| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Endometriosis |
| Endometriosis |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Endometriosis is a condition in which tissue similar to the lining of the uterus (the endometrium, womb) grows outside the uterus. |
| La endometriosis es una enfermedad en la que un tejido similar al revestimiento del útero (el endometrio, la matriz) crece fuera del útero. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014778 |
| E.1.2 | Term | Endometriosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038604 - Reproductive system and breast disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the efficacy of LPRI-CF113 in the management of Endometriosis Associated Pelvic Pain (EAPP) as assessed on a numeric rating scale (NRS). |
| Demostrar la eficacia de LPRI-CF113 en el tratamiento del dolor pélvico asociado a la endometriosis (EAPP por sus siglas en inglés), evaluado en una escala de clasificación numérica (NRS por sus siglas en inglés). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the efficacy of LPRI-CF113 versus placebo in terms of response to treatment.
To assess the safety and tolerability of LPRI-CF113 in comparison to placebo. |
Evaluar la eficacia de LPRI-CF113 frente al placebo en términos de respuesta al tratamiento.
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de LPRI-CF113 en comparación con el placebo. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Postmenarcheal and premenopausal female subjects ≥ 15 and ≤ 45 years of age at screening, not seeking pregnancy.
2. Endometriosis was diagnosed by laparoscopy at least 6 weeks before
Visit 1a and either
a. histological confirmation was documented, OR
b. in cases where histological confirmation is not available, the complete
laparoscopy report with a visual confirmation of the diagnosis is
available to the investigator.
3. EAPP of ≥ 3 points on an NRS during the last 3 months before screening.
4. Be able and willing to provide written informed consent or assent before any trial-related procedure will be performed.
5. In females not using a hormonal contraceptive at screening: regular menstrual cycles (i.e. cycle length between 21 and 35 days) during the last 3 months before screening.
6. Willing to agree to one wash-out cycle of hormonal therapies, if applicable.
7. Willing to use one agreed NSAID or paracetamol as rescue medication throughout the trial. No switching or start of an additional pain killer should be planned after Visit 1a until the end of the trial.
8. Systolic blood pressure ≤ 140 mmHg and diastolic blood pressure ≤ 90 mmHg at screening, in a sitting position after 5 minutes of rest.
9. Willing to use IP for six 28-day cycles.
10. Willing to use reliable non-hormonal contraceptive methods (condoms, female or male sterilisation or sexual abstinence [if in line with the preferred and usual lifestyle of the subject]) during the course of the trial.
11. Be in good physical (apart from endometriosis) and mental health according to medical history and general physical examination performed at screening.
12. Willing to adhere to the prohibitions and restrictions specified in the protocol.
13. Agree not to participate in any other clinical trials during the course of this trial.
Inclusion criteria at Visit 1b:
14. Have completed the e-diary in accordance with the e-diary instructions and with no more than 1 missed entry per each week during the last 28 days before Visit 1b.
15. Have regular menstrual cycles (i.e. cycle length between 21 and 35 days) during the screening period.
16. A mean EAPP score of ≥ 3 points on an NRS within the last 28 days before Visit 1b as assessed by e-diary entries. |
1. Mujeres posmenárquicas y premenopáusicas entre 15 y 45 años en el momento de la
selección, que no estén planeando quedarse embarazadas.
2. La endometriosis fue diagnosticada por laparoscopia por lo menos 6 semanas antes de la visita 1a y, o bien
a. se documentó la confirmación histológica o,
b.en los casos en los que no se disponga de confirmación histológica, el investigador dispone del informe completo de la laparoscopia con confirmación visual del diagnóstico.
3. EAPP de ≥ 3 puntos en una NRS durante los últimos 3 meses antes de la selección.
4. Ser capaz y estar dispuesta a dar su consentimiento informado por escrito antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.
5. En mujeres que no usen un anticonceptivo hormonal en el momento de la selección: ciclos menstruales regulares (es decir, duración del ciclo de entre 21 y 35 días) durante los últimos 3 meses antes de la selección.
6. Disposición a aceptar un ciclo de lavado de terapias hormonales, si procede.
7. Disposición a utilizar un solo AINE o paracetamol acordado como medicamento de rescate durante todo el ensayo. No se debe planificar ningún cambio o inicio de un analgésico adicional después de la visita 1a y hasta el final del ensayo.
8. Una presión arterial sistólica ≤ 140 mmHg y una presión arterial diastólica ≤ 90 mmHg en el momento de la selección, en posición sentada después de 5 minutos de reposo.
9. Disposición a tomar el PEI durante seis ciclos de 28 días.
10. Disposición a usar métodos anticonceptivos no hormonales fiables (condones, esterilización femenina o masculina o abstinencia sexual [si está en línea con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente]) durante el ensayo.
