| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anemia due to MDS with del5q with IPSS-R very low, low, or intermediate risk MDS and a bone marrow blast count of < 5% , Refractory or intolerant to, or ineligible for, prior ESA treatment and for prior lenalidomide treatment and who require RBC transfusions. |
| Anemia dovuta a MDS con del5q con IPSS-R MDS a rischio molto basso, basso o intermedio e una conta dei blasti del midollo osseo < 5% , refrattari o intolleranti o non idonei ad un precedente trattamento con agenti stimolanti eritropoietici (ESA) e ad un precedente trattamento con Lenalidomide e che richiedono trasfusioni di RBC |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anemia Due to Myelodysplastic Syndromes with del5q refractory/resistant/intolerant to Prior Treatments, Who Require Red Blood Cell Transfusion. |
| Anemia dovuta alle Sindromi Mielodisplastiche con del5q refrattarie/resistenti/intolleranti a precedenti Trattamenti e che richiedono Trasfusioni di Globuli Rossi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028532 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplasia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of luspatercept on RBC TI (lack of transfusions for 8 consecutive weeks within the first 24 weeks) in subjects with MDS with del5q with IPSS-R very low, low, or intermediate risk and < 5% bone marrow blasts, resistant/refractory/intolerant to lenalidomide and RBC TD. |
| Valutare l’effetto del Luspatercept sulla RBC-TI (assenza di trasfusioni per 8 settimane consecutive entro le prime 24 settimane) in soggetti con MDS con del5q con indice IPSS-R a rischio molto basso, basso e intermedio e <5% di blasti, resistenti/refrattari/intolleranti alla Lenalidomide e dipendenti da trasfusione di globuli rossi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
o the safety and tolerability of luspatercept
o RBC-TI at 48 weeks and end of study
o the duration of RBC-TI
o the reduction in RBC transfusions
o the increase in hemoglobin
o the change in quality of life scores (ie, QOL-E and HM-PRO)
o the change in serum ferritin
o the change in iron chelation therapy use
o the time to RBC TI. |
Valutare:
• La sicurezza e la tollerabilità del Luspatercept
• La RBC -TI a 48 settimane e alla fine dello studio
• La durata della RBC-TI
• La riduzione del numero di unità di RBC trasfuse
• L’incremento dell’Hb
• Il cambiamento nei punteggi della qualità della vita (cioè QOL-E e HM-PRO)
• Il cambiamento del dosaggio di ferritina sierica
• Il cambiamento della dose della terapia ferrochelante
• Il tempo alla RBC-TI |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy the following criteria to be included in the study:
1. Subject is = 18 years of age the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Documented diagnosis of MDS with del5q according to 2018 WHO classification
4. IPSS-R classification (Greenberg, 2012) of very low, low, or intermediate risk disease, and:
• < 5% blasts in bone marrow
• Peripheral blood WBC count <13,000/µL
5. Refractory or intolerant to, or ineligible for, prior ESA treatment
6. If previously treated with ESAs or granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), both agents must have been discontinued = 4 weeks prior to date of screening.
7. Refractory or intolerant to, or ineligible for, prior lenalidomide treatment, as defined by any one of the following:
• Refractory to prior lenalidomide treatment for at least 4 cycles; - documentation of non-response or response that is no longer maintained (HI-E)
• Intolerant to prior lenalidomide treatment - documentation of discontinuation of lenalidomide at any time after introduction due to intolerance or an adverse event
• lenalidomide ineligible –platelet counts below 50000/mmc or absolute neutrophil count below 500/mmc at the start of treatment
• lenalidomide must have been discontinued = 4 weeks prior to date of screening.
Requires RBC transfusions, as documented by the following criteria:
• average transfusion requirement of = 2 units/8 weeks of pRBCs confirmed for a minimum of 16 weeks immediately preceding enrolment.
• Hb levels at the time of or within 7 days prior to administration of a RBC transfusion must have been = 10.0 g/dL in order for the transfusion to be counted towards meeting eligibility criteria. RBC transfusions administered when Hb levels were > 10.0 g/dL and/or RBC transfusions administered for elective surgery will not qualify as a required transfusion for the purpose of meeting eligibility criteria.
• no consecutive 56-day period that was RBC transfusion-free during the 16 weeks immediately preceding screening
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0, 1, or 2
9. Females of childbearing potential, defined as a sexually mature woman who: 1) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 2) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (ie, has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months), must:
• Have two negative pregnancy tests as verified by the Investigator prior to starting study therapy (unless the screening pregnancy test was done within 72 hours of C1D1). Refer to Section 6.1 for additional details. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after the end of study treatment.
• If sexually active, agree to use, and be able to comply with, highly effective contraception without interruption, 5 weeks prior to starting investigational product, during the study therapy (including dose interruptions), and for 12 weeks after discontinuation of study therapy.
