| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) |
| Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cardiovascular Disease |
| Enfermedad Cardiovascular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective of this study is to evaluate the effects of sotatercept
treatment (plus maximum tolerated background PAH therapy) versus
placebo (plus maximum tolerated background PAH therapy) on time to
first event of all-cause death, lung transplantation, or PAH worsening related hospitalization of ≥ 24 hours, in participants with WHO FC III
or FC IV PAH at high risk of mortality. |
| El objetivo de este estudio es evaluar los efectos del tratamiento con sotatercept (más el tratamiento de base máximo tolerado para la HAP) en comparación con placebo (más el tratamiento de base máximo tolerado para la HAP) en el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de muerte por cualquier causa, trasplante de pulmón u hospitalización relacionada con empeoramiento de la HAP de ≥24 horas, en participantes con HAP de CF III o CF IV de la OMS y riesgo elevado de mortalidad |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not Applicable |
| No Aplicable |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible participants must meet all of the following inclusion criteria to be enrolled in the study:
1. Age 18 to 75 years, inclusive
2. Documented diagnostic right heart catheterization prior to screening confirming the diagnosis of WHO PAH Group 1 in any of the following subtypes:
• Idiopathic PAH
• Heritable PAH
• Drug/toxin-induced PAH
• PAH associated with CTD
• PAH associated with simple, congenital systemic-to-pulmonary shunts at least 1 year following repair
3. Symptomatic PAH classified as WHO FC III or IV
4. REVEAL Lite 2 risk score of ≥ 10
5. Right heart catheterization performed during screening (or within 2 weeks prior to screening, if done at the clinical study site) documenting a minimum PVR of ≥ 5 Wood units and a pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) or left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) of ≤ 15 mmHg
6. Clinically stable and on stable doses of maximum tolerated (per
investigator’s judgment) double or triple background PAH therapies for at least 30 days prior to screening
7. Females of childbearing potential must:
• Have 2 negative urine or serum pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting study therapy; must agree to ongoing urine or serum pregnancy testing during the course of the study and until 8 weeks after the last dose of the study drug
• If sexually active, have used, and agree to use highly
effective contraception without interruption; for at least28 days prior to starting the investigational product, during the study (including dose interruptions), and for 16 weeks (112 days) after discontinuation of study treatment
• Refrain from breastfeeding a child or donating blood, eggs, or ovum for the duration of the study and for at least 16 weeks (112 days) after the last dose of study treatment
8. Male participants must:
• Agree to use a condom, defined as a male latex condom or nonlatex condom NOT made out of natural (animal) membrane (e.g., polyurethane), during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions, and for at least 16 weeks (112 days) following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy
• Refrain from donating blood or sperm for the duration of the study and for 16 weeks (112 days) after the last dose of study treatment
9. Ability to adhere to study visit schedule and understand and
comply with all protocol requirements
10. Ability to understand and provide written informed consent |
Para poder participar en el estudio, los pacientes deberán cumplir todos los criterios de incorporación descritos a continuación:
1. Entre 18 y 75 años de edad (ambos inclusive).
2. Cateterismo cardíaco derecho documentado antes de la selección que confirme el diagnóstico de HAP del grupo 1 de la OMS en cualquiera de los siguientes subtipos:
•HAP idiopática
• HAP hereditaria
• HAP inducida por medicamentos o toxinas
• HAP asociada a enfermedad de tejido conectivo
• HAP asociada a derivaciones sistémico pulmonares congénitas simples al menos 1 año después de la reparación
3. HAP sintomática de clase funcional III o IV de la OMS.
4. Puntuación de riesgo ≥10 según el registro REVEAL Lite 2
5. Cateterismo cardíaco derecho realizado durante la selección (o en las 2 semanas previas a la selección, si se realizó en el centro del estudio clínico) con documentación de una RVP mínima de ≥5 unidades Wood y una presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) o una presión telediastólica del ventrículo izquierdo (PTDVI) de ≤15 mm Hg.
6. Clínicamente estables y con dosis estables de los tratamientos de base máximos tolerados (a criterio del investigador) dobles o triples para la HAP durante al menos 30 días antes de la selección
7. Las mujeres con capacidad de concebir deben:
• Tener 2 pruebas de embarazo en orina o suero negativas, verificadas por el investigador antes de iniciar el tratamiento del estudio; y acceder a hacerse pruebas de embarazo en orina o suero durante el estudio y hasta 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
• En caso de ser sexualmente activas, haber utilizado y comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz sin interrupción durante al menos 28 días antes de empezar a recibir el producto en investigación, durante el estudio (incluidas las interrupciones de la administración de dosis) y durante 16 semanas (112 días) después de suspender el tratamiento del estudio.
•Abstenerse de amamantar o de donar sangre u óvulos durante el estudio y durante al menos 16 semanas (112 días) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
8. Los participantes varones tendrán que:
• Comprometerse a utilizar preservativo, es decir, preservativo masculino de látex o de otro material diferente al látex que NO esté fabricado con membranas naturales (de origen animal), por ejemplo, de poliuretano, cuando mantengan relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con capacidad de concebir mientras participen en el estudio, durante las interrupciones del tratamiento y durante al menos 16 semanas (112 días) después de la suspensión del producto en investigación, incluso si se han sometido a una vasectomía con éxito.
