| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Melanoma, colorectal carcinoma, hepatocellular carcinoma |
| Melanoma, cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced cancers of different solid tumour types such as skin cancer, intestinal cancer and liver cancer |
| Cánceres avanzados de diferentes tipos de tumores sólidos, como cáncer de piel, cáncer intestinal y cáncer de hígado. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b part:
-To assess the safety and tolerability of E7386 in combination with pembrolizumab in subjects with previously treated selected solid tumors
-To determine the recommended Phase 2 dose (RP2D) of E7386 in combination with pembrolizumab
Phase 2 part:
-To assess the objective response rate (ORR) of E7386 in combination with pembrolizumab in subjects with previously treated selected solid tumors (melanoma, CRC, HCC) |
Parte fase Ib:
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de E7386 en combinación con pembrolizumab en pacientes previamente tratados con tumores sólidos específicos
- Determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de E7386 en combinación con pembrolizumab
Parte fase 2:
- Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de E7386 en combinación con pembrolizumab en pacientes previamente tratados con tumores sólidos específicos (melanoma, CCR, CHC) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b part only:
- To assess tumor response
Phase 1b and Phase 2 parts:
- To assess duration of response (DOR) according to RECIST 1.1 per tumor cohort
- To assess the disease control rate (DCR: the proportion of subjects with complete response [CR], partial response [PR], or stable disease [SD] after ≥5 weeks from the first dose)
- To assess the clinical benefit rate (CBR: the proportion of subjects with CR, PR, or durable SD [duration of SD ≥23 weeks])
- To assess the safety and tolerability profile of E7386 in combination with pembrolizumab
- To evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of E7386 when co-administered with pembrolizumab in subjects |
Parte fase Ib solamente:
- Evaluar la respuesta tumoral
Partes fase Ib y fase 2:
- Evaluar la duración de la respuesta (DR) según los criterios RECIST 1.1 por cohorte tumoral
- Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE: la proporción de pacientes con respuesta completa [RC], respuesta parcial [RP] o enfermedad estable [EE] ≥5 semanas después de la primera dosis)
- Evaluar la tasa de beneficio clínico (TBC: la proporción de pacientes con RC, RP o EE duradera [EE con una duración ≥23 semanas])
- Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de E7386 en combinación con pembrolizumab
- Evaluar el perfil farmacocinético (FC) de E7386 cuando se administra de forma concomitante con pembrolizumab a los pacientes |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female, age ≥18 years (or any age greater than 18 years as determined by country legislation) at the time of informed consent.
- Life expectancy of ≥12 weeks
- Have a histologically or cytologically-documented, advanced (metastatic and/or unresectable) selected solid tumour for which prior standard systemic therapy has failed. Selected tumor types: melanoma (excluding uveal melanoma), CRC, HCC regardless of line of therapy received.
Phase 2 (melanoma only)- subject must have:
a. Unresectable Stage III or Stage IV melanoma, per American Joint Committee on Cancer staging system version 8, not amenable to local therapy.
b. At least one measurable lesion by computer topography (CT) or magnetic resonance imagery (MRI) based on RECIST 1.1 (cutaneous lesions and other superficial lesions are not considered measurable lesions for the purposes of this protocol but may be considered as nontarget lesions). Lesions in a previously irradiated area should not be considered measurable unless there has been documented growth of the lesions since the completion of radiotherapy (please see Amendment 02 for remaining details)
For CRC Cohort only (Phase 2 part), subjects must have received at least two prior systemic therapies from the following, in adjuvant and/or metastatic setting, if approved and locally available (not exceeding 4 lines of therapies in the metastatic setting, progressed on at least 1 prior regimen in the metastatic setting or could not tolerate standard treatment):
Note: Adjuvant chemotherapy counts as prior systemic treatment in the metastatic setting if there is documented disease progression within 6 months of treatment completion.
Note: If a subject is determined to be intolerant to prior standard treatment, the subject must have received at least of 2 cycles of that therapy.
PLEASE SEE PROTOCOL FOR FULL DETAILS AND LIST OF INCLUSION CRITERIA |
- Hombre o mujer ≥18 años (o cualquier edad ≥18 años de conformidad con la legislación nacional) en el momento del consentimiento informado.
- Esperanza de vida ≥12 semanas.
- Tener un tumor sólido específico avanzado (metastásico y/o irresecable) documentado histológica o citológicamente, cuyo tratamiento sistémico estándar previo haya fracasado. Tipos de tumores específicos: melanoma (excepto melanoma uveal), CCR, CHC independientemente de la línea de tratamiento recibida.
