| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Participants with Pulmonary Arterial Hypertension |
| Partecipanti con ipertensione arteriosa polmonare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Participants with high blood pressure in the arteries of the lungs |
| Partecipanti con pressione alta nelle arterie dei polmoni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of Treprostinil Palmitil Inhalation Powder (TPIP) compared with placebo on Pulmonary Vascular Resistance (PVR) |
| Per valutare l'effetto di Treprostinil Palmitil Polvere per inalazione (TPIP) rispetto al placebo sulla resistenza vascolare polmonare (PVR) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the effect of TPIP compared with placebo on exercise capacity
-To assess the safety and tolerability of TPIP compared with placebo
-To evaluate the PK of TP and TRE in plasma
-To evaluate the effect of TPIP compared with placebo on the concentration of NT-proBNP in blood |
-Per valutare l'effetto del TPIP rispetto al placebo sulla capacità di esercizio
-Per valutare la sicurezza e la tollerabilità del TPIP rispetto al placebo
-Valutare la farmacocinetica di TP e TRE nel plasma
-Per valutare l'effetto del TPIP rispetto al placebo sulla concentrazione di NT-proBNP nel sangue |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: CT scan and Echo sub-studies:
2 substudies (1 each for transthoracic echocardiogram and pulmonary vascular volume assessment). These assessments are considered optional at the participant's discretion (ie, a participant may choose to not have the assessment) and may not be performed at all study sites.
Participants will be informed by the Investigator which substudies, if any, are available at their study site and a specific substudy ICF will be provided.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudi scansione TC e Echo:
2 sottostudi (1 ciascuno per ecocardiogramma transtoracico e valutazione del volume vascolare polmonare). Queste valutazioni sono considerate facoltative a discrezione del partecipante (ovvero, un partecipante può scegliere di non avere la valutazione) e potrebbero non essere eseguite in tutti i siti di studio.
I partecipanti saranno informati dallo sperimentatore quali sottostudi, se presenti, sono disponibili presso il loro sito di studio e verrà fornito uno specifico sottostudio ICF.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participants must be = 18 to = 75 years at the time of signing the ICF.
Participants in Japan must be = 20 years of age at the time of signing
the ICF.
2. Participants must have a diagnosis of WHO Group 1 PH (PAH) in any
of the following subtypes: • idiopathic; • heritable or • drug/toxininduced
or CTD-associated PAH
3. PAH diagnosis for at least 1 year.
4. New York Heart Association (NYHA)/WHO functional class II or III.
5. Medical history, physical examination, vital signs, ECG, and clinical
laboratory results consistent with their degree of PAH and treatment.
6. Participants must be on stable PH therapy consisting of up to 2
medications from the following classes:
• Endothelin receptor antagonists (eg, ambrisentan, bosentan,
macitentan)
• Phosphoesterase type 5 inhibitors (eg, sildenafil, tadalafil)
• Guanylate cyclase stimulator (eg, riociguat)
7. No change in PH medications (eg, ambrisentan, bosentan, macitentan,
sildenafil, tadalafil, riociguat) or dosage for at least 60 days prior to
Screening.
8. No change in diuretic use or dosage for at least 30 days prior to
Screening.
9. Documented pre-bronchodilator predicted FEV1 =70% and FEV1/FVC
ratio = 70% within 1 year of Screening. If documented spirometry is not
available, pulmonary function testing will be performed during
Screening.
10. At least two 6MWTs during Screening with a 6MWT distance between
150 and 450 meters in length where both values are within 15% of each
other.
11. Right heart catheterization at Screening (or within 30 days prior to
Screening, if available) with all the following hemodynamic findings:
• Mean PAP = 25 mmHg at rest
• PCWP = 15 mmHg
• PVR of = 5 WU
12. BMI within the range 19.0-32.0 kg/m2 (inclusive).
13. Male and female participants must use contraceptives that are
consistent with local regulations regarding the methods of contraception
for those participating in clinical studies.
