| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) |
| Esteatohepatitis No Alcohólica (EHNA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inflammation of the liver |
| Inflamación del hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether the combination of SEMA with CILO/FIR causes fibrosis improvement and NASH resolution in subjects with compensated cirrhosis due to NASH |
| Evaluar si la combinación de semaglutida (SEMA) con la combinación de cilofexor (CILO) y firsocostat (FIR) produce una mejora de la fibrosis y la resolución de la EHNA en pacientes con cirrosis compensada debida a EHNA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To confirm the contribution of SEMA to NASH resolution in subjects treated with the combination of SEMA and CILO/FIR by comparing with subjects treated with CILO/FIR alone
- To confirm the contribution of CILO/FIR to fibrosis improvement in subjects treated with the combination of SEMA and CILO/FIR by comparing with subjects treated with SEMA alone |
-Confirmar la contribución de SEMA a la resolución de la EHNA en pacientes tratados con la combinación de SEMA y CILO/FIR, comparándolos con los pacientes tratados con CILO/FIR en monoterapia.
-Confirmar la contribución de CILO/FIR a la mejora de la fibrosis en pacientes tratados con la combinación de SEMA y CILO/FIR, comparándolos con los pacientes tratados con SEMA en monoterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional Genomic Sample Collection
Additional samples will be obtained from subjects who agree to participate and provide their additional specific consent. These samples should be collected at the Day 1, Week 48, Week 72, and ET (if applicable) visits.
The specimens collected for optional future genomic research may be used to advance the development of the drug and/or increase our knowledge and understanding of the biology of the disease under investigation or related diseases. These specimens may also be used to study the association of biomarkers with biological pathways, disease pathogenesis, progression, and/or treatment outcomes, including efficacy, AEs, and the processes of drug absorption and disposition. In addition, these specimens may be used to develop biomarker and/or diagnostic assays and establish the performance characteristics of these assays. |
Recogida de muestras genómicas opcional
Se obtendrán muestras adicionales de los pacientes que acepten participar y proporcionen su consentimiento específico adicional. Estas muestras deben recogerse en las visitas del Día 1, Semana 48, Semana 72 y fin de estudio (si corresponde).
Las muestras recolectadas para futuras investigaciones genómicas opcionales pueden usarse para avanzar en el desarrollo del fármaco y / o aumentar nuestro conocimiento y comprensión de la biología de la enfermedad bajo investigación o enfermedades relacionadas. Estas muestras también se pueden usar para estudiar la asociación de biomarcadores con vías biológicas, patogénesis de la enfermedad, progresión y / o resultados del tratamiento, incluida la eficacia, los Eventos Adversos y los procesos de absorción y disposición del fármaco. Además, estas muestras pueden usarse para desarrollar biomarcadores y / o ensayos de diagnóstico y establecer las características de rendimiento de estos ensayos. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Men and women between 18 and 80 years of age, inclusive, based on the date of the screening visit
2)Willing and able to give informed consent prior to any study-specific procedures being performed
3)Cirrhosis (F4) due to NASH as defined in the protocol
4)The following laboratory parameters at screening, as determined by the central laboratory:
a)Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥ 30 mL/min/1.73m2, as calculated by the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation to estimate creatinine clearance (CLcr)
b)HbA1c ≤ 10% (or serum fructosamine ≤ 400 umol/L if HbA1c is not quantifiable)
c)Hemoglobin > 10.6 g/dL
d)INR ≤ 1.4, unless due to therapeutic anticoagulation
e)Total bilirubin ≤ 1.3 x ULN (unless due to an alternative etiology such as Gilbert’s syndrome or hemolytic anemia)
f)Serum albumin ≥ 3.5 g/dL
g)Serum ALP ≤ 2 x ULN
h)Platelet count ≥ 125,000/uL
i)Serum triglyceride level ≤ 250mg/dL. If initial screening value is >250 mg/dL, triglycerides may be retested during the screening period. Fasting serum triglycerides must be confirmed to be ≤ 250 mg/dL prior to Day 1. Management of hypertriglyceridemia may be initiated or modified at investigator discretion during the screening period (Section 7.7.4.1).
j)ALT < 5 x ULN
5)BMI ≥ 23 kg/m2 at screening |
1)Hombres y mujeres de entre 18 y 80 años de edad, ambos inclusive, en función de la fecha de la visita de selección.
