| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with non-metastatic muscle invasive bladder cancer. |
| Pazienti affetti da carcinoma della vescica muscolo infiltrante non metastatico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with bladder cancer that has invaded the muscularis of the bladder and has no lymph node or distant metastases. |
| Pazienti con tumore della vescica che abbia invaso la tonaca muscolare della vescica e non abbia metastasi linfonodali o a distanza. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066753 |
| E.1.2 | Term | Bladder transitional cell carcinoma stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To improve the one-year disease free survival rate. Progression will be evaluated using RECIST 1.1 criteria. |
| Disease-free survival, which will be defined as the relapse-free survival rate in pelvic lymph nodes or bladder, or occurrence of distant metastases with censored data at the first sign of disease or second primary cancer, or death. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To investigate the safety and the activity of the combination of cisplatin plus nab-paclitaxel and nivolumab plus concomitant radiotherapy after maximal tumor resection as a multimodal strategy in patients with non-metastatic muscle invasive bladder cancer. |
| Indagare la sicurezza e l'attività della combinazione di cisplatino più nab-paclitaxel e nivolumab più radioterapia concomitante dopo la massima resezione del tumore come strategia multimodale in pazienti con carcinoma della vescica muscolo invasivo non metastatico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 years old or older
2. Histologic diagnosis of predominantly urothelial carcinoma of the bladder. Focal differentiation allowed other than small cell histology.
3. Stage T2-T3 N0M0 (AJCC-TNM version 6) based on trans-urethral resection of bladder tumor (TURBT), CT or MRI imaging, +/- bimanual examination under anaesthesia (EUA).
4. FDG-PET within 6 weeks from the start of treatments, showing no evidence of lymph nodes or metastatic disease.
5. Attempt of complete TURBT within 56 days (8 weeks) prior to the start of chemoradiation. If TURBT was performed > 8 weeks prior but a recent cystoscopy shows no residual disease, then a repeat TURBT is not necessary.
6. Life expectancy greater than 6 months
7. ECOG performance status of 1 or better
8. Another primary cancer is allowed only if treated with curative intent at least 3 years prior to enrolment without evidence of recurrence or if the untreated cancer is clinically indolent (e.g., lower risk prostate cancer).
9. Patients must be considered able to tolerate systemic chemosensitizer combined with pelvic IMRT by the joint agreement of the participating radiation oncologist and medical oncologist.
10. Able and willing to give written informed consent.
11. For women of childbearing potential (WOCBP), study participants must use a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of < 1% per year) for at least 5 months after the last dose of study intervention. Men receiving any study drurg and who are sexually active with WOCBP will be instructed to adhere to contraception for a period of 7 months after the last dose of nivolumab.
The investigator or a designated associate is requested to advise the subject how to achieve an adequate birth control. Adequate contraception is defined in the study as any medically recommend method (or combination of methods) as per standard of care. Acceptable methods are oral contraceptives, hormonal implants, hormonal patches, IDU, Diaphragm with spermicides, cervical cape with spermicide, and condom with spermicide.
12. Adequate bone-marrow, liver, and renal function as assessed by the following laboratory requirements conducted within 7 days of starting the study treatment:
13. Total bilirubin =1·5 × the upper limit of normal (ULN).
14. Alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase =2 × ULN (=5 × ULN for patients with liver involvement of their cancer).
15. International normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT) =1·5 × ULN. Subjects who are therapeutically treated with an agent such as warfarin or heparin will be allowed to participate if no prior evidence of an underlying abnormality in coagulation parameters exists. Close monitoring with at least weekly evaluations will be performed until INR and PTT are stable based on a pre-dose measurement as defined by the local standard of care.
16. Platelet count =100 000/mm3, haemoglobin >9 g/dl, absolute neutrophil count >1,500/mm3.
17. Alkaline phosphatase limit =2·5 × ULN (=5 × ULN for patients with liver involvement of their cancer).
18. Creatinine clearance greater than 40 ml/min as evaluated by Cockcroft-Gault formula. |
1. Età di 18 anni o più
2. Diagnosi istologica di carcinoma prevalentemente uroteliale della vescica. La differenziazione focale è consentita ad esclusione delle piccole cellule.
