| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced cutaneous melanoma and Advanced mucosal melanoma |
| Melanoma cutaneo avanzato e melanoma delle mucose avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the antitumor activity of nemvaleukin by centralized reviewers' assessment of ORR separately for patients with:
- Advanced cutaneous melanoma (Cohort 1)
- Advanced mucosal melanoma (Cohort 2) |
Valutare l'attività antitumorale di nemvaleukin mediante la valutazione centralizzata dei revisori del tasso di risposta complessiva (ORR) separatamente per i pazienti con:
- Melanoma cutaneo avanzato (Coorte 1)
- Melanoma delle mucose avanzato (Coorte 2) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the antitumor activity of nemvaleukin (other than by centrally-assessed ORR) separately for patients with:
- Advanced cutaneous melanoma (Cohort 1)
- Advanced mucosal melanoma (Cohort 2)
To evaluate the safety and tolerability of nemvaleukin separately for patients with:
- Advanced cutaneous melanoma (Cohort 1)
- Advanced mucosal melanoma (Cohort 2) |
Valutare separatamente l'attività antitumorale di nemvaleukin (a parte l'ORR valutato centralmente) per i pazienti con:
- Melanoma cutaneo avanzato (Coorte 1)
- Melanoma delle mucose avanzato (Coorte 2)
Valutare separatamente la sicurezza e la tollerabilità di nemvaleukin per i pazienti con:
- Melanoma cutaneo avanzato (Coorte 1)
- Melanoma delle mucose avanzato (Coorte 2) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is =18 years of age.
2. Patient or patient's legal representative is willing and able to provide written informed consent.
3. Patient is willing and able to comply with scheduled visits, treatment schedule, laboratory tests, and other requirements of the study.
4. The patient must have one of the following tumor types: • Cohort 1 (advanced cutaneous melanoma cohort): Patient has unresectable and/or metastatic cutaneous melanoma. No more than 5 patients with acral melanoma may enroll in this cohort.
• Cohort 2 (advanced mucosal melanoma cohort): Patient has unresectable and/or metastatic mucosal melanoma.
5. The patient must have received previous treatment as follows: a. Patient has received anti-PD-[L]1 therapy with or without anti-CTLA-4 therapy, and no more than one other prior regimen of systemic antineoplastic therapy (eg, targeted therapy, chemotherapy). Previous adjuvant and/or neoadjuvant therapy counts as one prior regimen. b. Patients have experienced objective response (PR or CR; by RECIST 1.1 or iRECIST) or SD (by RECIST 1.1 or iRECIST) as BOR to anti-PD-[L]1 therapy. Patients with confirmed progressive disease (by RECIST 1.1 or iRECIST) as best response may be included, if they received anti-PD-[L]1 therapy for a minimum of 12 weeks (eg, 4 doses of pembrolizumab q3w). c. Patients with BRAF mutations may or may not have received prior targeted therapy.
6. A patient who has received prior treatment with talimogene laherparepvec (TVEC) is allowed to enroll provided that last exposure to TVEC was =28 days prior to first exposure to nemvaleukin and that all ISRs to TVEC have resolved. TVEC shall not be considered a prior regimen of systemic anti-neoplastic therapy, nor shall it be considered a systemic immunomodulatory agent.
7. Patient has at least one measurable lesion that qualifies as a target lesion based on RECIST 1.1. Tumor lesions situated in a previously irradiated area, or in an area subjected to other loco-regional therapy, are not considered measurable unless there has been demonstrated progression in the lesion.
8. Patient is willing to undergo a pretreatment tumor biopsy or provide qualifying archival tumor tissue. To qualify, archival tissue must have been sampled after last exposure to any systemic anti-neoplastic agent (including TVEC). Patients unable to undergo a biopsy may be enrolled if risk/benefit ratio of biopsy is considered unfavorable and/or when a biopsy would likely lead to significant delays in care. This decision must be accompanied by supporting documentation from the Investigator and performed in consultation with Medical Monitor. All pretreatment tissue must have been collected no more than 120 days prior to screening.
