E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Subjects with Relapsed or Refractory Small Cell Lung Cancer (SCLC) |
Sujetos con cáncer de pulmón microcítico (CPM) recidivante o resistente |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Subjects with Relapsed or Refractory Small Cell Lung Cancer (SCLC) |
sujetos con cáncer de pulmón microcítico (CPM) recidivante o resistente |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10025044 |
E.1.2 | Term | Lung cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10041067 |
E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10041070 |
E.1.2 | Term | Small cell lung cancer recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the objective response rate (ORR) of each arm |
Determinar la tasa de respuestas objetivas (TRO) en cada uno de los grupos. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine the duration of response (DOR) for each arm -To evaluate the progression-free survival (PFS) for each arm -To evaluate the OS for each arm -To determine the disease control rate (DCR) for each arm -To evaluate the safety and tolerability of KRT-232 for each arm -To determine the pharmacokinetic (PK) profile of KRT-232 for each arm |
- Determinar la duración de la respuesta (DR) en cada uno de los grupos - Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) en cada uno de los grupos. - Evaluar la SG en cada uno de los grupos. - Determinar la tasa de control de la enfermedad (TCE) en cada uno de los grupos. - Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de KRT-232 en cada uno de los grupos. - Determinar el perfil farmacocinético (FC) de KRT-232 en cada uno de los grupos. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects ≥18 years of age and able to provide informed consent 2. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of SCLC documented as TP53WT. 3. Disease must be measurable, with at least 1 measurable lesion per RECIST Version 1.1 (Appendix 4) 4. Subjects have evidence of radiographic progression during or after at least one prior platinum-containing therapy with no curative therapy available. Subjects who have received only one prior line of therapy must not be candidates for platinum-based regimens at relapse. 5. Subjects must have received a checkpoint inhibitor (PD-1 or PD-L1) unless contraindicated if checkpoint inhibitors are approved and available. 6. Adequate hematologic function independent of growth factor support for at least 7 days with the exception of pegylated granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) which require at least 14 days, defined as: a. ANC ≥ 1.0 x 109/L b. Platelet count ≥100 x 109/L 7. Adequate hepatic function with 28 days prior to the first dose of study treatment defined as: a. Total serum bilirubin within normal limits. If total bilirubin is > upper limit of normal (ULN), then subjects are eligible if the direct bilirubin is ≤2.0 x ULN b. Serum aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤2.5 x ULN 8. Adequate renal function within 28 days prior to first dose of study treatment defined as an estimated creatinine clearance ≥30 mL/min by Cockcroft Gault 9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2 10. Female subjects of childbearing potential and their male partners, or male subjects who have female partners of childbearing potential must both use a highly effective contraception method during the study (Appendix 2). In addition, after the last dose of study drug, female subjects must continue to use a highly effective method of contraception for 1 month and 1 week and male subjects must continue to use a highly effective method of contraception for 3 months and 1 week. A woman is considered of childbearing potential (ie, fertile, following menarche and until becoming post-menopausal) unless permanently sterile (Appendix 2). |
1. Sujetos de edad igual o superior a 18 años de edad y capaces de otorgar su consentimiento informado. 2. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CPM documentado como TP53WT. 3. La enfermedad debe ser mensurable, con al menos una lesión mensurable según los criterios RECIST, versión 1.1 (Apéndice 4) 4. Los sujetos tendrán signos de progresión radiológica durante o después de al menos un tratamiento previo con platino sin tratamiento curativo disponible. Los sujetos que hayan recibido una sola línea previa de tratamiento no podrán ser candidatos a recibir pautas a base de platino en caso de recidiva. 5. Los sujetos deberán haber recibido un inhibidor de puntos de control inmunológico (PD-1 o PD-L1) a menos que esté contraindicado si los inhibidores están aprobados y disponibles. 6. Función hematológica adecuada independiente del apoyo con factores de crecimiento durante al menos 7 días, con la excepción del factor estimulador de las colonias de granulocitos pegilado (G-CSF), que requiere al menos 14 días, definida como: a. RAN ≥ 1,0 x 109/l b. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l 7. Función hepática adecuada, con 28 días de antelación a la primera dosis del tratamiento del estudio definida como: a. Bilirrubina sérica total dentro de los límites normales. Si la bilirrubina total es > límite superior de la normalidad (LSN), los sujetos podrán participar si la bilirrubina directa es ≤ 2,0 veces el LSN. b. Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en suero ≤ 2,5 veces el LSN. 8. Función renal adecuada en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, definida como un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault. 9. Estado general del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. 10. Las mujeres con capacidad para tener hijos y sus parejas masculinas, o los varones con parejas con capacidad para tener hijos, deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el estudio (Apéndice 2). Además, después de la última dosis del fármaco del estudio, las mujeres deberán seguir utilizando un método anticonceptivo muy eficaz durante 1 mes y 1 semana y los varones deberán seguir utilizando un método anticonceptivo muy eficaz durante 3 meses y 1 semana. Se considera que una mujer tiene capacidad para tener hijos (es decir, fértil, después de la menarquia y hasta que se convierta en posmenopáusica) a menos que esté esterilizada de forma permanente (Apéndice 2). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Symptomatic or uncontrolled central nervous system (CNS) metastases. Subjects will not be excluded if they have received definitive local treatment and have documentation of stable or improved CNS disease based on brain imaging within 28 days prior to first dose of study drug, with adequately controlled symptoms, off or on a stable dose of corticosteroids (prednisone ≤10 mg daily or equivalent). 2. Prior treatment with MDM2 inhibitors 3. Chemotherapy, immune therapy, cytokine therapy, or any investigational therapy within 14 days prior to the first dose of study treatment 4. Active participation in other therapeutic clinical trials, including supportive care trials 5. Uncontrolled clinically significant cardiac disease (New York Heart Class III or IV), symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, ventricular arrhythmia, history of myocardial infarction within 3 months 6. Grade 2 or higher QTc prolongation >480 msec per National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 7. History of bleeding diathesis; major hemorrhage or intracranial hemorrhage within 24 weeks prior to the first dose of study treatment 8. History of another malignancy within the last 3 years, other than curatively treated basal cell or squamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the cervix, organ-confined or treated nonmetastatic prostate cancer with normal prostate-specific antigen, in situ breast carcinoma after complete surgical resection, or superficial transitional cell bladder carcinoma 9. History of major organ transplant 10. Known active hepatitis B or C infection 11. Known infection with human immunodeficiency virus 12. Clinically significant bacterial, mycobacterial, fungal, parasitic, or viral infection. IV antibiotics within 2 weeks prior to first dose of study treatment 13. Known hypersensitivity to or contraindications to the study drug or any of its excipients, or to required prophylaxes 14. Major surgery or planned major surgery within 21 days prior to first dose of study treatment 15. History of difficult swallowing, gastric or small bowel surgery with history of malabsorption or other chronic gastrointestinal disease or conditions that may hamper compliance and/or absorption of the study treatment 16. Women who are pregnant or breastfeeding 17. Medical condition, serious intercurrent illness, psychiatric condition, or other circumstance (ie, committed to an institution by judicial or administrative authority) that, in the Investigator's judgment, could jeopardize the subject's safety, or that could interfere with study objectives |
1. Metástasis sintomáticas o no controladas en el sistema nervioso central (SNC). No se excluirá a los sujetos que hayan recibido tratamiento local definitivo y presenten documentación de enfermedad del SNC estable o mejorada según los estudios de imagen cerebrales en los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, con síntomas debidamente controlados, sin corticosteroides o con una dosis estable de estos (prednisona ≤ 10 mg al día o equivalente). 2. Tratamiento previo con inhibidores de MDM2. 3. Quimioterapia, inmunoterapia, tratamiento con citocinas o cualquier tratamiento en investigación en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. 4. Participación activa en otros ensayos clínicos terapéuticos, incluidos ensayos de tratamiento sintomático 5. Cardiopatía clínicamente significativa no controlada (clase III o IV de New York Heart), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia ventricular, antecedentes de infarto de miocardio en los 3 meses previos. 6. Prolongación del QTc de grado 2 o superior > 480 ms según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI), versión 5.0. 7. Antecedentes de diátesis hemorrágica; hemorragia importante o hemorragia intracraneal en las 24 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. 8. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 3 últimos años, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel tratado con intención curativa, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata no metastásico limitado al órgano o tratado con antígeno prostático específico normal, carcinoma de mama in situ tras resección quirúrgica completa o carcinoma de vejiga de células de transición superficial. 9. Antecedentes de trasplante de órganos mayores. 10. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o C. 11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana. 12. Infección bacteriana, micobacteriana, micótica, parasitaria o vírica clínicamente significativa. Antibióticos IV en las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. 13. Hipersensibilidad o contraindicaciones conocidas al fármaco del estudio o a cualquiera de sus excipientes, o necesidad de profilaxis. 14. Intervención de cirugía mayor o intervención de cirugía mayor programada en los 21 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. 15. Antecedentes de dificultad para tragar, cirugía gástrica o del intestino delgado con antecedentes de malabsorción u otra enfermedad o trastorno digestivo crónico que pueda dificultar el cumplimiento o la absorción del tratamiento del estudio. 16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 17. Afección, enfermedad intercurrente grave, trastorno psiquiátrico u otra circunstancia (es decir, comprometida con una institución por una autoridad judicial o administrativa) que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del sujeto o interferir en los objetivos del estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Investigator assessed response per RECIST 1.1 |
Respuesta evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 6 weeks (± 7 days) for the first 12 months, then every 9 weeks (±7 days) thereafter until disease progression or discontinuation from study. Complete response (CR) and partial response (PR) must be confirmed no less than 4 weeks from the time the initial response was observed. |
Cada 6 semanas (± 7 días) durante los 12 primeros meses y luego cada 9 semanas (± 7 días) hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio. La respuesta completa (RC) y la respuesta parcial (RP) deben confirmarse en no menos de 4 semanas desde que se observó la respuesta inicial. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.DOR among subjects who achieve a response, defined as the time from the initiation of response to disease progression or death. 2.PFS defined as the time from first dose date to disease progression or death 3.OS defined as the time from first dose date to death 4.Investigator-assessed response (of stable disease or better at any time while on study) per RECIST 1.1 5.• Incidence, nature and severity of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) • Changes in laboratory values, ECGs and vital signs 6.KRT-232 and acyl glucuronide metabolite (M1) PK parameters, including but not limited to: • maximum observed concentration (Cmax) • minimum observed concentration (Cmin) • area under the plasma concentration-time curve (AUC) |
1. DR en los sujetos que logren una respuesta, definida como el tiempo transcurrido entre el comienzo de la respuesta y la progresión de la enfermedad o la muerte. 2. SSP, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis y la progresión de la enfermedad o la muerte. 3. SG, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis y la muerte. 4. Respuesta evaluada por el investigador (enfermedad estable o mejor en cualquier momento durante el estudio) conforme a los criterios RECIST 1.1 5. • Incidencia, naturaleza e intensidad de los acontecimientos adversos (AA) y los acontecimientos adversos graves (AAG) • Variaciones de los valores analíticos, ECG y constantes vitales 6. Parámetros FC de KRT-232 y el metabolito acilglucurónido (M1), entre ellos: • Concentración máxima observada (Cmáx). • Concentración mínima observada (Cmín). • Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints are timeframe up to 7 study-week, or 12 study-week for subjects continuing on study beyond Cycle 3 |
El periodo de evaluación para las variables secundarias es hasta la semana 7 del estudio o hasta la semana 12 para sujetos que continúen en el estudio después del Ciclo 3. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
United States |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will be considered complete approximately 12 months after the last subject is enrolled, at which time subjects will be evaluated for eligibility for a rollover study that allows continued study drug access and long-term follow-up. |
El estudio se considerará finalizado aproximadamente 12 meses después de la inclusión del último sujeto, momento en el que se evaluará la elegibilidad de los sujetos para un estudio de extensión que permita el acceso continuado al fármaco del estudio y el seguimiento a largo plazo. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |