E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloid Polyneuropathy |
Polineuropatía amiloidótica familiar por transtirretina |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
An inherited condition that causes damage to peripheral nerves |
Una condición hereditaria que causa daño a los nervios periféricos. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10057949 |
E.1.2 | Term | Familial amyloid polyneuropathy |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate the safety and tolerability of extended dosing with ION-682884 in patients with hereditary transthyretin-mediated amyloid polyneuropathy (hATTR-PN). |
El objetivo principal es evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración prolongada de ION-682884 en pacientes con polineuropatía amiloidótica familiar por transtirretina (PN-ATTR) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to evaluate the efficacy of extended dosing with ION-682884. |
El objetivo secundario es evaluar la eficacia de la administración prolongada con ION-682884. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Satisfactory completion of ION-682884-CS3 as judged by the Investigator and Sponsor, OR diagnosis of hATTR-PN and satisfactory completion of either study ISIS 420915-CS101 or study 2018-P001436 (both are Investigator-Sponsored studies with inotersen - the unconjugated version of ION-682884) as judged by the Investigator and Sponsor 2. Must have given written informed consent (signed and dated) and any authorizations required by local law and be able to comply with all study requirements 3. Satisfy the following: a. Females: must be non-pregnant and non-lactating and either: − Surgically sterile (e.g., tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy) − Post-menopausal (defined as 12 months of spontaneous amenorrhea in females > 55 years of age or, in females ≤ 55 years, 12 months of spontaneous amenorrhea without an alternative medical cause and FSH levels in the postmenopausal range for the laboratory involved) − Abstinent*or − If engaged in sexual relations of child-bearing potential, agree to use highly effective contraceptive methods (Section 6.4.1) from the time of signing the informed consent form until at least 24 weeks after the last dose of ION-682884 and agree to receive pregnancy tests per protocol b. Males: Surgically sterile (i.e., bilateral orchidectomy) or abstinent*, if engaged in sexual relations with a woman of child-bearing potential (WOCBP), the patient’s non-pregnant female partner must use a highly effective contraceptive method (Section 6.4.1) from the time of signing the informed consent form until at least 24 weeks after the last dose of ION-682884 *Abstinence (i.e., refraining from heterosexual intercourse throughout the duration of study participation) is only acceptable as true abstinence, i.e., when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), declaration of abstinence for the duration of a trial and withdrawal are not acceptable methods of contraception. 4. Willingness to adhere to vitamin A supplementation per protocol |
1.Finalización satisfactoria de ION-682884-CS3 (estudio de referencia) a criterio del investigador y el promotor, O diagnóstico de PN-ATTR y finalización satisfactoria de los estudios ISIS420915-CS101 o 2018-P001436 (ambos son estudios promovidos por el investigador con inotersén, la versión no conjugada de ION-682884), según el criterio del investigador y el promotor. 2.Haber otorgado el consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y todas las autorizaciones exigidas por la legislación local y ser capaz de cumplir con todos los requisitos del estudio 3.Satisfacer los siguientes requisitos: a.Mujeres: no estar embarazadas ni en período de lactancia y: i.con esterilización quirúrgica (p. ej., ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral), ii.posmenopáusicas (12 meses de amenorrea espontánea en mujeres de edad >55 años o, en mujeres de edad ≤55 años, 12 meses de amenorrea espontánea sin una causa médica alternativa y concentración de FSH en el intervalo posmenopáusico del laboratorio participante), iii.abstinentes* o iv.si mantienen relaciones sexuales que podrían dar lugar a un embarazo, aceptar el uso de métodos anticonceptivos muy eficaces (Sección 6.4.1.) desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta un mínimo de 24 semanas después de la última dosis de ION-682884 y aceptar hacerse pruebas de embarazo según el protocolo b.Varones: con esterilización quirúrgica (es decir, orquiectomía bilateral) o, si mantienen relaciones sexuales con una mujer con capacidad de concebir, el paciente o su pareja no embarazada deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (Sección 6.4.1.) desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta un mínimo de 24 semanas después de la última dosis de ION-682884 * La abstinencia sexual (es decir, la abstención de mantener relaciones sexuales heterosexuales durante toda la participación en el estudio) solo es aceptable como abstinencia total, es decir, si va en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido de la paciente. La abstinencia periódica (p. ej., métodos del calendario, ovulatorio, sintotérmico, posovulatorio), la declaración de abstinencia durante el ensayo y el coito interrumpido (“marcha atrás”) no son métodos anticonceptivos aceptables. 4.Voluntad de cumplir con el requisito de tomar suplementos de vitamina A según el protocolo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Have any new condition or worsening of existing condition that in the opinion of the Investigator or Sponsor would make the patient unsuitable for enrollment, or could interfere with the patient participating in or completing the study. |
