de PARP y que hayan transcurrido al menos 6 meses entre la última dosis de PARP.
8.Los pacientes con presencia de receptores positivos de estrógeno y / o progesterona, deben haber recibido y progresado en al menos una línea de terapia endocrina con o sin terapia CDK4 / 6
9.Pacientes con al menos una lesión que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante TC adecuada para evaluación repetida según RECIST 1.1
10.Pacientes con una función normal de órganos y médula ósea, evaluada dentro de los 28 días antes de la administración del tratamiento en estudio.
11.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 dentro de los 28 días posteriores a la asignación.
12.Pacientes con una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
13.Disponibilidad de bloque tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE), recolectado durante la enfermedad localmente avanzada / metastásica, con un informe patológico asociado.
14.Mujeres adultas posmenopáusicas o premenopáusicas, u hombres (≥ 18 años)
15.Posmenopáusicas o con evidencia de estado no fértil.
16.Los pacientes varones deben usar condón durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients with HER2-positive disease as according with the most recent ASCO/CAP guidelines.
2.Other malignancy unless curatively treated with no evidence of disease for ≥5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS) and Stage 1, grade 1 endometrial carcinoma.
3.Resting ECG indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the investigator, or patients with congenital long QT syndrome.
4.Persistent toxicities caused by previous cancer therapy, excluding alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator´s discretion.
5.Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia or with features suggestive of myelodysplastic syndrome (MDS)/ acute myeloid leukaemia (AML).
6.Participants with a history of treated CNS metastases are eligible, provided they meet all of the following criteria:
-Measurable or non-measurable disease outside the CNS is present.
-No evidence of interim CNS progression between the completion of CNS-directed therapy and the screening radiographic study.
-Metastases are limited solely to cerebellar and supratentorial lesions.
-Stable requirement for corticosteroids or anticonvulsants as therapy for CNS disease; anticonvulsants or low dose of corticosteroids (≤ 10 mg oral prednisone or equivalent) at a stable dose during >4 weeks are allowed.
-No stereotactic radiation within 7 days or whole-brain radiation within 14 days prior to enrolment.
-No evidence of progression or haemorrhage after completion of CNS directed therapy.
-Patients with spinal cord compression are excluded unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days.
7.Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection.
8.Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
9.Immunocompromised patients
10.Patients with known active hepatitis
11.Patients cannot have received more than 2 prior lines of cytotoxic chemotherapy for advanced disease.
12.Any previous treatment with PARP inhibitor, including Olaparib, as metastatic treatment for breast cancer.
13.Cytotoxic chemotherapy or non-hormonal targeted therapy (including CDK4/6 inhibitors) within 21 days of C1D1 is not permitted. Endocrine therapy must have been discontinued 7 or more days before C1D1. Palliative radiotherapy must have been completed 14 or more days before C1D1
14.Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors or moderate CYP3A inhibitors. The required washout period prior to starting Olaparib is 2 weeks.
15.Concomitant use of known strong. The required washout period prior to starting Olaparib is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents.
16.Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation
17.Participation in another clinical study with an investigational product administered in the last 2 weeks.
18.Patients with a known hypersensitivity to olaparib or any of the excipients of the product.
19.Involvement in the planning and/or conduct of the study.
20.Previous enrolment in the present study.
21.Breast feeding women. |
1.Pacientes con enfermedad HER2 positivo según las guías más recientes de ASCO / CAP.
2.Otras neoplasias malignas, a menos que hayan sido tratadas curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años
3.ECG en reposo que indica condiciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador
4.Toxicidades persistentes causadas por una terapia previa contra el cáncer
5.Pacientes con síndrome mielodisplásico / leucemia mieloide aguda o con características que sugieran síndrome mielodisplásico (MDS) / leucemia mieloide aguda (AML).
6.Los participantes con antecedentes de metástasis en el SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los criterios siguientes:
•Hay una enfermedad medible o no medible fuera del SNC.
•No hay evidencia de progresión interina del SNC entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección.
•Las metástasis se limitan únicamente a lesiones cerebelosas y supratentoriales
•Requisitos para tratamientos estables de corticosteroides o anticonvulsivos como terapia para la enfermedad del SNC; Se permiten anticonvulsivos o dosis bajas de corticosteroides (≤ 10 mg de prednisona oral o equivalente) a una dosis estable durante> 4 semanas.
•Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días
•Sin evidencia de progresión o hemorragia después de completar la terapia dirigida al SNC.
•Pacientes con compresión de la médula espinal están excluidos a menos que se considere que han recibido un tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
7.Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada.
8.Pacientes que no puedan tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción de la medicación del estudio.
9.Pacientes inmunodeprimidos
10.Pacientes con hepatitis activa conocida
11. Los pacientes no pueden haber recibido más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica para la enfermedad avanzada.