3. Stadio T2-T3 N0M0 (AJCC-TNM versione 6) basato sulla resezione trans-uretrale del tumore della vescica (TURBT), imaging TC o MRI, +/- esame bimanuale in anestesia (EUA).
4. FDG-PET entro 6 settimane dall'inizio dei trattamenti, che non mostra evidenza di linfonodi o malattia metastatica.
5. TURBT eseguita entro 56 giorni (8 settimane) prima dell'inizio della chemioradioterapia. Se la TURBT è stata eseguita> 8 settimane prima ma una recente cistoscopia non mostra alcuna malattia residua, non è necessaria una ripetizione della TURBT.
6. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.
7. Performance status ECOG pari o superiore a 1.
8. Un altro tumore primario è consentito solo se trattato con intento curativo almeno 3 anni prima dell'arruolamento senza evidenza di recidiva o se il cancro non trattato è clinicamente indolente (ad esempio, cancro alla prostata a basso rischio).
9. I pazienti devono essere considerati in grado di tollerare un chemiosensibilizzatore sistemico combinato con IMRT pelvico di comune accordo tra l'oncologo radioterapista e l'oncologo medico.
10. Capacità e disponibilità a fornire un consenso informato scritto.
11. Per le donne in età fertile (WOCBP), i partecipanti allo studio devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno) per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento in studio. Gli uomini che ricevono qualsiasi drurg in studio e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Lo sperimentatore o un collaboratore designato è consiglierà al soggetto un metodo contraccettivo efficace. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura. I metodi accettabili sono contraccettivi orali, impianti ormonali, cerotti ormonali, IDU, diaframma con spermicidi, mantello cervicale con spermicida e preservativo con spermicida.
12. Adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni, valutata in base ai seguenti requisiti di laboratorio condotti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio:
a) Bilirubina totale =1 · 5 × il limite superiore della norma (ULN).
b) Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi =2 × ULN (=5 × ULN per pazienti con coinvolgimento epatico del cancro).
c) Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =1 · 5 × ULN. I soggetti che sono trattati terapeuticamente con un agente come il warfarin o l'eparina potranno partecipare se non esistono prove precedenti di un'anomalia sottostante nei parametri della coagulazione. Verrà eseguito uno stretto monitoraggio con valutazioni almeno settimanali fino a quando INR e PTT non saranno stabili sulla base di una misurazione pre-dose come definita dallo standard di cura locale.
d) Conta piastrinica =100.000 / mm3, emoglobina> 9 g / dl, conta assoluta dei neutrofili> 1.500 / mm3.
e) Limite della fosfatasi alcalina =2 · 5 × ULN (=5 × ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del cancro).
f) Clearance della creatinina superiore a 40 ml / min come valutato dalla formula di Cockcroft-Gault. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior systemic therapy for other urothelial tumours.
2. Prior RT to the pelvis
3. Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical trial with therapeutic intent within 28 days or five half-lives of the drug, whichever is longer, prior to enrolment.
4. Malignancies other than urothelial cancer within 3 years prior to Cycle 1, Day 1.
5. Pre-existing medical conditions precluding treatment (e.g., previous history of immune-related adverse reactions, pneumonitis, colitis, etc.)
6. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
7. History of autoimmune disease, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjogren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis. Patients with a history of autoimmune-related hypothyroidism on a stable dose of thyroid replacement hormone may be eligible for this study. Patients with controlled Type I diabetes mellitus on a stable dose of insulin regimen may be eligible for this study.
8. Active tuberculosis
9. For women of childbearing potential (WOCBP), study participants must use a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of < 1% per year) for at least 5 months after the last dose of study intervention. Men receiving any study drurg and who are sexually active with WOCBP will be instructed to adhere to contraception for a period of 7 months after the last dose of nivolumab.
Acceptable methods are oral contraceptives, hormonal implants, hormonal patches, IDU, Diaphragm with spermicides, cervical cape with spermicide, and condom with spermicide.
