| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resectable stage III cutaneous or unknown primary melanoma patients with one or more clinical detectable lymph node metastasis that can be biopsied. |
| melanoma primitivo cutaneo in stadio III resecabile o sconosciuto con una o più metastasi linfonodali clinicamente rilevabili che possono essere sottoposte a biopsia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| stage III melanoma |
| melanoma allo stadio III |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027155 |
| E.1.2 | Term | Melanoma skin |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the event-free survival (EFS) of neoadjuvant ipilimumab + nivolumab (followed by adjuvant nivolumab or dabrafenib + trametinib in patients not achieving a pathologic response) versus standard adjuvant nivolumab |
| Confrontare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) di ipilimumab + nivolumab neoadiuvante (seguito da nivolumab adiuvante o dabrafenib + trametinib nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta patologica) rispetto a nivolumab adiuvante standard. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To describe the RFS, distant metastases-free survival (DMFS) and OS in both arms;
• To describe the (major) pathologic response rate in the neoadjuvant arm;
• To evaluate the association between pathologic response and RFS, DMFS, and OS, including analysis of the pathologic response subgroups (pCR, near pCR, pPR) and a subgroup analyses
in BRAF wildtype and BRAFV600 mutated patients;
• To describe the rate and type of immune-related adverse events;
• To describe surgical morbidity;
• To evaluate health-related quality of life (HRQoL) in both treatment arms;
• To perform health technology assessments comparing the neoadjuvant arm with the standard adjuvant arm. |
• Descrivere la RFS, la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) e l'OS in entrambi i bracci;
• Descrivere il (principale) tasso di risposta patologica nel gruppo neoadiuvante;
• Valutare l'associazione tra risposta patologica e RFS, DMFS e OS, includendo analisi dei sottogruppi di risposta patologica (pCR, near pCR, pPR) e un'analisi di sottogruppo nei pazienti BRAF
wildtype e BRAFV600 mutati;
• Descrivere il tasso e il tipo di eventi avversi immuno-correlati;
• Descrivere la morbilità chirurgica;
• Valutare la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci di trattamento;
• Eseguire valutazioni della tecnologia sanitaria confrontando il gruppo neoadiuvante con la terapia adiuvante standard. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Men and women, at least 16 years of age;
• World Health Organization (WHO) Performance Status 0 or 1;
• Cytologically or histologically confirmed resectable stage III melanoma of cutaneous or unknown primary origin with one or more macroscopic lymph node metastases (clinical detectable),
that can be biopsied and a maximum of 3 additional resectable in-transit metastases. A concurrent resectable primary melanoma is allowed. Clinical detectable lymph nodes are defined as
either one:
- a palpable node, confirmed as melanoma by pathology;
- a non-palpable but enlarged lymph node according to RECISTv1.1 (at least 15 mm in short axis), confirmed as melanoma by pathology;
- a PET scan positive lymph node of any size confirmed as melanoma by pathology;
• No other malignancies, except adequately treated and with a cancer-related life-expectancy of more than 5 years;
• No prior immunotherapy targeting CTLA-4, PD-1 or PD-L1;
• No prior targeted therapy targeting BRAF and/or MEK;
• No immunosuppressive medications within 6 months prior study inclusion (steroids equivalent to prednisolone =10 mg are allowed);
• Screening laboratory values must meet the following criteria: WBC =2.0x109 /L, neutrophils =1.5x109 /L, platelets =100x109 /L, hemoglobin =5.5 mmol/L, creatinine =1.5xupper limit of
normal (ULN), AST =1.5x ULN, ALT =1.5x ULN, bilirubin =1.5x ULN (except for subjects with Gilbert syndrome who must have a total bilirubin < 3.0 mg/dL);
• LDH level < 1.5x ULN;
• Women of childbearing potential (WOCP) must use appropriate method(s) of contraception, i.e. methods with a failure rate of < 1% per year when used consistently and correctly, to avoid
pregnancy for 23 weeks post last ipilimumab + nivolumab infusion;
• Males who are sexually active with WOCP must use appropriate method(s) of contraception, i.e. methods with a failure rate of < 1% per year when used consistently and correctly, to avoid
pregnancy for 31 weeks post last ipilimumab + nivolumab infusion;
• Patient willing and able to understand the protocol requirements and comply with the treatment schedule, scheduled visits, electronic patient outcome reporting, tumor biopsies and extra
blood withdrawal during screening and in case of recurrence, and other requirements of the study;
• Patient has signed the Informed Consent document. |
• Uomini e donne, di almeno 16 anni di età;
• Performance Status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) tra 0 o 1;
• Melanoma in stadio III resecabile confermato citologicamente o istologicamente di origine cutanea o di origine primaria sconosciuta con una o più metastasi linfonodali macroscopiche
(rilevabili clinicamente), che possono essere sottoposte a biopsia e un massimo di 3 ulteriori metastasi resecabili in transito. È consentito un concomitante melanoma primario resecabile.