10. Male subjects must:
• Agree to use a condom, defined as a male latex condom or non latex condom not made out of natural (animal) membrane (for example, polyurethane), during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 12 weeks following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy.
11. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. |
Adulti (età =18 anni) al momento della firma del modulo di Consenso Informato
1. I soggetti devono comprendere e volontariamente firmare il modulo di Consenso Informato prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura legata allo studio.
2. Diagnosi documentata di MDS con del5q secondo la classificazione della WHO del 2018.
3. Classificazione dell’IPSS-R a rischio molto basso, basso o intermedio.
4. Refrattari o intolleranti o ineleggibili a precedenti trattamenti con ESA
5. Se precedentemente trattati con ESA o con fattore stimolante le colonie dei granulociti (G-CSF) entrambi gli agenti devono essere stati interrotti = 4 settimane prima della data di screening.
6. Refrattari o intolleranti o ineleggibili e precedenti trattamenti con Lenalidomide, come definito dai punti esplicitati nel protocollo. ì
7. Necessitano di trasfusione di RBC, come documentato da criteri esplicitati nel protocollo.
8. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status di 0, 1 o 2
9. Donne in età fertile definite come donne sessualmente mature che 1) non sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale o 2) non sono naturalmente in postmenopausa (l’amenorrea a seguito di terapia antitumorale non esclude di essere potenzialmente fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, che non hanno mai avuto mestruazioni nei 24 mesi consecutivi precedenti), devono effettuare due test di gravidanza negativi prima di iniziare la terapia in studio (a meno che il test di gravidanza di screening non sia stato eseguito entro 72 ore di C1D1). Devono accettare i test di gravidanza nel corso dello studio e dopo la fine del trattamento dello studio. Se sessualmente attive, accettare di utilizzare e, un contraccettivo altamente efficace senza interruzioni, 5 settimane prima dell'inizio del farmaco sperimentale, durante la terapia in studio (comprese le interruzioni della dose) e per 12 settimane dopo l'interruzione della terapia in studio.
10. Gli uomini devono: Accettare di usare un preservativo durante la partecipazione lo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 12 settimane successive interruzione del prodotto in sperimentazione, anche se ha avuto successo vasectomia.
11. Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e agli altri requisiti del protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following will exclude a subject from study entry:
1. P53 mutation at screening
2. Prior therapy with disease modifying agents for underlying MDS disease (hypomethylating agents)
• subjects who previously received HMA may be enrolled at the investigator’s discretion contingent that the subject received no more than 1 dose of HMA). The last dose must be = 5 weeks from the date of screening.
3. Previously treated with either luspatercept (ACE-536) or sotatercept (ACE-011)
4. Secondary MDS, ie, MDS that is known to have arisen as the result of chemical injury or treatment with chemotherapy and/or radiation for other diseases.
5 Known clinically significant anemia due to iron, vitamin B12, or folate deficiencies, or autoimmune or hereditary hemolytic anemia, or gastrointestinal bleeding
6. Prior allogeneic or autologous stem cell transplant
7. Known history of diagnosis of AML
8. Use of any of the following within 5 weeks prior to study entry:
• anticancer cytotoxic chemotherapeutic agent or treatment
• corticosteroid, except for subjects on a stable or decreasing dose for = 1 week prior to study entry for medical conditions other than MDS
• iron-chelating agents, except for subjects on a stable or decreasing dose for at least 8 weeks prior to screening
• other RBC hematopoietic growth factors
• investigational drug or device, or approved therapy for investigational use. If the half-life of the previous investigational product is known, use within 5 times the half- life prior to screening or within 5 weeks, whichever is longer is excluded.
9. Uncontrolled hypertension, defined as repeated elevations of diastolic blood pressure (DBP) = 100 mmHg despite adequate treatment.
10. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) or creatinine clearance < 40 mL/min.
11. Serum aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase or alanine aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase = 3.0 x upper limit of normal (ULN)
12. Total bilirubin = 2.0 x ULN.
• higher levels are acceptable if these can be attributed to active red blood cell precursor destruction within the bone marrow (ie, ineffective erythropoiesis) or in the presence of known history of Gilbert Syndrome.
• subjects are excluded if there is evidence of autoimmune hemolytic anemia
13. Prior history of malignancies, other than MDS, unless the subject has been free of the disease (including completion of any active or adjuvant treatment for prior malignancy) for = 5 years. However, subjects with the following history/concurrent conditions are allowed:
• Basal or squamous cell carcinoma of the skin
• Carcinoma in situ of the cervix
• Carcinoma in situ of the breast
• Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical staging system) |
Criteri di esclusione:
La presenza di uno dei seguenti criteri escluderà il soggetto dall’ingresso nello studio:
1. Mutazione p53 allo screening.
2. Precedente terapia con agenti modificatori della MDS (agenti ipometilanti)
• soggetti che hanno precedentemente ricevuto HMA possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore, a condizione che non abbiano ricevuto più di 1 dose di HMA. L’ultima dose deve essere stata somministrata = 5 settimane dalla data dello screening.