2)Voluntad y capacidad para dar el consentimiento informado antes de llevar a cabo los procedimientos específicos del estudio.
3)Cirrosis (F4) debida a EHNA definida en el protocolo.
4)Los siguientes parámetros analíticos en la selección, según lo determinado por el laboratorio central:
a)Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m2, calculada mediante la ecuación de Modificación de la dieta en la enfermedad renal (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) para calcular el aclaramiento de creatinina (ACcr).
b)HbA1c ≤ 10 % (o prueba refleja de fructosamina en suero ≤ 400 umol/l si el resultado de la HbA1c no es cuantificable).
c)Hemoglobina > 10,6 g/dl.
d)INR ≤ 1,4 a menos que se deba a tratamiento anticoagulante.
e)Bilirrubina total ≤ 1,3 X el límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que se deba a una etiología alternativa como el síndrome de Gilbert o la anemia hemolítica).
f)Albúmina en suero ≥ 3,5 g/dl.
g)FA sérica ≤ 2 X LSN.
h)Recuento de plaquetas ≥ 125 000/μl.
i)Nivel de triglicéridos en suero ≤ 250 mg/dl. Si el valor inicial de la selección es > 250 mg/dl, se pueden repetir las pruebas de triglicéridos durante el periodo de selección. Se debe confirmar que los triglicéridos en suero en ayunas son ≤ 250 mg/dl antes del día 1. El tratamiento de la hipertrigliceridemia puede iniciarse o modificarse a criterio del investigador durante el periodo de selección (sección 7.7.4.1).
j)ALT < 5 X LSN.
5)IMC ≥ 23 kg/m2 en la selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Any history of decompensated liver disease in the opinion of the investigator, including clinically relevant ascites, hepatic encephalopathy (HE), or variceal bleeding
2)Child-Pugh (CP) score > 6 at screening, unless due to an alternative etiology such as Gilbert’s syndrome or therapeutic anticoagulation
3)Model for End-stage Liver Disease (MELD) score >12 at screening, unless due to an alternative etiology such as therapeutic anticoagulation
4)Chronic HBV infection (HBsAg positive)
5)Chronic HCV infection (HCV antibody and HCV RNA positive). Subjects cured of HCV infection less than 2 years prior to the screening visit are not eligible.
6)Other causes of liver disease based on medical history and/or central pathologist review of liver histology, including but not limited to: alcoholic liver disease, autoimmune disorders (eg, PBC, PSC, autoimmune hepatitis), drug-induced hepatotoxicity, Wilson disease, clinically significant iron overload, or alpha-1-antitrypsin deficiency
7)History of liver transplantation
8)Current or prior history of HCC
9)HIV infection
10)Weight loss >10% within 180 days of screening, or >5% between the date of the biopsy used for eligibility and the date of screening
11)Any weight reduction surgery or procedure in the 2 years prior to screening or malabsorptive weight loss surgery (eg, Roux-en-Y or distal gastric bypass) at any time prior to screening
12)History of intestinal resection that could result in malabsorption of study drug
13)Planned coronary, carotid, or peripheral artery intervention or unstable cardiovascular disease in the opinion of the investigator
14)History of uncontrolled chronic pulmonary disease in the opinion of the investigator within 180 days prior to screening
15)Men who habitually drink greater than 21 units/week of alcohol or women who habitually drink greater than 14 units/week of alcohol
16)Positive urine drug screen for amphetamines, cocaine, or opiates at screening, unless due to a prescription medication
17)Use of any prohibited concomitant medication prior to enrollment
18)Participation in another investigational study of a drug or device within 30 days or within 5 half-lives of the prior investigational agent (whichever is longer) prior to the date of screening and through the end of the study. Participation in a study of an investigational device may be approved by the medical monitor or designee.
19)History of malignancy within 5 years of screening with the following exceptions:
a)Adequately treated carcinoma in situ of the cervix
b)Adequately treated basal or squamous cell cancer or other localized nonmelanoma skin cancer
20)For subjects with type 2 diabetes diagnosed prior to the date of the screening visit OR based on screening visit results (HbA1c ≥ 6.5% or fasting plasma glucose ≥ 126 mg/dL, confirmed on repeat testing), subjects must have no evidence of uncontrolled and potentially unstable retinopathy or maculopathy as determined by a fundoscopic examination performed starting 90 days prior to screening visit date through Day 1. If there has been worsening of the subject’s visual function since a historical fundoscopic examination in the opinion of the investigator, then the fundoscopic examination must be repeated prior to Day 1 for eligibility. Pharmacological pupil dilation is a requirement unless using a digital fundus photography camera specified for nondilated examination.