11. Tener buena salud física (aparte de la endometriosis) y mental de acuerdo con la historia médica y la exploración física general realizada en la selección.
12. Disposición a respetar las prohibiciones y restricciones especificadas en el protocolo.
13. Estar de acuerdo en no participar en otros ensayos clínicos mientras dure el presente ensayo.
14. Haber completado el diario electrónico de acuerdo con las instrucciones del mismo y sin saltarse más de 1 entrada a la semana en los últimos 28 días antes de la visita 1b.
15. Tener ciclos menstruales regulares (es decir, duración del ciclo entre 21 y 35 días) durante el período de selección.
16. Una puntuación del EAPP media de ≥ 3 puntos en una NRS en los últimos 28 días antes de la visita 1b, según se haya evaluado por las entradas en el diario electrónico. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Ongoing pregnancy, wish for pregnancy, and breastfeeding subjects.
2. Subject is known to or suspected of not being able to comply with the trial protocol, the use of IP or trial e-diary.
3. Abnormal finding on pelvic, breast or ultrasound examination other than those related to endometriosis that in the investigator’s opinion contraindicates participation in the trial.
4. Pelvic pain not caused by endometriosis (e.g. interstitial cystitis,
presumptive adenomyosis, fibroids, post-surgery pain, etc.). In case of
a recent (< 3 months prior to Visit 1a) surgery, incl. low invasive
laparoscopy, the investigator should confirm that the subject has fully
recovered.
5. Any other pathology associated with chronic pain (e.g. fibromyalgia, chronic back pain, chronic headaches, etc.).
6. Laboratory values, heart rate and/or electrocardiogram assessment at screening which are considered clinically significant and which in the opinion of the investigator would be detrimental for participation in the trial.
7. Known contraindication to the use of LPRI-CF113:
a) Active venous thromboembolic disorder.
b) Presence or history of severe hepatic disease as long as liver function values have not returned to normal.
c) Severe renal insufficiency or acute renal failure.
d) Known or suspected sex-steroid sensitive malignancies.
e) Undiagnosed vaginal bleeding.
f) Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
8. Currently ongoing conditions or previous history of:
a) Cerebral-vascular or coronary-artery disease which includes myocardial infarction, angina pectoris.
b) Valvular heart disease with thrombogenic complications.
c) Headaches with focal neurological symptoms.
d) Known or suspected carcinoma of the breast.
e) Arterial and cardiovascular disease, past or present (e.g. myocardial infarction, cerebrovascular accident, ischemic heart disease).
f) Diabetes mellitus with vascular involvement.
g) Adrenal insufficiency.
h) History of cholestatic jaundice of pregnancy or jaundice with prior hormonal contraceptive use.
i) Hyperkalaemia.
j) Hysterectomy.
9. Major surgery with more than 7 days of immobilisation within the 2 weeks prior to screening.
10. Uncontrolled concomitant diseases (i.e. not on a stable treatment dose for at least 2 months before screening).
11. Evidence or history of alcohol, medication or drug abuse (within the last 12 months prior to screening).
12. Known or suspected human immunodeficiency virus (HIV) and/or hepatitis infection at screening.
13. Received a dose of depot medroxyprogesterone acetate (DMPA or Depo-Provera®) within the last 10 months prior to screening, or received any combined injectable contraceptive (e.g. Cyclofem®) within the last 6 months prior to screening, or no spontaneous menses since last injection.
14. Long-term treatment (> 7 consecutive days within a month prior to Visit 1b) of any medication that might interfere with the efficacy of hormonal contraceptives, e.g.:
a) Anticonvulsants (e.g. phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, topiramate, felbamate, primidone, lamotrigine)
b) Potent inhibitors of CYP3A4 (fluconazole, ketoconazole, itraconazole or voriconazole).
c) Barbiturates
d) Antibiotics (such as rifampicin)
e) HIV medication (such as ritonavir, nelfinavir, neviparine and efavirenz)
f) Hepatitis C virus (HCV) medication (e.g. boceprevir, telaprevir)
g) Macrolides (clarithromycin and erythromycin)
h) Bosentan
i) Griseofulvin
j) Verapamil
k) Diltiazem
l) Cyclosporin
m) St. John’s wort (hypericum perforatum)
n) Opioids
15. Administration of human chorionic gonadotropin (hCG) or intake of co-medication containing hCG within the month prior to screening.
16. Progestin-releasing intrauterine device (IUD) or contraceptive implant received or in place within the last 2 months prior to screening.
17. Known inherited or acquired predisposition to venous thromboembolism (VTE) e.g. factor V Leiden, prothrombin mutation, antiphospholipid antibodies) or bruising within the last 12 months prior to screening.
18. Previous or current use of a drospirenone-containing progestogen-only-pill.
19. Evidence or history of clinically significant psychiatric illness or suicide risk according to the diagnosis from a psychiatrist.
20. Planned surgery during the anticipated time of participation in this trial requiring withdrawal of an oral contraceptive.
21. Participation in any other drug or medical device investigational trial
or observational study within the past 30 days (or five half-lives of IP
whichever is longer) prior to Visit 1a until last visit.
22. Subject is a member of the investigator’s or sponsor’s staff or a relative or family member thereof.
23. Any condition that, in the opinion of the investigator, may jeopardize protocol compliance or the scientific integrity of the trial.
24. Persons committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or other authorities. |
| 1. Embarazo en curso, deseo de embarazo y pac. que estén en periodo de lactancia. 2. Se sabe o se sospecha que la pac. no podrá cumplir con el protocolo del ensayo, el uso del PEI o el diario elect. del ensayo. 3. Resultado anormal en un examen pélvico, de mama o ecografía que no esté relacionado con la endom. y que, a juicio del invest., contraindique la participación en el ensayo. 4. Dolor pélvico no causado por la endom. (cistitis intersticial, sospecha de adenomiosis, miomas, dolor posquirúrgico, etc.). En caso de haberse sometido a una cirugía reciente (< 3 meses antes de la V1a), incluida una laparoscopia poco invasiva, el invest. debe confirmar que la paciente se ha recuperado complet.. 5. Cualquier otra patología asociada con dolor crónico (fibromialgia, dolor de espalda crónico, dolores de cabeza crónicos, etc.). 6. Valores de laboratorio, frec. cardíaca o evaluación del ECG en el momento de la selección que se consideren clínic. signif. y que, en opinión del invest., serían perjudiciales para la participación en el ensayo. 7. Contraind. conocida al uso de LPRI-CF113: a) Trastorno tromboembólico venoso activo. b) Presencia o antec. de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de la función hepática no hayan regresado a la normalidad. c) Insuficiencia renal grave o aguda. d) Tumores malignos conocidos o sospechados sensibles a los esteroides sexuales. e) Sangrado vaginal no diag. f) Hipersens. al principio activo o a cualquiera de los excip. 8. Condiciones actuales o antec. de: a) Enfermedad cerebrovascular o coronaria que incluya infarto de miocardio, angina de pecho. b) Cardiopatía valvular con complicaciones trombogénicas. c) Dolores de cabeza con sínt. neurológicos focales. d) Carcinoma de mama conocido o sospechado. e) Enfermedad arterial y cardiovascular, pasada o presente (p.e., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica).f) Diabetes mellitus con afectación vascular. g) Insuficiencia suprarrenal. h) Antecedentes de ictericia colestática del embarazo o ictericia con uso previo de antic. hormonales. i) Hipercalemia. j) Histerectomía.9. Cirugía import. con más de 7 días de inmovilización durante las 2 semanas ant. a la selección. 10. Enfermedades concomitantes no controladas (e.d. sin tratamiento estable durante al menos 2 meses antes de la selección). 11. Evidencia o historial de abuso del alcohol, medic. o drogas (en los 12 meses ant. a la selección). 12. Infección conf. o sospecha por virus VIH o hepatitis en el momento de la selección. 13. Recepción de una dosis de aDMPA o DepoProvera® dentro de los 10 meses anteriores a la selección, o recepción de cualquier anticonceptivo inyectable combinado (p.e., Cyclofem®) dentro de los 6 meses previos a la selección o sin menstruación espontánea desde la última inyección.14. Tratam. a largo plazo (más de 7 días consec. en el mes anterior a la Visita 1b) o cualquier medic. que pudiera interferir con la eficacia de los anticonceptivos hormonales, p. ej.: a) Anticonvulsivos (p. ej. fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, primidona, lamotrigina) b) Inhibidores potentes de CYP3A4 (fluconazol, ketoconazol, itraconazol o voriconazol). c) Barbitúricos d) Antibióticos (como rifampicina) e) Medic. contra el VIH (como ritonavir, nelfinavir, neviparina y efavirenz) f) Medic. contra el VHC (por ejemplo, boceprevir, telaprevir) g) Macrólidos (claritromicina y eritromicina) h) Bosentán i) Griseofulvina j)Verapamilo k) Diltiazem l) Ciclosporina m) Hipérico o Hierba de San Juan (hypericum perforatum) n) Opioides15. Administración de hCG o consumo de medicamentos compleme. con hCG durante el mes previo a la selección.16. Dispositivo DIU o implante anticonceptivo recibido o implantado en los últimos 2 meses antes de la selección. 17. Predisposición hereditaria o adquirida conocida a tromboembolismo venoso (TEV), por ejemplo, factor V Leiden, mutación de protrombina, anticuerpos antifosfolípidos) o hematomas en los 12 meses anteriores a la selec. 18. Uso previo o actual de una píldora que contiene solo progestágeno con drospirenona. 19. Evidencia o historial de enfermedad psiquiátrica de imp. clínica o riesgo de suicidio, según el diagnóstico de un psiquiatra. 20. Cirugía planificada durante el tiempo de participación en el ensayo que requiera la retirada de los anticoncep. orales. 21. Participación en cualquier otro ensayo en fase de invest. o estudio observacional de medic. o productos sanitarios en los últimos 30 días (o cinco semividas del PEI, lo que sea mayor) antes de la V 1a y hasta la última visita. 22. La paciente forma parte del equipo del invest. o del promotor o es miembro de la familia de alguno de los anteriores. 23. Cualquier circunstancia que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo o la integridad específica del ensayo. 24. Personas internadas en una institución en virtud de una orden emitida bien por las autoridades judiciales u otras autoridades. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Changes from baseline in EAPP by the assessment of subject reported pain score on an NRS after 3 medication cycles.