linfonodi rilevabili clinicamente sono definiti come:
- un nodo palpabile, confermato come melanoma dalla patologia;
- un linfonodo non palpabile ma ingrossato secondo RECISTv1.1 (almeno 15 mm in asse corto), confermato come melanoma dalla patologia;
- un linfonodo positivo alla scansione PET di qualsiasi dimensione confermato come melanoma dalla patologia;
• Nessun altro tumore maligno, tranne che adeguatamente trattato e con un'aspettativa di vita correlata al cancro superiore a 5 anni;
• Nessuna precedente immunoterapia mirata a CTLA-4, PD-1 o PD-L1;
• Nessuna precedente terapia mirata contro BRAF e/o MEK;
• Nessun farmaco immunosoppressore nei 6 mesi precedenti l'inclusione nello studio (sono consentiti steroidi equivalenti a prednisolone =10 mg);
• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri: WBC =2,0x109/L, neutrofili =1,5x109/L, piastrine =100x109/L, emoglobina =5,5 mmol/L, creatinina =1,5xlimite
superiore della norma (ULN), AST = 1,5x ULN, ALT =1,5x ULN, bilirubina =1,5x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL);
• Livello di LDH < 1,5x ULN;
• Le donne in età fertile (WOCP) devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati, ovvero metodi con un tasso di fallimento < 1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto, per evitare
la gravidanza per 23 settimane dopo l'ultima infusione di ipilimumab + nivolumab;
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCP devono utilizzare metodi contraccettivi appropriati, ovvero metodi con un tasso di fallimento < 1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto,
per evitare la gravidanza per 31 settimane dopo l'ultima infusione di ipilimumab + nivolumab;
• Paziente in grado di comprendere i requisiti del protocollo e disposto a rispettare il programma di trattamento, le visite programmate, la segnalazione elettronica degli esiti del paziente, le
biopsie tumorali e il prelievo di sangue extra durante lo screening e in caso di recidiva e altri requisiti dello studio;
• Il paziente ha firmato il documento di consenso informato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Distantly metastasized melanoma;
• Uveal/ocular or mucosal melanoma;
• in-transit metastases only (without cytological or histological proven lymph node involvement)
• Subjects with any active autoimmune disease or a documented history of autoimmune disease, or history of syndrome that required systemic steroids or immunosuppressive medications.
Subjects with resolved childhood asthma/atopy, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis only requiring hormone replacement, skin disorders (such as
vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, are permitted to enroll;
• Prior radiotherapy targeting the affected lymph node region(s);
• Subjects will be excluded if they test positive for hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody), indicating acute or chronic infection. Subjects
treated and being at least one year free from HCV are allowed to participate;
• Subjects will be excluded if they have known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS);
• Subjects with history of allergy to study drug components or history of severe hypersensitivity reaction to monoclonal antibodies.
• Subjects with underlying medical conditions or active infection that, in the investigator's opinion, will make the administration of study drug hazardous or obscure the interpretation of toxicity
or adverse events;
• Women who are pregnant or breastfeeding;
• Concurrent medical condition requiring the use of immunosuppressive medications, or immunosuppressive doses of systemic or absorbable topical corticosteroids >10 mg prednisolon daily
equivalent;
• Use of other investigational drugs before study drug administration 30 days or 5 half-times before study inclusion;
• Psychological, familial, sociological, or geographical conditions that potentially hamper compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with
the subject before registration in the trial. |
• Melanoma con metastasi a distanza;
• melanoma uveale/oculare o della mucosa;
• solo metastasi in transito (senza comprovato coinvolgimento linfonodale citologico o istologico)
• Soggetti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune, o storia di sindrome che ha richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori.
Possono essere arruolati soggetti con asma/atopia infantile risolti, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva,
disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico;
• Precedente radioterapia mirata alla regione(i) linfonodale(i) interessata(e);
• I soggetti saranno esclusi se risultano positivi all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) o all'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV), indicando un'infezione
acuta o cronica. Possono partecipare i soggetti trattati e liberi da HCV da almeno un anno;
• I soggetti saranno esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS);
• Soggetti con anamnesi di allergia ai componenti del farmaco di studio o anamnesi di grave reazione di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali.
