| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) |
| Ipertensione polmonare arteriosa (PAH) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cardiovascular Disease |
| Malattia cardiovascolare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10038738 |
| E.1.2 | Term | Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective of this study is to evaluate the effects of sotatercept
treatment (plus maximum tolerated background PAH therapy) versus
placebo (plus maximum tolerated background PAH therapy) on time to
first event of all-cause death, lung transplantation, or PAH worsening
related hospitalization of = 24 hours, in participants with WHO FC III
or FC IV PAH at high risk of mortality. |
| L'obiettivo di questo studio è quello di valutare gli effetti del trattamento con sotatercept (più la terapia di base massima tollerata per la PAH) rispetto al placebo (più la terapia di base massima tollerata per la PAH) sul tempo al primo evento di morte per tutte le cause, trapianto di polmone o ricovero ospedaliero legato al peggioramento della PAH di = 24 ore, in partecipanti con PAH FC III o FC IV secondo l'OMS, ad alto rischio di mortalità. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible participants must meet all of the following inclusion criteria to
be enrolled in the study:
1. Age 18 to 75 years, inclusive
2. Documented diagnostic right heart catheterization prior to screening
confirming the diagnosis of WHO PAH Group 1 in any of the following
subtypes:
• Idiopathic PAH
• Heritable PAH
• Drug/toxin-induced PAH
• PAH associated with CTD
• PAH associated with simple, congenital systemic-to-pulmonary shunts
at least 1 year following repair
3. Symptomatic PAH classified as WHO FC III or IV
4. REVEAL Lite 2 risk score of = 10
5. Right heart catheterization performed during screening (or within 2
weeks prior to screening, if done at the clinical study site) documenting
a minimum PVR of = 5 Wood units and a pulmonary capillary wedge
pressure (PCWP) or left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) of =
15 mmHg
6. Clinically stable and on stable doses of maximum tolerated (per
investigator's judgment) double or triple background PAH therapies for
at least 30 days prior to screening
7. Females of childbearing potential must:
• Have 2 negative urine or serum pregnancy tests as verified by the
investigator prior to starting study therapy; must agree to ongoing urine
or serum pregnancy testing during the course of the study and until 8
weeks after the last dose of the study drug
• If sexually active, have used, and agree to use highly
effective contraception without interruption; for at least28 days prior to
starting the investigational product, during the study (including dose
interruptions), and for 16 weeks (112 days) after discontinuation of
study treatment
• Refrain from breastfeeding a child or donating blood, eggs, or ovum for
the duration of the study and for at least 16 weeks (112 days) after the
last dose of study treatment
8. Male participants must:
• Agree to use a condom, defined as a male latex condom or nonlatex
condom NOT made out of natural (animal) membrane (e.g.,
polyurethane), during sexual contact with a pregnant female or a female
of childbearing potential while participating in the study, during dose
interruptions, and for at least 16 weeks (112 days) following
investigational product discontinuation, even if he has undergone a
successful vasectomy
• Refrain from donating blood or sperm for the duration of the study and
for 16 weeks (112 days) after the last dose of study treatment
9. Ability to adhere to study visit schedule and understand and
comply with all protocol requirements
10. Ability to understand and provide written informed consent |
I partecipanti eleggibili devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolati nello studio:
1. Età compresa tra i 18 e i 75 anni, inclusi
2. Cateterismo del cuore destro a scopo diagnostico documentato prima dello screening che confermi la diagnosi di PAH del gruppo 1 OMS in uno dei seguenti sottotipi:
• PAH idiopatica
• PAH ereditaria
• PAH indotta da farmaci/tossine
• PAH associata a CTD
• PAH associata a shunt semplici, congeniti sistemico-polmonari almeno 1 anno dopo la riparazione
3. PAH sintomatica classificata come FC III o IV secondo l’OMS
4. Punteggio di rischio REVEAL Lite 2 = 10