• Male participants:
Male participants who are not sterile, with female partners of
childbearing potential, must be using effective contraception from Day 1
to at least 90 days after the last dose of study drug. Such methods
include true abstinence (refraining from heterosexual intercourse during
the study), combined (estrogen and progestogen containing) or
progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of
ovulation, intrauterine devices, intrauterine hormone-releasing systems.
• Female participants:
Women must be postmenopausal (defined as no menses for 12 months
without an alternative medical cause), surgically sterile, (ie, post-tubal
ligation for at least 12 months) or using highly effective contraception
methods (ie, methods that alone or in combination achieve <1%
unintended pregnancy rates per year when used consistently and
correctly) from Day 1 to at least 90 days after the last dose of study
drug. Such methods include true abstinence (refraining from
heterosexual intercourse during the study), combined (estrogen and
progestogen containing) or progestogen-only hormonal contraception
associated with inhibition of ovulation and supplemented with a double
barrier (preferably male condom), intrauterine devices, intrauterine
hormone-releasing systems, or vasectomized partner. For WOCBBP =45
years, an additional confirmatory testing of FSH level with a threshold of
>40 mIU/mL should be performed to be considered infertile.
All WOCBP must have a negative urine pregnancy test prior to
randomization.
14. Female participants of childbearing potential must have a negative
serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test
at Baseline.
15. Male participants with pregnant or non-pregnant WOCBP partner
must use a condom in order to avoid potential exposure to
embryo/fetus.
16. Capable of giving signed informed consent
17. Able to understand and comply with protocol requirements |
1. I partecipanti devono avere un'età compresa tra = 18 e = 75 anni al momento della firma dell'ICF. I partecipanti in Giappone devono avere = 20 anni di età al momento della firma dell'ICF.
2. I partecipanti devono avere una diagnosi di PH del gruppo 1 dell'OMS (PAH) in uno dei seguenti sottotipi: • idiopatica; • IPA ereditaria o • indotta da farmaci/tossine o associata a CTD
3. Diagnosi di PAH da almeno 1 anno.
4. Classe funzionale II o III della New York Heart Association (NYHA)/OMS.
5. Anamnesi, esame obiettivo, segni vitali, ECG e risultati clinici di laboratorio coerenti con il loro grado di PAH e trattamento.
6. I partecipanti devono essere in terapia PH stabile composta da un massimo di 2 farmaci delle seguenti classi:
• Antagonisti del recettore dell'endotelina (p. es., ambrisentan, bosentan, macitentan)
• Inibitori della fosfoesterasi di tipo 5 (p. es., sildenafil, tadalafil)
• Stimolatore della guanilato ciclasi (es. riociguat)
7. Nessun cambiamento nei farmaci PH (ad es. ambrisentan, bosentan, macitentan, sildenafil, tadalafil, riociguat) o dosaggio per almeno 60 giorni prima dello screening.
8. Nessun cambiamento nell'uso o nel dosaggio dei diuretici per almeno 30 giorni prima dello screening.
9. Il pre-broncodilatatore documentato prevedeva FEV1 = 70% e rapporto FEV1/FVC = 70% entro 1 anno dallo screening. Se la spirometria documentata non è disponibile, durante lo screening verrà eseguito il test di funzionalità polmonare.
10. Almeno due 6MWT durante lo Screening con una distanza 6MWT compresa tra 150 e 450 metri di lunghezza in cui entrambi i valori siano entro il 15% l'uno dall'altro.
11. Cateterizzazione del cuore destro allo Screening (o entro 30 giorni prima dello Screening, se disponibile) con tutti i seguenti risultati emodinamici:
• PAP medio = 25 mmHg a riposo
• PCWP = 15 mmHg
• PVR di = 5 WU
12. BMI compreso tra 19,0 e 32,0 kg/m2 (incluso).
13. I partecipanti maschi e femmine devono utilizzare contraccettivi coerenti con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici. (Fare riferimento per informazioni più dettagliate sul protocollo qui non riportate per limite di spazio)
14. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al basale.
15. I partecipanti di sesso maschile con partner WOCBP in stato di gravidanza o non incinta devono utilizzare un preservativo per evitare la potenziale esposizione a
embrione/feto.
16. Capace di fornire il consenso informato firmato
17. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of PH other than idiopathic, hereditary, drug/toxin-induced, or CTD-associated PAH (eg, congenital heart disease-associated PAH, portal hypertension-associated PAH, PH belonging to Groups 2 through 5).
2. Allergy, or documented hypersensitivity or contraindication, to TPIP or TRE or mannitol (an excipient of the TPIP formulation).
3. Per the Investigator's discretion, previous intolerance to prostacyclin analogues or receptor agonists or previous chronic use (>30 days) of a prostacyclin or prostacyclin analogue within 60 days of the Screening Visit.
4. QTcF interval > 480 ms on resting ECG at Screening.
5. Any known ventricular or supraventricular tachyarrhythmia except for paroxysmal atrial fibrillation and any symptomatic bradycardia.
6. History of heart disease including left ventricular ejection fraction (LVEF) = 40% or clinically significant valvular, constrictive, or
symptomatic atherosclerotic heart disease.
7. Systolic BP < 90 mm Hg at Screening
8. Participation in a cardio-pulmonary rehabilitation program within 1 month of Screening Visit.
9. Evidence of thromboembolic disease as assessed by VQ scan, pulmonary angiography, or pulmonary CT scan.
10. Acutely decompensated heart failure within 1 month of Screening Visit.
11. Abnormal renal function (estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73m2) at Screening.
12. Active liver disease or hepatic dysfunction manifested as: in
• Elevated liver function test results (ALT or AST > 2 × ULN)
• Bilirubin > 1.5 × ULN (isolated bilirubin > 1.5 × ULN; ULN is acceptable
if bilirubin is fractionated and direct bilirubin < 35%)
• Known hepatic or biliary abnormalities, not including Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones
13. History of HIV infection
14. Established diagnosis of hepatitis B viral infection, or positive for HBsAg at the time of Screening.
• Participants who have gained immunity for hepatitis B virus infection after vaccination are eligible for the study.
• Participants with positive HBcAbs are eligible for the study only if the hepatitis B virus DNA level is undetectable.
15. Established diagnosis of hepatitis C viral infection at the time of screening. Participants positive for hepatitis C antibody are eligible for the study only if hepatitis C virus RNA is negative.
16. Active and current symptomatic COVID-19 or previous severe disease and/or hospitalization due to COVID-19
17. Use of live attenuated vaccines within 4 weeks of the Screening Visit.
18. Participants with Down's Syndrome.
19. History of abnormal bleeding or bruising with a platelet count of <50,000/µL at Screening.
20. History of solid organ transplantation.
21. Known or suspected immunodeficiency disorder
22. Severe concomitant illness(es) that, in the Investigator's judgment, would adversely affect the participant's participation in the study.
(Please refer to the protocol for the complete list not reported here due to limited space) |
1. Storia di PH diversa da PAH idiopatica, ereditaria, indotta da farmaci/tossine o associata a CTD (p. es., PAH associata a cardiopatia congenita, PAH associata a ipertensione portale, PH appartenente ai Gruppi da 2 a 5).
2. Allergia, o documentata ipersensibilità o controindicazione, al TPIP o TRE o al mannitolo (un eccipiente della formulazione TPIP).
3. A discrezione dello sperimentatore, precedente intolleranza ad analoghi della prostaciclina o agonisti del recettore o precedente uso cronico (>30 giorni) di un analogo della prostaciclina o della prostaciclina entro 60 giorni dalla visita di screening.
4. Intervallo QTcF > 480 ms sull'ECG a riposo allo screening.
5. Qualsiasi tachiaritmia ventricolare o sopraventricolare nota, fatta eccezione per la fibrillazione atriale parossistica e qualsiasi bradicardia sintomatica.
6. Storia di malattie cardiache inclusa la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) = 40% o valvolare, costrittiva o
cardiopatia aterosclerotica sintomatica.