21)Acute pancreatitis within 180 days prior to screening
22)History or presence of chronic pancreatitis
23)History of symptomatic gallbladder or biliary tract disease in the opinion of the investigator within 6 months prior to screening, unless a cholecystectomy has been performed
24)Presence or history of type 1 diabetes
25)Personal or first-degree relative(s) history of multiple endocrine neoplasia type 2 or medullar thyroid carcinoma
26)Treatment with GLP-1 RAs (including SEMA) in the period from 90 days prior to the screening visit and from 90 days prior to the date of the historical qualifying liver biopsy (if applicable)
27)Female who is pregnant, breastfeeding, intends to become pregnant, or is of childbearing potential and not using an adequate contraceptive method
28)Men who engage in heterosexual intercourse not using an adequate method of contraception
29)Presence of any laboratory abnormality or condition that, in the opinion of the investigator, could interfere with or compromise a subject’s treatment, assessment, or compliance with the protocol and/or study procedures. This includes a history of substance abuse and/or psychiatric condition requiring hospitalization and/or emergency room visit within 2 years of screening
30)Known hypersensitivity to the study drug(s), metabolites, or formulation excipient(s)
31)For subjects who have not completed a series of an authorized COVID-19 vaccination regimen prior to screening, a positive result for COVID-19 on SARS-CoV-2 RT-PCR test |
| 1Antecedentes hepatopatía descompensada, según investigador, incluidas ascitis clínicamente relevante, encefalopatía hepática (EH) o hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas.2)Puntuación de Child-Pugh (CP) > 6 en la selección, menos etiología alternativa como síndrome de Gilbert o anticoagulación terapéutica. 3)Puntuación del Modelo para la Hepatopatía Terminal (Model for End-stage Liver Disease, MELD) > 12 en la selección menos etiología alternativa como anticoagulación terapéutica. 4)Infección crónica por el VHB (resultado positivo para AgHBs).5)curados por VHC <2 años antes de lvisita de selección.Infección crónica por el VHC (positivo para anticuerpo frente al VHC y ARN de VHC). 6)Otras causas de hepatopatía en función de anteced médicos y/o la revisión de la histología hepática por parte del anatomopatólogo central, incluidas,enferm hepática alcohólica, trastornos autoinmunitarios (CBP,CEP y hepatitis autoinmunitaria), hepatotoxicidad farmacógena, enfermedad de Wilson, sobrecarga de hierro clínicamente significativa o deficiencia de alfa-1 antitripsina.7)Anteced trasplante hepático.8)Anteced o diagnóstico actual de carcinoma hepatocelular (CHC).9)Infección por VIH.10)Pérdida de peso > 10 % en los 180 días previos a la selección, o > 5 % entre la fecha de la biopsia utilizada para determinar la elegibilidad y la selección. 11)cirugía o procedimiento para reducción de peso practicada en los 2 años previos a la selección o técnica quirúrgica malabsortiva para la pérdida de peso (p. ej., derivación gástrica en Y de Roux o distal) en cualquier momento antes de la selección.12)Anteced resección intestinal que podría dar lugar a una mala absorción del fármaco del estudio.13)Intervención coronaria, carótida o arterial periférica prevista o enferm cardiov inestable para IP.14)Anteced de enfermedad pulmonar crónica no controlada para IP en los 180 días previos a la selección.15)Hombres que beben más de 21 unid alcohol/semana o mujeres que beben más de 14 unid alcohol/semana.16)Prueba de detección de drogas en orina positiva por anfetaminas, cocaína u opiáceos en la selección excepto un medicam de venta con receta.17)Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido antes de la participación.18)Particip en otro estudio de investigación con un fármaco o producto durante los 30 días o 5 semividas del anterior fármaco en investigación (lo más largo) antes de la fecha de selección y hasta el final del estudio. La participación en un estudio de un dispositivo en investigación puede ser aprobada por el monitor médico o la persona designada.19)Anteced de neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la selección, menos: a)Carcinoma localizado de cuello uterino tratado de forma adecuada.b)Carcinoma