5. Cateterismo del cuore destro eseguito durante lo screening (o entro 2 settimane prima dello screening, se eseguito nel centro dello studio clinico) che documenta una PVR minima di = 5 unità Wood e una pressione capillare polmonare di incuneamento (PCWP) o una pressione ventricolare sinistra di fine diastole (LVEDP) di = 15 mmHg
6. Clinicamente stabili e riceventi dosi stabili di terapie PAH di base massime tollerate (a giudizio dello sperimentatore) a due o tre farmaci per almeno 30 giorni prima dello screening
7. Le donne in età fertile devono:
• Avere 2 test di gravidanza negativi sulle urine o sul siero come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio; accettare di sottoporsi a test di gravidanza sulle urine o sul siero su base continuativa durante il corso dello studio e fino a 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Se sessualmente attive, aver utilizzato e accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace senza interruzioni per almeno
28 giorni prima di iniziare il prodotto sperimentale, durante lo studio (comprese le interruzioni della dose) e per 16 settimane (112 giorni) dopo l'interruzione del trattamento in studio
• Astenersi dall'allattare o dal donare sangue o ovuli per tutta la durata dello studio e per almeno
16 settimane (112 giorni) dopo l'ultima dose del trattamento in studio
8. I partecipanti di sesso maschile devono:
• Accettare di usare un preservativo, definito come preservativo maschile in lattice o non in lattice NON realizzato in membrana naturale (animale) (ad es. poliuretano), durante il contatto sessuale con una donna in gravidanza o una donna potenzialmente fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 16 settimane (112 giorni) dopo l'interruzione del prodotto in studio, anche in caso di vasectomia eseguita con successo
• Astenersi dal donare sangue o sperma per tutta la durata dello studio e per 16 settimane (112 giorni) dopo l'ultima dose del trattamento in studio
9. Essere disposti ad aderire al programma delle visite dello studio nonché comprendere e rispettare tutti i requisiti del protocollo
10. Essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of PAH WHO Groups 2, 3, 4, or 5
2. Diagnosis of the following PAH Group 1 subtypes: human
immunodeficiency virus-associated PAH and PAH associated
with portal hypertension
3. Diagnosis of pulmonary veno-occlusive diseases or pulmonary
capillary hemangiomatosis or overt signs of capillary and/or venous
involvement
4. Hemoglobin at screening above gender-specific upper limit of
normal (ULN), per local laboratory test
5. Baseline platelet count < 50,000/mm3 (< 50.0 x 109/L) at
screening
6. Baseline systolic blood pressure < 85 mmHg at screening
7. Pregnant or breastfeeding women
8. Any of the following clinical laboratory values at the Screening
Visit:
• Estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/m2 (as
defined by the Modification of Diet in Renal Disease Study
equation)
• Serum alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase levels
> 3 × ULN or total bilirubin > 2.0 × ULN
9. Currently enrolled in or have completed any other investigational
product study within 30 days for small-molecule drugs or within 5 halflives
for biologics prior to the date of signed informed consent
10. Prior exposure to or known allergic reaction to sotatercept
(ACE-011) or luspatercept (ACE-536)
11. History of pneumonectomy
12. Pulmonary function test values of forced vital capacity < 60%
predicted within 1 year prior to the Screening Visit
13. Untreated obstructive sleep apnea
14. History of known pericardial constriction
15. History of restrictive or congestive cardiomyopathy
16. Electrocardiogram (ECG) with Fridericia's corrected QT interval
(QTcF) > 450 ms (or > 500 ms if right bundle branch block is present)
during the Screening Period
17. Personal or family history of long QT syndrome or sudden cardiac
death
18. Left ventricular ejection fraction < 50% on historical echocardiogram
within 1 year prior to the Screening Visit
19. Any current or prior history of symptomatic coronary disease (prior
myocardial infarction, percutaneous coronary
intervention, coronary artery bypass graft surgery, or cardiac anginal
chest pain) in the past 6 months prior to the Screening Visit
20. Cerebrovascular accident within 3 months prior to the Screening
Visit