9. Patient has recovered from the effects of any previous chemotherapy, immunotherapy, other prior systemic anticancer therapy, radiotherapy, and/or surgery (ie, residual toxicity no worse than Grade 1 [Grade 2 treatment-associated peripheral neuropathy and/or any grade of alopecia are acceptable assuming all other inclusion criteria are met]).
10. Patient who has received prior systemic anti-neoplastic agent(s) must wait at least 5 half-lives or 4 weeks (whichever is shorter) following prior therapy before enrollment into the study, or 4 weeks if the half-life of a given investigational agent is not known.
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1. Il paziente ha un'età =18 anni.
2. Il paziente o il rappresentante legale del paziente è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto.
3. Il paziente è disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, le analisi di laboratorio e altri requisiti dello studio.
4. Il paziente deve avere uno dei seguenti tipi di tumore:
• Coorte 1 (coorte con melanoma cutaneo avanzato): il paziente ha un melanoma cutaneo non resecabile e/o metastatico. In questa coorte non possono essere arruolati più di 5 pazienti con melanoma acrale. • Coorte 2 (coorte con melanoma delle mucose avanzato): il paziente ha un melanoma delle mucose non resecabile e/o metastatico.
5. Il paziente deve aver ricevuto un trattamento precedente come segue:
a. Il paziente ha ricevuto una terapia anti-PD-[L]1 con o senza terapia anti-CTLA-4 e non più di un altro precedente regime di terapia antineoplastica sistemica (p. es., terapia mirata, chemioterapia). La precedente terapia adiuvante e/o neoadiuvante conta come un regime precedente.
b. I pazienti hanno manifestato una risposta obiettiva (risposta parziale [PR] o CR; secondo RECIST 1.1 o iRECIST) o malattia stabile (DS; secondo RECIST 1.1 o iRECIST) come miglior risposta complessiva (best overall response, BOR) alla terapia anti-PD-[L]1. I pazienti con malattia progressiva confermata (da RECIST 1.1 o iRECIST) come migliore risposta possono essere inclusi, se hanno ricevuto una terapia anti-PD-[L]1 per un minimo di 12 settimane (p. es., 4 dosi di pembrolizumab ogni 3 settimane).
c. I pazienti con mutazioni BRAF possono o meno aver ricevuto una precedente terapia mirata.
6. Un paziente che ha ricevuto un trattamento precedente con talimogene laherparepvec (TVEC) può essere arruolato a condizione che l'ultima esposizione a TVEC sia stata =28 giorni prima della prima esposizione a nemvaleukin e che tutte le reazioni in sede di iniezione a TVEC si siano risolte. TVEC non deve essere considerato un precedente regime di terapia antineoplastica sistemica, né deve essere considerato un agente immunomodulatore sistemico.
7. Il paziente ha almeno una lesione misurabile che si definisce lesione target in base a RECIST 1.1. Lesioni tumorali localizzate in un'area precedentemente irradiata, o in un'area sottoposta ad altra terapia loco-regionale, non sono considerate misurabili a meno che non sia stata dimostrata una progressione nella lesione.
8. Il paziente è disposto a sottoporsi a una biopsia del tumore pretrattamento o a fornire tessuto tumorale d'archivio idoneo. Per essere idoneo, il tessuto d'archivio deve essere stato campionato dopo l'ultima esposizione a qualsiasi agente antineoplastico sistemico (incluso TVEC). I pazienti che non possono essere sottoposti a biopsia possono essere arruolati se il rapporto rischio/beneficio della biopsia è considerato sfavorevole e/o quando una biopsia porterebbe probabilmente a ritardi significativi nelle cure. Tale decisione deve essere accompagnata dalla documentazione giustificativa dello sperimentatore e messa in atto in consultazione con il monitor medico. Tutto il tessuto pretrattamento deve essere stato raccolto non più di 120 giorni prima dello screening.