7. Pressione sistolica < 90 mmHg allo screening
8. Partecipazione ad un programma di riabilitazione cardiopolmonare entro 1 mese dalla Visita di Screening.
9. Evidenza di malattia tromboembolica valutata mediante scansione VQ, angiografia polmonare o TC polmonare.
10. Insufficienza cardiaca acuta scompensata entro 1 mese dalla visita di screening.
11. Funzionalità renale anormale (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m2) allo screening.
12. Malattia epatica attiva o disfunzione epatica manifestata come: in
• Risultati elevati dei test di funzionalità epatica (ALT o AST > 2 × ULN)
• Bilirubina > 1,5 × ULN (bilirubina isolata > 1,5 × ULN; ULN è accettabile
se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%)
• Anomalie epatiche o biliari note, escluse quelle di Gilbert sindrome o calcoli biliari asintomatici
13. Storia di infezione da HIV
14. Diagnosi accertata di infezione virale da epatite B, o positiva per HBsAg al momento dello Screening.
• I partecipanti che hanno acquisito l'immunità per l'infezione da virus dell'epatite B dopo la vaccinazione sono eleggibili per lo studio.
• I partecipanti con HBcAbs positivi sono idonei allo studio solo se il livello di DNA del virus dell'epatite B non è rilevabile.
15. Diagnosi accertata di infezione virale da epatite C al momento dello screening. I partecipanti positivi all'anticorpo dell'epatite C possono partecipare allo studio solo se l'RNA del virus dell'epatite C è negativo.
16. COVID-19 sintomatico attivo e in atto o precedente malattia grave e/o ospedalizzazione per COVID-19
17. Uso di vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla Visita di Screening.
18. Partecipanti con sindrome di Down.
19. Storia di sanguinamento anomalo o lividi con una conta piastrinica <50.000/µl allo screening.
20. Storia del trapianto di organi solidi.
21. Disturbo da immunodeficienza noto o sospetto
22. Malattie concomitanti gravi che, a giudizio dello sperimentatore, influenzerebbero negativamente la partecipazione del partecipante allo studio.
(Si prega di fare riferimento al protocollo per l'elenco completo non riportato qui per spazio limitato) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from Baseline in PVR |
| Modifica dalla baseline in PVR |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at Week 16 |
| Alla settimana 16 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Change from Baseline in 6MWT distance
-Percent change from Baseline in 6MWT distance
- Frequency of AEs and changes from Baseline in clinical laboratory evaluations, vital signs, ECG, and physical examination
- Plasma PK parameters of TP and TRE, including Cmax, tmax, AUC24, AUC8, AUClast, CL/F, Vd/F, and t½, and Rac(Cmax) and Rac(AUC24)
- Change from Baseline in the concentration of NT-proBNP |
- Variazione dal Basale nella distanza del 6MWT
- Variazione percentuale dal Basale nella distanza del 6MWT
- Frequenza degli AE e variazioni dal Basale a livello di valutazioni cliniche di laboratorio, segni vitali, ECG ed esame obiettivo
- Parametri PK plasmatici di TP e TRE, inclusi Cmax, tmax, AUC24, AUC8, AUClast, CL/F, Vd/F e t½, e Rac(Cmax) e Rac(AUC24)
- Variazione dal Basale nella concentrazione di NT-proBNP |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- at Week 5, Week 10, and Week 16
- at Week 5, Week 10, and Week 16
- over the 16-week treatment period
- on Day 1 and at Week 10, and at Week 10
- at Week 5, Week 10 and Week 16 |
- alla settimana 5, alla settimana 10 e alla settimana 16
- alla settimana 5, alla settimana 10 e alla settimana 16
- durante il periodo di trattamento di 16 settimane
- il giorno 1 e alla settimana 10 e alla settimana 10
- alla Settimana 5, Settimana 10 e Settimana 16 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Japan |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Philippines |
| Serbia |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date of the last Follow-Up phone call or visit for the last participant in the study. |
| La fine dello studio è definita come la data dell'ultima telefonata di follow-up o visita per l'ultimo partecipante allo studio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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