• Abstenerse de donar sangre o semen durante el estudio y durante 16 semanas (112 días) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Ser capaces de cumplir el calendario de visitas del estudio y comprender y cumplir todos los requisitos del protocolo.
10. Ser capaces de comprender y otorgar su consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of PAH WHO Groups 2, 3, 4, or 5
2. Diagnosis of the following PAH Group 1 subtypes: human immunodeficiency virus-associated PAH and PAH associated
with portal hypertension
3. Diagnosis of pulmonary veno-occlusive diseases or pulmonary capillary hemangiomatosis or overt signs of capillary and/or venous involvement
4. Hemoglobin at screening above gender-specific upper limit of
normal (ULN), per local laboratory test
5. Baseline platelet count < 50,000/mm3 (< 50.0 x 109/L) at
screening
6. Baseline systolic blood pressure < 85 mmHg at screening
7. Pregnant or breastfeeding women
8. Any of the following clinical laboratory values at the Screening
Visit:
• Estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/m2 (as
defined by the Modification of Diet in Renal Disease Study
equation)
• Serum alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase levels > 3 × ULN or total bilirubin > 2.0 × ULN
9. Currently enrolled in or have completed any other investigational product study within 30 days for small-molecule drugs or within 5 half-lives for biologics prior to the date of signed informed consent
10. Prior exposure to or known allergic reaction to sotatercept
(ACE-011) or luspatercept (ACE-536)
11. History of pneumonectomy
12. Pulmonary function test values of forced vital capacity < 60%
predicted within 1 year prior to the Screening Visit
13. Untreated obstructive sleep apnea
14. History of known pericardial constriction
15. History of restrictive or congestive cardiomyopathy
16. Electrocardiogram (ECG) with Fridericia’s corrected QT interval (QTcF) > 450 ms (or > 500 ms if right bundle branch block is present) during the Screening Period
17. Personal or family history of long QT syndrome or sudden cardiac death
18. Left ventricular ejection fraction < 50% on historical echocardiogram within 1 year prior to the Screening Visit
19. Any current or prior history of symptomatic coronary disease (prior myocardial infarction, percutaneous coronary
intervention, coronary artery bypass graft surgery, or cardiac anginal chest pain) in the past 6 months prior to the Screening Visit
20. Cerebrovascular accident within 3 months prior to the Screening Visit
21. Significant (≥ 2+ regurgitation) mitral regurgitation or aortic
regurgitation valvular disease |
1. Diagnóstico de HAP de los grupos 2, 3, 4 o 5 de la OMS
2. Diagnóstico de los siguientes subtipos del grupo 1 de HAP: HAP asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y HAP asociada a hipertensión portal.
3. Diagnóstico de enfermedades venooclusivas pulmonares o hemangiomatosis capilar pulmonar o signos manifiestos de afectación capilar o venosa
4. Hemoglobina en la selección por encima del límite superior de la normalidad (LSN) específico del sexo, según el análisis del laboratorio local.
5. Recuento basal de plaquetas <50 000/mm3 (< 50,0 x 109/l) en la selección
6. Presión arterial sistólica basal <85 mm Hg en la selección
7. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
8. Cualquiera de los siguientes valores analíticos en la visita de selección:
• Filtración glomerular estimada <30 ml/min/m2 (calculada mediante la fórmula de la modificación de la dieta en enfermedad renal).
• Niveles séricos de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa > 3 veces el LSN o bilirrubina total >2.0 veces el LSN.
9. Participación actual o finalización de cualquier otro estudio con un producto en investigación en los 30 días (fármacos de molécula pequeña) o el equivalente a 5 semividas (fármacos biológicos) previos a la fecha de la firma del consentimiento informado
10. Exposición previa o reacción alérgica conocida a sotatercept (ACE 011) o luspatercept (ACE-536).
11. Antecedentes de neumonectomía
12. Valores de la prueba de función pulmonar de capacidad vital forzada < 60 % del valor teórico en el año previo a la visita de selección
13. Apnea obstructiva del sueño no tratada
14. Antecedentes de constricción pericárdica conocida
15. Antecedentes de miocardiopatía restrictiva o congestiva
16. Electrocardiograma con un intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia >450 ms (o >500 ms en presencia de bloqueo de rama derecha) durante el período de selección.
17. Antecedentes personales o familiares de síndrome del QT largo o muerte súbita de origen cardíaco.
18. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % en un ecocardiograma realizado en el año previo a la visita de selección.
19.Presencia o antecedentes de cualquier enfermedad coronaria sintomática (infarto de miocardio previo, intervención coronaria percutánea, injerto de revascularización coronaria o dolor cardiaco anginoso) en los 6 meses previos a la visita de selección.
20. Accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores a la visita de selección
21. Enfermedad valvular por insuficiencia mitral o insuficiencia aórtica significativa (reflujo ≥2+). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the time to first event of all-cause
death, lung transplantation, or PAH worsening-related hospitalization
of ≥ 24 hours. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia es el tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de muerte por cualquier causa, trasplante de pulmón u hospitalización de ≥24 horas relacionada a un empeoramiento de la HAP. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint, time to first event of all-cause death, lung transplantation, or PAH worsening-related hospitalization of ≥ 24 hours, will be analyzed using the log-rank test with randomization factors as strata. The Cui-Hung-Wang (CHW) method will be used to control the overall Type I error rate.47 If there is no increase in the number of events and sample size following the planned interim analysis, then the CHW method will be the same as a conventional analysis of this data. The Chen-DeMets-Lan method will be used as a supportive analysis to the CHW method.48 The point estimate of the hazard ratio with 95% CI will be estimated by a Cox regression model stratified by the randomization factors. |
| El criterio de valoración principal,tiempo hasta el primer evento de muerte por cualquier causa,trasplante de pulmón u hospitalización ≥ 24 horas relacionada al empeoramiento de la HAP, serán analizadas mediante la prueba de rango logarítmico con factores de aleatorización como estratos. El método CuiHungWang(CHW)se usará para controlar la tasa general de error Tipo I. Si no hay aumento en el número de eventos y el tamaño de la muestra después del análisis intermedio planificado, entonces el método CHW será el mismo al del análisis convencional de los datos. El método ChenDeMetsLan se utilizará como análisis de apoyo al método CHW. El puntaje estimado de la razón de riesgo con un IC de 95% se calculará mediante un modelo de regresión de Cox estratificado por los factores de aleatorización |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are ranked as follows:
1. Overall survival
2. Transplant-free survival
3. Proportion of participants who experienced a mortality event at
EOS
4. Change from baseline in REVEAL Lite 2 risk score at Week 24
5. Proportion of participants achieving a low or intermediate (≤ 7)
REVEAL Lite 2 risk score at Week 24
6. Change from baseline in NT-proBNP levels at Week 24
7. Change from baseline in mean pulmonary artery pressure (mPAP) at Week 24
8. Change from baseline in PVR at Week 24
9. Proportion of participants who improve in WHO FC at the end
of the DBPC Treatment Period
10. Change from baseline in 6MWD at Week 24
11. Change from baseline in cardiac output (CO) at Week 24
12. Change from baseline in EuroQoL-5 dimensions scale 5 levels
(EQ-5D-5L) index score at Week 24 |
Los criterios de valoración secundarios se clasifican de la siguiente manera:
1. Supervivencia global
2. Supervivencia sin trasplante
3. Proporción de participantes que presenten un acontecimiento de mortalidad al FDE.
4. Variación de la puntuación total del REVEAL Lite 2 en la semana 24 con respecto al momento basal.
5. Proporción de participantes que logren una puntuación de riesgo baja o intermedia (≤7) en la escala REVEAL Lite 2 en la semana 24.
6. Variación de las concentraciones de NT-proBNP entre el momento basal y la semana 24
7. Variación de la presión arterial pulmonar media (PAPm) entre el momento basal y la semana 24
8. Variación de la RVP entre el momento basal y la semana 24
9.Proporción de participantes que mejoran en la clase funcional de la OMS al final del período de tratamiento doble ciego y controlado con placebo
10. Variación de la DR6M entre el momento basal y la semana 24
11. Variación del gasto cardiaco (GC) entre el momento basal y la semana 24
12.Variación de la puntuación del índice EuroQol de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L) entre el momento basal y la semana 24 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first-ranked secondary endpoint of overall survival will be measured at the end of the double blind placebo-controlled period (up to approximately 46 months) at the primary analysis period which will occur when either 92 events occur if promising zone is not triggered or when 128 events occur if promising zone is triggered. Transplant-free survival and proportion of participants who experienced a mortality event will be measured at the end of the study (up to approximately 49 months). All other secondary endpoints will be measured at week 24. |
| El criterio de valoración secundario clasificado en primer lugar de la supervivencia general se medirá al final del período doble ciego controlado con placebo (hasta aproximadamente 46 meses) en el período de análisis primario que ocurrirá cuando se produzcan 92 eventos si no se activa la zona prometedora o cuando ocurran 128 eventos si se activa la zona prometedora. La supervivencia sin trasplante y la proporción de participantes que experimentaron un evento de mortalidad se medirán al final del estudio (hasta aproximadamente 49 meses). Todos los demás criterios de valoración secundarios se medirán en la semana 24. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Mexico |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A participant is considered to have completed the study if he/she has completed all phases of the study, including the EOT and/or EOS Visits. Participants who discontinue the study early or decline enrollment into the LTFU Study A011-12 (SOTERIA) will be asked to return to the clinic for the EOS Visit.
The end of the study is defined as when the last participant completes the last visit. |
Se considera que un paciente ha completado el estudio si el/ella ha completado todas las fases del estudio, incluidas las visitas FDT y / o FDE. A los pacientes que interrumpan el estudio antes de tiempo o rechacen la participación en el Estudio LTFU A011-12 (SOTERIA) se les pedirá que regresen al centro para la Visita FDE.
El final del estudio se define cuando el último participante completa la última visita. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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