12.Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP, incluido Olaparib
13.No se permite la quimioterapia citotóxica ni la terapia dirigida no hormonal dentro de los 21 días posteriores al C1D1. La terapia endocrina debe haberse interrumpido 7 o más días antes del C1D1. La radioterapia paliativa debe haberse completado 14 o más días antes del C1D1. El paciente puede recibir una dosis estable de bifosfonatos o denosumab para metástasis óseas, antes y durante el estudio siempre que se hayan iniciado al menos 1 semana antes del tratamiento del estudio.
14.No se permite el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A conocidos o inhibidores moderados del CYP3A .Se requiere de un período de lavado de 2 semanas antes de comenzar con Olaparib.
15.No se permite el uso concomitante de inductores potentes conocidos (o inductores moderados del CYP3A .Se requiere un período de lavado es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes, antes de comenzar con Olaparib.
16.Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
17.Pacientes incluidos en ensayos clínicos con medicamentos en las últimas 2 semanas.
18.Pacientes con hipersensibilidad conocida al olaparib o cualquiera de los excipientes del producto.
19.Inclusión previa en el presente estudio.
20.Mujeres en estado de lactancia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) defined as the proportion of patients with best overall response of complete response or partial response , as per local investigator´s assessment and according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1 criteria in both RAD51-foci low tumours and RAD51-foci high tumours. |
| Tasa de respuesta global (ORR) definida como la proporción de pacientes con la mejor respuesta global de respuesta completa o parcial, según la evaluación del investigador local y de acuerdo con los criterios de la versión 1.1 de los Criterios de evaluación de la respuesta para tumores sólidos (RECIST) en ambos, tumores con puntuación baja y elevada de RAD51-foci |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Until progress disease or toxicity |
| Hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.1.Progression free survival (PFS) defined as the time from allocation to the first occurrence of disease progression, as determined locally by the investigator using RECIST v.1.1, or death from any cause, whichever occurs first.
1.2.Clinical Benefit Rate (CBR) defined as the proportion of patients with a best overall response of complete response (CR), partial response (PR) or Stable Disease (SD) lasting ≥ 24 weeks, based on local investigator´s assessment according to RECIST v1.1.
1.3.Duration of response (DoR) defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression, as determined locally by the investigator through use of RECIST v.1.1, or death from any cause, whichever occurs first.
1.4.Time to response (TtR) defined as the time from allocation to the first objective tumour response (tumour shrinkage of ≥30%) observed for patients who achieved a CR or PR.
1.5.PFS on study treatment compared to PFS on prior line of therapy (pre-PFS).
2.1.Overall response rate
2.2.Progression free survival
2.3.Clinical benefit rate
2.4.Duration of response
2.5.PFS on study treatment compared to PFS on prior line of therapy (pre-PFS).
3.1.Overall response rate
3.2.Progression free survival
3.3.Clinical benefit rate
3.4.Duration of response
3.5.PFS on study treatment compared to PFS on prior line of therapy (pre-PFS).
4.1.Overall response rate
4.2.Progression free survival
4.3.Clinical benefit rate
4.4.Duration of response
5.1.Incidence, duration and severity of Adverse Events (AEs) assessed by the NCI Common Terminology for Classification of Adverse Events (CTCAE) version 5, including dose reductions, delays and treatment discontinuations. |
1.1. La supervivencia libre de progresión (PFS) se define como el tiempo desde la asignación hasta el primer inicio de la progresión de la enfermedad, según lo determinado localmente por el investigador utilizando RECIST v.1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
1.2. Tasa de beneficio clínico (CBR), definida como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) de ≥ 24 semanas de duración, según la evaluación del investigador local conforme a los criterios RECIST v1.1.
1.3. Duración de la respuesta (DR), definida como el tiempo transcurrido entre el primer episodio de respuesta objetiva documentada y la progresión de la enfermedad, según lo determinado localmente por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
1.4. Tiempo hasta la respuesta (TTR), definido como el tiempo transcurrido entre la asignación y la primera respuesta tumoral objetiva (reducción del tumor ≥ 30%) observada en los pacientes que logren una RC o RP.
1.5. SLP con el tratamiento del ensayo en comparación con SLP con la línea previa de tratamiento (antes de la SLP).
2.1. Tasa de respuestas globales
2.2. Supervivencia sin progresión
2.3. Tasa de beneficio clínico
2.4. Duración de la respuesta
2.5. SLP con el tratamiento del ensayo en comparación con SLP con la línea previa de tratamiento (antes de la SLP).
3.1. Tasa de respuestas globales
3.2. Supervivencia sin progresión
3.3. Tasa de beneficio clínico
3.4. Duración de la respuesta
3.5. SLP con el tratamiento del ensayo en comparación con SLP con la línea previa de tratamiento (antes de la SLP).
4.1. Tasa de respuestas globales
4.2. Supervivencia sin progresión
4.3. Tasa de beneficio clínico
4.4. Duración de la respuesta
5.1. Incidencia, duración e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), evaluados mediante los Criterios terminológicos comunes para la clasificación de acontecimientos adversos (CTCAE), versión 5, incluidas reducciones y retrasos de las dosis y suspensiones del tratamiento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Until progress disease or toxicity |
| Hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last patient last visit |
| último paciente última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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