3. Precedentemente trattati con Luspatercept (ACE-536) o Sotatercept (ACE011).
4. MDS secondaria, cioè MDS insorta come risultato di un danno chimico o trattamento con chemioterapia e/o radiazioni per altre malattie.
5. Nota anemia clinicamente significativa dovuta a carenze di ferro, vitamina B12 o folati, o anemia emolitica autoimmune o ereditaria o sanguinamento gastrointestinale.
6. Precedente trapianto allogenico o autologo di cellule staminali.
7. Diagnosi anamnestica di AML.
8. Utilizzo di uno dei seguenti farmaci entro 5 settimane prima dell’ingresso in sperimentazione:
• Agente o trattamento chemioterapico citotossico antitumorale
• Corticosteroidi, tranne per i soggetti con dosaggio stabile o decrescente per = 1 settimana prima dell’ingresso in studio, per patologie mediche diverse dalla MDS.
• Agenti ferrochelanti, tranne per soggetti con dosaggio stabile o decrescente per almeno 8 settimane antecedenti lo screening.
• Altri fattori di crescita ematopoietici dei globuli rossi
• Farmaco o dispositivo sperimentale o terapia approvata per uso sperimentale. Se è nota l'emivita del precedente prodotto in sperimentazione, l’utilizzo entro 5 volte l'emivita prima dello screening o entro le 5 settimane, qualsiasi sia la più lungo, è un criterio di esclusione.
9. Ipertensione non controllata, definita come ripetuti aumenti della pressione diastolica (DBP) = 100 mmHg nonostante un trattamento adeguato.
10. Tasso di filtrato glomerulare stimato (eGFR) o clearance della creatinina < 40 mL/min.
11. AST/ALT = 3.0 volte i limiti superiori della norma (ULN)
12. Bilirubina totale = 2.0 volte i ULN.
• Livelli più alti sono accettabili se attribuiti a distruzione attiva dei precursori eritroidi nel midollo osseo (cioè eritropoiesi inefficace) o in presenza di una storia nota della Sindrome di Gilbert.
• I soggetti sono esclusi se ci sia la prova di un’anemia emolitica autoimmune.
13. Anamnesi precedente di tumori maligni, diversi da MDS, a meno che il soggetto non sia libero da malattia da un lasso di tempo (compreso il completamento di qualsiasi trattamento attivo o adiuvante per la precedente malignità) = 5 anni. Tuttavia, soggetti con la seguente storia / malattie concomitanti sono ammessi:
• Carcinoma della pelle a cellule basali o squamose
• Carcinoma in situ della cervice
• Carcinoma in situ del seno
• Scoperta istologica accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il tumore, nodi, metastasi [TNM] sistema di stadiazione clinica) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| RBC Transfusion Independence (for 8 weeks in the first 24 weeks) |
| RBC-TI (assenza di trasfusioni per 8 settimane consecutive entro le prime 24 settimane) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From study entry to week 24. |
| Entro le prime 24 settimane dall'entrata in studio del paziente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability of Luspatercept
RBC-TI at 48 weeks and end of the study
Duration of RBC-TI
Reduction in RBC transfusions
Increase in hemoglobin
Change in quality of life scores (ie. QOL-E and HM-PRO)
Change in Serum Ferritin
Change in iron chelation therapy use
Time to RBC TI |
• La sicurezza e la tollerabilità del Luspatercept
• La RBC -TI a 48 settimane e alla fine dello studio
• La durata della RBC-TI
• La riduzione del numero di unità di RBC trasfuse
• L’incremento dell’Hb
• Il cambiamento nei punteggi della qualità della vita (cioè QOL-E e HM-PRO)
• Il cambiamento del dosaggio di ferritina sierica
• Il cambiamento della dose della terapia ferrochelante
• Il tempo alla RBC-TI |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From study entry to end of study
From study entry to week 48 and month 24
From study entry to month 24
Study entry through week 24
Study entry through month 24
Study entry through month 24
Study entry through month 24
Study entry through month 24
From study entry to week 24 |
Dall'ingresso in studio fino alla conclusione dello studio
Dall'ingresso in studio fino a 48 settimane e 24 mesi
Dall'ingresso in studio fino a 24 mesi
Dall'ingresso in studio per 24 settimane
Dall'ingresso in studio per 24 mesi
Dall'ingresso in studio per 24 mesi
Dall'ingresso in studio per 24 mesi
Dall'ingresso in studio per 24 mesi
Dall'ingresso in studio fino a 24 settimane |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| QoL scores changing |
| Il cambiamento nei punteggi della qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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