10. Received prior therapy with an anti-programmed cell death protein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmed cell death-ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, a member of the Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR] family), or anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (anti-CTLA-4) antibody (including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways).
11. Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications (including but not limited to prednisone, dexamethasone, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and anti-tumor necrosis factor [anti-TNF] agents) within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1, or anticipated requirement for systemic immunosuppressive medications during the trial.
12. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years.
13. Received or will receive a live vaccine within 4 weeks prior to first dose of study drug except for vaccine against SARS-CoViD2. Influenza vaccination should be given during influenza season only (approximately October through May in the Northern Hemisphere and approximately April through September in the Southern Hemisphere). Patients must agree not to receive live, attenuated influenza vaccine (e.g., FluMist®) within 28 days prior to randomization, during treatment or within 5 months following the last dose of nivolumab. |
1. Precedente terapia sistemica per altri tumori uroteliali.
2. Precedente RT al bacino
3. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con intento terapeutico entro 28 giorni o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lunga, prima dell'arruolamento.
4. Neoplasie diverse dal cancro uroteliale nei 3 anni precedenti il Ciclo 1, Giorno 1.
5. Condizioni mediche preesistenti che precludono il trattamento (ad esempio, precedente storia di reazioni avverse immuno-correlate, polmonite, colite, ecc.)
6. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione
7. Anamnesi di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren-Guillain, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere eleggibili per questo studio. I pazienti con diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di regime insulinico possono essere eleggibili per questo studio.
8. Tubercolosi attiva
9. Per le donne in età fertile (WOCBP), i partecipanti allo studio devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno) per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento in studio. Gli uomini che ricevono qualsiasi farmaco in studio e che sono sessualmente attivi con partner fertile saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. I metodi accettabili sono contraccettivi orali, impianti ormonali, cerotti ormonali, IDU, diaframma con spermicidi, mantello cervicale con spermicida e preservativo con spermicida.
10. Terapia precedente ricevuta con una proteina di morte cellulare anti-programmata 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligando di morte cellulare anti-programmata 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4- Ligando 1BB, un membro della famiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale [TNFR]), o anticorpo anti-citotossico associato ai linfociti T antigene-4 (anti-CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato a T- co-stimolazione cellulare o percorsi di checkpoint).
11. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1, o richiesta anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio.
12. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni.
13. Aver ricevuto o riceverà un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione del vaccino contro SARS-CoViD2. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (approssimativamente da ottobre a maggio nell'emisfero settentrionale e approssimativamente da aprile a settembre nell'emisfero meridionale). I pazienti devono accettare di non ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) entro 28 giorni prima della randomizzazione, durante il trattamento o entro 5 mesi dall'ultima dose di nivolumab. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To improve the one-year disease free survival rate. Progression will be evaluated using RECIST 1.1 criteria. |
| Migliorare il tasso di sopravvivenza libera da malattia a un anno. La progressione sarà valutata utilizzando i criteri RECIST 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Rate of patients requiring salvage cystectomy.; Locoregional complete response.; Locoregional disease-free survival.; Median disease-free survival.; Median overall survival; Safety of the combination of nivolumab plus cisplatin and nab-paclitaxel with concomitant RT.; Safety of nivolumab after RT; Quality of life |
| Tasso di pazienti che richiedono una cistectomia di salvataggio.; Risposta completa locoregionale.; Sopravvivenza libera da malattia locoregionale.; Sopravvivenza mediana libera da malattia.; Sopravvivenza globale mediana; Sicurezza della combinazione di nivolumab più cisplatino e nab-paclitaxel con RT concomitante; Sicurezza del nivolumab dopo la radioterapia; Qualità della vita |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| five years; five years; five years; five years; five years; nine weeks; up to 100 days after last dose of nivolumab; one year |
| cinque anni; cinque anni; cinque anni; cinque anni; cinque anni; nove settimane; fino a 100 giorno dopo l'ultima dose di nivolumab; un anno |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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