9. Il paziente si è ripreso dagli effetti di qualsiasi precedente chemioterapia, immunoterapia, altra precedente terapia antitumorale sistemica, radioterapia e/o intervento chirurgico (ossia, tossicità residua non peggiore del Grado 1 [Grado 2 neuropatia periferica associata al trattamento e/o qualsiasi grado di alopecia sono accettabili supponendo che tutti gli altri criteri di inclusione siano soddisfatti]).
10. Il paziente che ha ricevuto in precedenza agenti antineoplastici sistemici deve attendere almeno 5 emivite o 4 settimane (a seconda di quale sia più breve) dopo la precedente terapia prima di essere arruolato nello studio, o 4 settimane se l'emivita di un dato agente sperimentale non è conosciuto.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has uveal melanoma.
2. Patient has received prior IL-2–based or IL-15–based cytokine therapy; patient has had exposure, including intralesional, to IL-12 or analogs thereof.
3. Patient has received radiotherapy within the last 4 weeks before start of study treatment, with the exception of limited field palliative radiotherapy to an area not inclusive of or adjacent to the target lesion(s), that has been completed at least 2 weeks before starting study treatment with no ongoing acute sequelae (eg, radiation burns).
4. Patient requires systemic corticosteroids (>10 mg of prednisone daily, or equivalent) or patient has taken systemic corticosteroids (>10 mg of prednisone daily, or equivalent) within 14 days prior to the first dose of study drug; however, replacement doses, topical, ophthalmologic, and inhalational steroids are permitted.
5. Patient has taken non-steroid systemic immunomodulatory agents (eg, Enbrel®, Humira®, etc) within 28 days prior to the first dose of study drug or anticipates use of these therapies during the study period.
6. Patient has undergone prior solid organ and/or non-autologous hematopoietic stem cell or bone marrow transplant.
7. Patient has received a live or live-attenuated vaccine(s) within 30 days prior to the first dose of study treatment. Note: COVID-19 vaccine is allowed (see Section 8.4.2 for further details).
8. Patient has received more than 3 doses of therapeutic systemic broadspectrum antibiotics within 4 days prior to the first dose of study drug. Antibiotics given for peri-procedural prophylaxis or given presumptively for a limited time (eg, until infection was ruled out), as well as topical or intra-ocular antibiotics, shall not be exclusionary.
9. Patient has had any active infection and/or a fever =38.5°C (=101°F) within 3 days prior to the first dose of study drug.
10. Patient has active autoimmune disease(s) requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease that has required chronic or frequent systemic steroids. Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is allowed.
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1. Il paziente ha un melanoma uveale.
2. Il paziente ha ricevuto una precedente terapia con citochine a base di IL-2 o IL-15; il paziente ha avuto un'esposizione, anche intralesionale, a IL-12 o ad analoghi dello stesso.
3. Il paziente ha ricevuto radioterapia nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, a eccezione della radioterapia palliativa a campo limitato in un'area non inclusiva o adiacente alla(e) lesione(i) target, che è stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio senza sequele acute in corso (p. es., ustioni da radiazioni).
4. Il paziente necessita di corticosteroidi sistemici (>10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o il paziente ha assunto corticosteroidi sistemici (>10 mg di prednisone al giorno o equivalente) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio; tuttavia, sono consentite dosi sostitutive, steroidi topici, oftalmologici e per inalazione.
5. Il paziente ha assunto agenti immunomodulatori sistemici non steroidei (p. es., Enbrel®, Humira®, ecc.) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio, o prevede l'uso di queste terapie durante il periodo di studio.
6. Il paziente ha subito un precedente trapianto di organo solido e/o di cellule staminali ematopoietiche non autologhe o di midollo osseo.
7. Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo o attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio. Nota: il vaccino COVID-19 è consentito.
8. Il paziente ha ricevuto più di 3 dosi di antibiotici terapeutici sistemici ad ampio spettro nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio. Gli antibiotici somministrati per la profilassi periprocedurale o somministrati presumibilmente per un periodo di tempo limitato (p. es., fino all'esclusione dell'infezione), così come gli antibiotici topici o intraoculari, non devono essere causa di esclusione.