21. Significant (= 2+ regurgitation) mitral regurgitation or aortic
regurgitation valvular disease |
1. Diagnosi di PAH dei gruppi 2, 3, 4 o 5 OMS
2. Diagnosi dei seguenti sottotipi di PAH del gruppo 1: PAH associata al virus dell'immunodeficienza umana e PAH associata a ipertensione portale
3. Diagnosi di malattie veno-occlusive polmonari o emangiomatosi capillare polmonare o segni evidenti di coinvolgimento capillare e/o venoso
4. Emoglobina allo screening superiore al limite superiore della norma (ULN) specifico per il sesso, secondo il test di laboratorio locale
5. Conta piastrinica al basale < 50.000/mm3 (< 50,0 x 109/L) allo screening
6. Pressione sanguigna sistolica al basale < 85 mmHg allo screening
7. Donne in gravidanza o allattamento
8. Uno qualsiasi dei seguenti valori clinici di laboratorio alla visita di Screening
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 mL/min/m2 (come definita dall’equazione di Modifica della dieta nella malattia renale)
• Livelli sierici di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 3 × ULN o bilirubina totale > 2,0 × ULN
9. Attualmente arruolato o che abbia completato qualsiasi altro studio su prodotti sperimentali entro 30 giorni per i farmaci a piccole molecole o entro 5 emivite per i farmaci biologici prima della data della firma del consenso informato
10. Precedente esposizione o reazione allergica nota a sotatercept (ACE-011) o luspatercept (ACE-536)
11. Anamnesi di pneumonectomia
12. Valori del test di funzionalità polmonare della capacità vitale forzata < 60% previsto entro 1 anno prima della visita di Screening
13. Apnea ostruttiva del sonno non trattata
14. Anamnesi di costrizione pericardica nota
15. Anamnesi di cardiomiopatia restrittiva o congestizia
16. Elettrocardiogramma (ECG) con intervallo QT corretto usando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms (o > 500 ms se è presente un blocco di branca destra) durante il periodo di Screening
17. Anamnesi personale o familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa
18. Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50% su ecocardiogramma storico entro 1 anno prima della visita di Screening
19. Qualsiasi anamnesi precedente o condizione attuale di malattia coronarica sintomatica (precedente infarto miocardico, intervento coronarico percutaneo, intervento chirurgico di bypass dell'arteria coronarica o dolore toracico anginoso cardiaco) negli ultimi 6 mesi prima della visita di Screening
20. Accidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti la visita di Screening
21. Significativo (= 2+ rigurgito) rigurgito mitralico o malattia valvolare da rigurgito aortico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the time to first event of all-cause
death, lung transplantation, or PAH worsening-related hospitalization
of = 24 hours. |
| L'endpoint primario di efficacia è il tempo al primo evento di morte per tutte le cause, trapianto di polmone o ricovero legato al peggioramento della PAH di = 24 ore. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint, time to first event of all-cause death, lung
transplantation, or PAH worsening-related hospitalization of = 24 hours,
will be analyzed using the log-rank test with randomization factors as
strata. The Cui-Hung-Wang (CHW) method will be used to control the
overall Type I error rate. If there is no increase in the number of
events and sample size following the planned interim analysis, then the
CHW method will be the same as a conventional analysis of this data.
The Chen-DeMets-Lan method will be used as a supportive analysis to
the CHW method. The point estimate of the hazard ratio with 95% CI
will be estimated by a Cox regression model stratified by the
randomization factors. |
L'endpoint primario, tempo al primo evento di morte per tutte le cause, trapianto di polmone o ricovero legato al peggioramento della PAH di = 24 ore, verrà analizzato utilizzando un log-rank test stratificato con fattori di randomizzazione come strati.
Il metodo Cui-Hung-Wang (CHW) sarà utilizzato per controllare il tasso di errore globale di tipo I. Se non ci sarà aumento del numero di eventi e della dimensione del campione in seguito all'analisi ad interim prevista, il metodo CHW sarà lo stesso di un'analisi convenzionale di questi dati.
Il metodo Chen-DeMets-Lan sarà utilizzato come analisi di supporto al metodo CHW.