basocelular o epidermoide u otro cáncer de piel distinto del melanoma localizado tratado de forma adecuada.20)Pacientes con diabetes tipo 2 diagnosticada antes de la fecha de la visita de selección O HbA1c ≥ 6,5 %, los pacientes no deben tener indicios de retinopatía o maculopatía no controlada y potencialmente inestable, determinada mediante una exploración fundoscópica realizada desde 90 días antes de la fecha de la selección hasta el día 1. Empeoramiento función visual del paciente en una exploración fundoscópica histórica según el IP, se repetirá la exploración fundoscópica antes del día 1 para determinar la elegibilidad. La dilatación farmacológica de la pupila es un requisito a menos que se utilice una cámara digital de fotografía del fondo del ojo específica para la exploración no dilatada.21)Pancreatitis aguda en los 180 días previos a la selección.22)Anteced de pancreatitis crónica.23)Anteced enferm sintomática de la vesícula biliar o del tracto biliar según investigador en los 6 meses anteriores a la selección, a menos que se haya realizado una colecistectomía.24)Presencia o anteced de diabetes tipo 1.25)Anteced personales o de parientes de 1º de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 o carcinoma medular de tiroides.26)Trat con un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR de GLP-1) en el periodo entre 90 días anteriores a la selección y 90 días antes de la biopsia hepática histórica (si procede).27)Mujer embarazada, en periodo de lactancia, quiera quedarse embarazada, con capacidad de concebir y no utiliza un método anticonceptivo adecuado.28)Hombres que tengan relaciones sexuales heterosexuales y no utilicen un método anticonceptivo adecuado. 29)Cualquier anomalía de laboratorio para el IP que pueda interferir el tratamiento, la evaluación o cumplim de un paciente con el protocolo y/o los procedim del estudio, como anteced de toxicomanía, enferm psiquiátrica con hospitalización o ir a urgencias en los 2 años anteriores a la selección.30)Hipersens a los fármacos del estudio, metabolitos o excipientes de la formulación.31)Pacientes sin la vacunación completa de COVID-19 antes de la selección, o que tengan un resultado positivo para la COVID-19 en la prueba de RT-PCR del SARS-CoV-2. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The coprimary endpoints are as follows;
- ≥ 1-stage improvement in fibrosis (according to the NASH CRN classification) without worsening of NASH (defined as a ≥ 1-point increase in hepatocellular ballooning or lobular inflammation) at Week 72 in the SEMA+CILO/FIR versus placebo groups
- NASH resolution (defined as lobular inflammation of 0 or 1 and hepatocellular ballooning of 0) at Week 72 in the SEMA+CILO/FIR versus placebo groups |
•Mejoría de ≥ 1 estadio en la fibrosis (de acuerdo con la clasificación de la Red de Investigación Clínica de la EHNA [NASH Clinical Research Network, CRN]) sin empeoramiento de la EHNA (definido como un aumento de ≥ 1 punto en la balonización hepatocelular o la inflamación lobullar) en la semana 72 en los grupos de SEMA + CILO/FIR frente a los grupos de placebo.
•Resolución de la EHNA (definida como inflamación lobullar de 0 o 1 y balonización hepatocelular de 0) en la semana 72 en los grupos de SEMA + CILO/FIR frente a los grupos de placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline / Day 1 and week 72 |
| Baseline / Dia 1 y semana 72 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- NASH resolution at Week 72 in subjects treated with SEMA+CILO/FIR versus CILO/FIR alone
- ≥1-stage improvement in fibrosis without worsening of NASH at Week 72 in subjects treated with SEMA+CILO/FIR versus SEMA alone |
• Resolución de la EHNA en la semana 72 en pacientes tratados con SEMA + CILO/FIR versus CILO/FIR solo
• Mejoría de ≥ 1 estadio en la fibrosis de la EHNA en la semana 72 en pacientes tratados con SEMA + CILO/FIR versus CILO/FIR solo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline / Day 1 and week 72 |
| Baseline / Dia 1 y semana 72 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| France |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| LVLS - Ultima Visita Ultimo Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 23 |
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