9. Il paziente ha avuto un'infezione attiva e/o febbre =38,5 °C (=101 °F) nei 3 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
10. Il paziente ha una o più malattie autoimmuni attive che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave che ha richiesto steroidi sistemici cronici o frequenti. È consentita la terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o pituitaria).
PER L'ELENCO COMPLETO SI FACCIA RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Centrally-assessed overall response rate (ORR) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 |
| ORR valutato centralmente in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
As per RECIST 1.1 Criteria.
Cohort 1: Following baseline assessment, tumor assessment is to be performed every 6 weeks (i.e., on even-numbered cycles) for the first year and then every 12 weeks thereafter.
Cohort 2: Following baseline assessment, tumor assessment is to be performed anytime after dosing on C3D5 but prior to dosing on C4D1 (8 weeks), then every 6 weeks for the remainder of the first year, and then every 12 weeks thereafter.
Cohort 1 and 2: A confirmatory scan for the first demonstration of a partial response (PR) or better should be performed at no sooner than 4 weeks and no later than 6 weeks. |
Come da Criteri RECIST 1.1 .
Coorte 1: Dopo la valutazione di base, la valutazione del tumore deve essere eseguita ogni 6 settimane (cioè su cicli pari) per il primo anno e successivamente ogni 12 settimane.
Coorte 2: Dopo la valutazione di base, la valutazione del tumore deve essere eseguita in qualsiasi momento dopo la somministrazione di C3D5 ma prima della somministrazione di C4D1 (8 settimane), quindi ogni 6 settimane per il resto del primo anno e successivamente ogni 12 settimane.
Coorte 1 e 2: Una scansione di conferma per la prima dimostrazione di una risposta parziale (PR) o migliore dovrebbe essere eseguita non prima di 4 settimane e non oltre le 6 settimane. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints:
- Centrally-assessed duration of response (DOR), progression-free survival (PFS), and disease control rate (DCR), and time to response (TTR) based on RECIST 1.1.
- Safety and tolerability will be assessed on the basis of treatment emergent adverse events (TEAEs), vital signs and weight, electrocardiograms (ECGs), and clinical laboratory parameters.
Other Secondary Endpoints:
- Investigator-assessed ORR, DOR, PFS, DCR, and TTR based on RECIST 1.1
- Investigator-assessed immune ORR (iORR), immune DOR (iDOR), immune PFS (iPFS), immune |
Endpoint secondari chiave:
• Durata della risposta (DOR), sopravvivenza libera da progressione (PFS), tasso di controllo della malattia (DCR) e tempo alla risposta (TTR) valutati centralmente in base a RECIST 1.1
• La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate sulla base di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), segni vitali e peso, elettrocardiogrammi (ECG) e parametri clinici di laboratorio
Altri endpoint secondari:
• ORR, DOR, PFS, DCR e TTR valutati dallo sperimentatore in base a RECIST 1.1
• ORR immune (iORR), DOR immune (iDOR), PFS immune (iPFS), DCR immune (iDCR) e TTR immune (iTTR) valutati dallo sperimentatore in base a Immune RECIST (iRECIST) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As described in Schedule of assessments in the protocol. |
| Come descritto nel Programma delle valutazioni nel protocollo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, Tolerability, Health-related quality of life (HRQoL) |
| immunogenicità, tollerabilità, qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Hong Kong |
| Canada |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Patients will be considered to have completed the study if they are followed until end of the survival period.
The end of the study will be the last patient's last visit (or, if applicable, the last phone call with the Investigator during the follow-up period) as indicated in the Schedules of Assessments. |
Si riterrà che i pazienti abbiano completato lo studio se sono seguiti fino alla fine del periodo di sopravvivenza.
La fine dello studio sarà l'ultima visita dell'ultimo paziente (o, se applicabile, l'ultima telefonata con lo Sperimentatore durante il periodo di follow-up) come indicato nei Piani di Valutazione. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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