La stima puntuale del rapporto di rischio con un IC al 95% sarà stimata da un modello di regressione di Cox stratificato con i fattori di randomizzazione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are ranked as follows:
1. Overall survival
2. Transplant-free survival
3. Proportion of participants who experienced a mortality event at EOS
4. Change from baseline REVEAL Lite 2 risk score at Week 24
5. Proportion of participants achieving a low intermediate (= 7) REVEAL Lite 2 risk score at Week 24
6. Change from baseline in NT-proBNP levels at Week 24
7. Change from baseline in mean pulmonary artery pressure (mPAP) at Week 24
8. Change from baseline in PVR at Week 24
9. Proportion of participants who improve in WHO Fc at the end of the DBPC Treatment Period
10. Change from baseline in 6MWD at Week 24
11. Change from baseline in cardiac output (CO) at Week 24
12. Change from baseline in EuroQoL-5 dimensions scale 5 levels (EQ-5D-5L) index score at Week 24 |
Gli endpoint secondari sono classificati come segue:
1. Sopravvivenza globale
2. Sopravvivenza libera da trapianto
3. Percentuale di partecipanti che hanno avuto un evento di mortalità all'EOS
4. Variazione rispetto al basale nel punteggio di rischio REVEAL Lite 2 alla Settimana 24
5. Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto un punteggio di rischio REVEAL Lite 2 basso o intermedio (= 7) alla Settimana 24
6. Variazione rispetto al basale nei livelli NT-proBNP alla Settimana 24
7. Variazione rispetto al basale nella pressione media dell'arteria polmonare (mPAP) alla Settimana 24
8. Variazione rispetto al basale nella PVR alla Settimana 24.
9. Percentuale di partecipanti che migliorano nella FC dell'OMS alla fine del periodo di Trattamento DBPC
10. Variazione rispetto al basale nella 6MWD alla Settimana 24
11. Variazione rispetto al basale nella gittata cardiaca (CO) alla settimana 24
12. Variazione rispetto al basale nel punteggio dell'indice della scala EuroQoL-5 dimensioni 5 livelli (EQ-5D-5L) alla Settimana 24 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first-ranked secondary endpoint of overall survival will be measured at the end of the double blind placebo-controlled period (up to approximately 46 months) at the primary analysis period which will occur when either 92 events occur if promising zone is not triggered or when 128 events occur if promising zone is triggered. Transplant-free survival and proportion of participants who experienced a mortality event will be measured at the end of the study (up to approximately 49 months). All other secondary endpoints will be measured at week 24. |
| Il primo endpoint secondario di sopravvivenza globale verrà misurato all fine del periodo di studio in doppio cieco controllato con placebo (a circa 46 mesi), nel periodo dell'analisi primaria che avverrà o quando saranno stati raggiunti i 92 eventi, se la zona promettente non sarà stata raggiunta, o al raggiungimento dei 128 eventi sel la zona promettente sarà stata raggiunta. La sopravvivenza libera da trapianto e la proporzione di partecipanti che avranno avuto un evento di mortalità verranno misurate alla fine dello studio (a circa 49 mesi). Tutti gli altri endpoint secondari saranno misurati alla settimana 24. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Mexico |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A participant is considered to have completed the study if he/she has
completed all phases of the study, including the EOT and/or EOS Visits.
Participants who discontinue the study early or decline enrollment into
the LTFU Study A011-12 (SOTERIA) will be asked to return to the clinic
for the EOS Visit.
The end of the study is defined as when the last participant completes
the last visit (LVLS). |
Un partecipante si considera avere completato lo studio quando ha competato tutte le fasi dello studio, incluse le visite di EOT e/o EOS. Ai partecianti che interrompono lo studio precocemente o rifiutano l'arruolamento nello studio di LTFU A011-12 (SOTERIA) verrà chiesto di ritornare al centro clinico per eseguire la visita di EOS.
La fine dello studio è definita come quando l'ultimo paziente completa l'ultima visita (LVLS). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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