Intercurrent events (ICEs) and strategies
• Change in rescue medication during 3 medication cycles compared to baseline.
• Treatment non-compliance (< 80% or > 120%).
• Discontinuation of treatment (due to lack of efficacy, adverse events [AEs] or safety concerns). |
Cambios con respecto al valor de referencia en el EAPP mediante
la evaluación de la puntuación de dolor de la paciente en una NRS
tras 3 ciclos de medicación.
Eventos intercurrentes (EIC) y estrategias
- Cambio en la medicación de rescate durante los 3 ciclos de
medicación en comparación con el valor de referencia.
- Incumplimiento del tratamiento (< 80 % o > 120 %).
- Interrupción del tratamiento (por falta de eficacia, acontecimientos
adversos [AA] o problemas de seguridad). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Number of days corresponding to subjects average menstruation cycle duration, prior to and including Day 28 of medication cycle 3 (or last intake of IP in case of early discontinuation). |
| Número de días correspondientes a la duración media del ciclo de menstruación de los sujetos, antes del día 28 del ciclo 3 de medicación (o de la última toma del medicamento en caso de interrupción temprana). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Changes after 1, 3 and 6 medication cycle(s) compared to baseline in dysmenorrhoea (assessed via NRS pain score).
2. Changes after 1, 3 and 6 medication cycle(s) compared to baseline in NMPP (assessed via NRS pain score).
3. Changes after 1, 3 and 6 medication cycle(s) compared to baseline in rescue medication intake.
4. Changes after 1 and 6 medication cycle(s) compared to baseline in EAPP (assessed via an NRS pain score).
5. Changes after 1, 3 and 6 medication cycle(s) compared to baseline in dyspareunia.
6. Number and percentage of subjects with amenorrhoea.
7. Vaginal bleeding pattern
8. The number and percentage of responders at 3 months (responder will be defined by a 50% EAPP reduction measured through an NRS).
9. Withdrawals due to lack of efficacy (pain relief).
10. Changes after 3 and 6 medication cycles compared to baseline in quality of life (30-item Endometriosis Health Profile Questionnaire [EHP-30]).
11. Patient’s Global Impression of Change (PGIC).
12. Adverse events.
13. Mean absolute and relative changes in laboratory values.
14. Vital signs. |
1. Cambios después de 1, 3 y 6 ciclos de medicación en comparación con la situación inicial en la dismenorrea (evaluada mediante la puntuación de dolor NRS).
2. 2. Cambios después de 1, 3 y 6 ciclos de medicación en comparación con el valor inicial en la NMPP (evaluada mediante la puntuación de dolor NRS).
3. 3. Cambios después de 1, 3 y 6 ciclos de medicación en comparación con la línea de base en el consumo de medicación de rescate.
4. Cambios después de 1 y 6 ciclo(s) de medicación en comparación con la línea de base en la EAPP (evaluada a través de una puntuación de dolor NRS).
5. Cambios después de 1, 3 y 6 ciclo(s) de medicación en comparación con la línea de base en la dispareunia.
6. Número y porcentaje de sujetos con amenorrea.
7. Patrón de sangrado vaginal
8. Número y porcentaje de respondedores a los 3 meses (el respondedor se definirá por una reducción del 50% de la EAPP medida a través de una NRS).
9. Retiradas por falta de eficacia (alivio del dolor).
10. Cambios en la calidad de vida después de 3 y 6 ciclos de medicación en comparación con el inicio (Cuestionario de Perfil de Salud de la Endometriosis de 30 ítems [EHP-30]).
11. Impresión global del cambio del paciente (PGIC).
12. Eventos adversos.
13. Cambios medios absolutos y relativos en los valores de laboratorio.
14. Signos vitales. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1, 3 and 6 medication cycles, respectively |
| 1, 3 y 6 ciclos de medicación, respectivamente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit last subject |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
Print