1.Tener alguna afección nueva o un empeoramiento de una afección existente que, en opinión del investigador o del promotor, haga que el paciente no sea apto para la inclusión, o que pueda interferir con la participación del paciente en el estudio o su finalización |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints (PEP) are change from Baseline (Index Study Baseline and separately open-label extension [OLE] Baseline) in the following measures: • Platelet count and renal function • Adverse events (AE) • Use of concomitant medications • Vital signs and weight • Physical examination findings • Clinical laboratory tests • Electrocardiogram (ECG) parameters • Thyroid panel tests • Coagulation tests • Inflammatory panel tests • Complement and immunogenicity tests |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración prolongada de ION-682884 en pacientes con PN-ATTR, a partir del cambio con respecto a la situación inicial (inicio de ION-682884-CS3 o del “estudio de referencia” y del inicio de ION-682884-CS13 o del “estudio de EA” aparte) en: •Cifra de trombocitos y función renal •Acontecimientos adversos (AA) •Uso de los medicamentos concomitantes •Constantes vitales y peso •Hallazgos de la exploración física •Análisis clínicos •Parámetros del electrocardiograma (ECG) •Pruebas tiroideas •Pruebas de coagulación •Pruebas de panel inflamatorio •Pruebas del complemento y de inmunogenia |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoints (PEP) are change from Baseline (Index Study Baseline and separately open-label extension [OLE] Baseline) in the following measures: • Platelet count and renal function • Adverse events (AE) • Use of concomitant medications • Vital signs and weight • Physical examination findings • Clinical laboratory tests • Electrocardiogram (ECG) parameters • Thyroid panel tests • Coagulation tests • Inflammatory panel tests • Complement and immunogenicity tests |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración prolongada de ION-682884 en pacientes con PN-ATTR, a partir del cambio con respecto a la situación inicial (inicio de ION-682884-CS3 o del “estudio de referencia” y del inicio de ION-682884-CS13 o del “estudio de EA” aparte) en: •Cifra de trombocitos y función renal •Acontecimientos adversos (AA) •Uso de los medicamentos concomitantes •Constantes vitales y peso •Hallazgos de la exploración física •Análisis clínicos •Parámetros del electrocardiograma (ECG) •Pruebas tiroideas •Pruebas de coagulación •Pruebas de panel inflamatorio •Pruebas del complemento y de inmunogenia |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are Change from Baseline (Index Study Baseline and separately OLE Baseline) in the following measures: • Neuropathy Impairment Score (NIS) • Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (Norfolk QOL-DN) questionnaire • Neuropathy Symptom and Change score (NSC) • Serum Transthyretin (TTR) concentration • Physical Component Summary score (PCS) of 36-Item Short Form Survey (SF-36) • Polyneuropathy disability score (PND) • Modified body mass index (mBMI) • Composite Autonomic Symptom Score-31 (COMPASS-31) • 5 Level EQ-5D (EQ-5D-5L) |
Los objetivos secundarios son cambios con respecto a la situación inicial (inicio del estudio de referencia e inicio del estudio de EA aparte) en: •Puntuación del deterioro de la neuropatía (NIS) •Cuestionario sobre la calidad de vida y neuropatía diabética de Norfolk (Norfolk QOL-DN) •Puntuación en el cuestionario de síntomas y cambios de la neuropatía (Neuropathy Symptom and Change, NSC) •Concentración sérica de TTR •Puntuación en el resumen del componente físico (Physical Component Summary, PCS) del cuestionario breve de salud de 36 ítems (36-Item Short Form Survey, SF-36) •Puntuación de discapacidad por polineuropatía (Polyneuropathy Disability, PND) •Índice de masa corporal modificado (IMCm) •Puntuación compuesta de síntomas autónomos (COMPASS-31) •EQ-5D de 5 niveles (EQ-5D-5L) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The secondary endpoints are Change from Baseline (Index Study Baseline and separately OLE Baseline) in the following measures: • Neuropathy Impairment Score (NIS) • Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (Norfolk QOL-DN) questionnaire • Neuropathy Symptom and Change score (NSC) • Serum Transthyretin (TTR) concentration • Physical Component Summary score (PCS) of 36-Item Short Form Survey (SF-36) • Polyneuropathy disability score (PND) • Modified body mass index (mBMI) • Composite Autonomic Symptom Score-31 (COMPASS-31) • 5 Level EQ-5D (EQ-5D-5L) |
Objetivos secundarios son cambios con respecto a la situación inicial (inicio del estudio de referencia e inicio del estudio de EA aparte) en: •Puntuación del deterioro de la neuropatía (NIS) •Cuestionario sobre la calidad de vida y neuropatía diabética de Norfolk (Norfolk QOL-DN) •Puntuación en el cuestionario de síntomas y cambios de la neuropatía (Neuropathy Symptom and Change, NSC) •Concentración sérica de TTR •Puntuación en el resumen del componente físico (Physical Component Summary, PCS) del cuestionario breve de salud de 36 ítems (36-Item Short Form Survey, SF-36) •Puntuación de discapacidad por polineuropatía (Polyneuropathy Disability, PND) •Índice de masa corporal modificado (IMCm) •Puntuación compuesta de síntomas autónomos (COMPASS-31) •EQ-5D de 5 niveles (EQ-5D-5L) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
Cyprus |
France |
Germany |
Italy |
New Zealand |
Portugal |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Turkey |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The End-of-Study is last patient, last visit. |
Fin del ensayo es la última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 20 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 8 |