• Soggetti con condizioni mediche sottostanti o infezione attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o
oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi;
• Donne in gravidanza o allattamento;
• Condizione medica concomitante che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori o dosi immunosoppressive di corticosteroidi topici sistemici o riassorbibili >10 mg di prednisolone
equivalente al giorno;
• Uso di altri farmaci sperimentali prima della somministrazione del farmaco in studio 30 giorni o 5 tempi di dimezzamento prima dell'inclusione nello studio;
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero
essere discusse con il soggetto prima dell'iscrizione allo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| EFS, defined as time from randomization to melanoma progression (irresectable stage III or stage IV disease), melanoma recurrence, treatment-related death, or melanoma-related death, whichever occurs first. |
| EFS, definita come tempo dalla randomizzazione alla progressione del melanoma (malattia in stadio III o stadio IV irresecabile), recidiva del melanoma, morte correlata al trattamento o morte correlata al melanoma, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final analysis will be performed after 132 events have been observed. This is assumed to be around 1.5 years after accrual of the last patient. Because of hardly any events expected after 2 years, the final analysis will be performed not later than after 2 years follow-up of all patients (even if the number of 132 events has not been reached). |
| L'analisi finale verrà eseguita dopo che sono stati osservati 132 eventi. Si presume che ciò avvenga circa 1,5 anni dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente. A causa della scarsità di eventi attesi dopo 2 anni, l'analisi finale verrà eseguita non oltre i 2 anni di follow-up di tutti i pazienti (anche se il numero di 132 eventi non è stato raggiunto). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| RFS, defined as time between date of surgery and date of melanoma recurrence, treatment-related death or melanoma-related death, whichever occurs first;; DMFS, defined as time between date of randomization and date of first distant metastasis, treatment-related death or melanoma-related death, whichever occurs first;; Overall survival (OS), defined as time between date of randomization and date of death;; Pathologic response rate (categorized into pathologic complete response (pCR), near-pCR, major pathologic response (MPR), pathologic partial response (pPR), pathologic no response (pNR), according to International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) criteria) in the neoadjuvant arm; Correlation of pathologic response in the neoadjuvant arm to RFS, DMFS, and OS; Frequency and duration of all grade and grade 3-5 treatment-related adverse events according to CTCAE 5.0; Surgical complication rates according to Clavien-Dindo surgical classification; Quality of life as measured by EORTC QLQ C30, the Melanoma Subscale and Melanoma Surgery Subscale of FACT-M, the Cancer Worry Scale, HADS questionnaire, EQ-5D-5L, the immunotherapy-specific questionnaire, an assessment of work performance, sexual health, and Amsterdam Cognition Scan; Performing health technology assessments comparing the neoadjuvant arm with the standard adjuvant arm |
| RFS, definito come il tempo che intercorre tra la data dell'intervento chirurgico e la data della recidiva del melanoma, il decesso correlato al trattamento o il decesso correlato al melanoma, a seconda di quale evento si verifichi per primo;; DMFS, definito come il tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la data della prima metastasi a distanza, il decesso correlato al trattamento o il decesso correlato al melanoma, a seconda di quale evento si verifichi per primo;; OS, definito come tempo tra la data di randomizzazione e la data di morte;; Descrivere il principale tasso di risposta patologica (classificate in risposta patologica completa (pCR), near-pCR, risposta patologica maggiore (MPR), risposta patologica parziale (pPR), nessuna risposta patologica (pNR), secondo i criteri dell'International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC)) nel gruppo neoadiuvante; Valutare l'associazione tra risposta patologica e RFS, DMFS e OS; Descrivere il tasso e il tipo di eventi avversi di qualsiasi grado e di grado 3 - 5 correlati al trattamento in accorto al CTCAE 5.0; Tassi di complicanze chirurgiche secondo la classificazione chirurgica di Clavien-Dindo; Qualità della vita misurata attraverso i seguenti questionari: EORTC QLQ C30, Melanoma Subscale e Melanoma Surgery Subscale di FACT-M, Cancer Worry Scale, questionario HADS, EQ-5D-5L, questionario specifico per immunoterapia, valutazione delle prestazioni lavorative, salute sessuale e scansione cognitiva di Amsterdam; Eseguire valutazioni della tecnologia sanitaria confrontando il gruppo neoadiuvante con la terapia adiuvante standard |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 5 years after randomization; Up to 5 years after randomization; Up to 5 years after randomization; Up to 5 years after randomization; Up to 5 years after randomization; Up to 5 years after randomization; Up to 5 years after randomization; Up to 5 years after randomization; Up to 5 years after randomization |
| Fino a 5 anni dopo la randomizzazione; Fino a 5 anni dopo la randomizzazione; Fino a 5 anni dopo la randomizzazione; Fino a 5 anni dopo la randomizzazione; Fino a 5 anni dopo la randomizzazione; Fino a 5 anni dopo la randomizzazione; Fino a 5 anni dopo la randomizzazione; Fino a 5 anni dopo la randomizzazione; Fino a 5 anni dopo la randomizzazione |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| nivolumab come terapia adiuvante somministrato a 480 q4w |
| adjuvant nivolumab 480 mg q4w |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| Netherlands |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined as the last patient’s last visit at end of year 3 |
| La fine della sperimentazione è definita come l'ultima visita dell'ultimo paziente alla fine del terzo anno |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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