Fase 2 (melanoma solamente) - el paciente debe tener:
a. Melanoma irresecable en estadio III o IV, según la 8.ª edición del sistema de clasificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (American Joint Committee on Cancer), no tratable con tratamiento local.
b. Al menos una lesión medible mediante tomografía computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM) conforme a los criterios RECIST 1.1 (las lesiones cutáneas y demás lesiones superficiales no se consideran lesiones medibles para los fines de este protocolo, pero pueden considerarse lesiones no diana). Las lesiones en una zona previamente irradiada no deben considerarse medibles a menos que se haya producido un crecimiento documentado de las lesiones desde la finalización de la radioterapia (consulte la Enmienda 02 para conocer los detalles restantes)
Para la cohorte de CCR solamente (parte fase 2), los pacientes deben haber recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos de entre los siguientes, en el contexto adyuvante o metastásico, siempre y cuando estén autorizados y disponibles localmente (sin exceder 4 líneas de tratamiento en el contexto metastásico, experimentó progresión de la enfermedad con al menos 1 pauta previa en el contexto metastásico o no pudo tolerar el tratamiento estándar):
Nota: La quimioterapia adyuvante cuenta como tratamiento sistémico previo en el contexto metastásico si existe progresión de la enfermedad documentada en los 6 meses después de haber finalizado el tratamiento.
Nota: si se determina que un paciente es intolerante al tratamiento estándar previo, este paciente debe haber recibido al menos 2 ciclos de dicho tratamiento.
CONSULTE EL PROTOCOLO PARA OBTENER DETALLES COMPLETOS Y UNA LISTA DE CRITERIOS DE INCLUSIÓN |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be excluded from this study:
1. History of other active malignancy (except for original disease, or definitively treated basal or squamous cell skin carcinoma, carcinoma in-situ of the bladder or cervix) within the past 24 months prior to the first dose of study drug.
2. Major surgery within 21 days prior to starting study drug or minor surgery within 1 week (subject must also have recovered from any surgery-related toxicities to less than CTCAE Grade 2).
3. Inability to take oral medication, or malabsorption syndrome or any other uncontrolled gastrointestinal condition that might impair the bioavailability of E7386 in the opinion of the investigator(s).
4. Any of the cardiac conditions as follows:
- New York Heart Association (NYHA) congestive heart failure Class II or above
- Unstable ischemic heart disease (myocardial infarction within 6 months prior to starting study drug, or angina, other than adequately controlled mild exertional angina.
- Serious cardiac arrhythmia associated with significant cardiovascular impairment within the past 6 months
- Prolongation of corrected QT (QTcF) interval to >450 msec
- Left ventricular ejection fraction (LVEF) <50%
5. Has present or progressive accumulation of pleural, ascitic, or pericardial fluid requiring drainage or diuretic drugs within 2 weeks prior to study drug administration. The subject can receive diuretic drugs as needed per the treating physician, outside of the above-mentioned conditions. Consult with the sponsor if the subject has more than trivial/trace fluid accumulation.
6. Prior treatment with E7386, or has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, [CTLA-4], OX 40, CD137) and was discontinued from that treatment due to a Grade 3 or higher immune-related (ir)AE.
7. Subjects who have received treatments below before first study drug administration:
a. Any prior anticancer treatment: within 4 weeks or 5 times the half-life, whichever is shorter
b. Any investigational drug or device: within 4 weeks
c. For study drugs in other studies such as mAbs with half-lives >10 days: within 56 days
d. Radiotherapy: within 2 weeks of start of study drug. Subjects must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
e. Have received a live or live-attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Note: Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
f. Has not recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention if subject received major surgery prior to starting study drug.
g. Drugs or supplements that are known potent cytochrome P450 3A (CYP3A) inducers/inhibitors or substrates with narrow therapeutic indices within 4 weeks before study drug administration.
PLEASE SEE PROTOCOL FOR FULL DETAILS AND LIST OF EXCLUSION CRITERIA |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:
1. Antecedentes de otra neoplasia maligna activa (excepto la enfermedad original, o carcinoma de piel basal o de células escamosas, carcinoma in situ de vejiga o de cuello uterino con tratamiento definitivo) en un plazo de 24 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Cirugía mayor en el plazo de 21 días antes del inicio del fármaco del estudio o cirugía menor en el plazo de 1 semana (el paciente también debe haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con la cirugía a menos de grado 2 según los CTCAE).
3. Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral, síndrome de malabsorción o cualquier otro trastorno gastrointestinal no controlado que, en opinión del investigador o investigadores, pudiera afectar a la biodisponibilidad de E7386.
4. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas:
- Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior según la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association, NYHA)
- Cardiopatía isquémica inestable (infarto de miocardio en los 6 meses previos al inicio del fármaco del estudio, o angina, excepto angina de esfuerzo leve adecuadamente controlada).
- Arritmia cardíaca grave asociada con insuficiencia cardiovascular significativa en los últimos 6 meses
- Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a >450 ms
- Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50 %
5. Acumulación presente o progresiva de líquido pleural, ascítico o pericárdico que requiriera un drenaje o el uso de diuréticos en el plazo de 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. El paciente puede recibir diuréticos según el médico responsable del tratamiento lo considere necesario, independientemente de las condiciones mencionadas anteriormente. Consulte con el promotor si la acumulación de líquido del paciente es más que insignificante/mínima.
6. Tratamiento previo con E7386, o ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido a otro receptor de linfocitos T estimulante o coinhibidor (p. ej., [CTLA-4], OX 40, CD137) e interrumpió dicho tratamiento debido a un AA inmunomediado (im) de grado 3 o superior.
7. Pacientes que han recibido los siguientes tratamientos antes de la primera administración del fármaco del estudio:
a. Cualquier tratamiento antineoplásico previo: en el plazo de 4 semanas o 5 veces la semivida, lo que sea más corto
b. Cualquier fármaco o dispositivo en investigación: en el plazo de 4 semanas
c. Para fármacos del estudio en otros estudios como AcM con semividas >10 días: en el plazo de 56 días
d. Radioterapia: en las 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de toda toxicidad relacionada con la radiación, no deben necesitar tratamiento con corticoesteroides ni deben haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un reposo farmacológico de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedad sin afectación del SNC.
e. Haber recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: las vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: la vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubeola, la varicela/el herpes zóster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y tifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional mediante inyección son, generalmente, vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la gripe (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
f. Recuperación inadecuada de toxicidades y/o complicaciones de la intervención si el paciente se sometió a cirugía mayor antes de iniciar el fármaco del estudio.
g. Fármacos o suplementos que son inductores/inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 3A (CYP3A) o sustratos con índices terapéuticos estrechos en un plazo de 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
CONSULTE EL PROTOCOLO PARA OBTENER DETALLES COMPLETOS Y LA LISTA DE CRITERIOS DE EXCLUSIÓN |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoints:
- Phase 1b part: Safety related endpoints including DLT
- Phase 2 part: ORR is defined as the proportion of subjects who have best overall response (BOR) of confirmed CR or PR per RECIST 1.1. |
Criterios de valoración principales:
- Parte fase Ib: criterios de valoración relacionados con la seguridad, incluida la TLD
- Parte fase 2: Se define la TRO como la proporción de pacientes con mejor respuesta global (MRG) de RC o RP confirmada según los criterios RECIST 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 24 tumour assessment |
| Evaluación tumoral en la semana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
BOR per RECIST 1.1 (for Phase 1b part).
DOR is defined as the time from the first documentation of CR or PR to the first documentation of disease progression or death due to any cause, whichever occurs first, in subjects with confirmed CR or PR per RECIST 1.1.
Disease control rate (DCR) is defined as the proportion of subjects who have a BOR of confirmed CR or PR, or SD: after ≥ 5 weeks from the first dose per RECIST 1.1.
Clinical benefit rate (CBR) is defined as the proportion of subjects who have a BOR of confirmed CR or PR, or durable SD (duration of SD ≥23 weeks) per RECIST 1.1.
PK profile of E7386 in combination with pembrolizumab. |
MRG según los criterios RECIST 1.1 (para la parte fase Ib).
Se define la DR como el tiempo transcurrido desde la RC o RP documentada por primera vez hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad o fallecimiento por cualquier causa, lo que ocurra primero, en pacientes con RC o RP confirmada según los criterios RECIST 1.1.
Se define la tasa de control de la enfermedad (TCE) como la proporción de pacientes con MRG de RC o RP confirmada, o EE ≥5 semanas después de la primera dosis según los criterios RECIST 1.1.
Se define la tasa de beneficio clínico (TBC) como la proporción de pacientes con MRG de RC o RP confirmada, o EE duradera (EE con una duración ≥23 semanas) según los criterios RECIST 1.1.
Perfil FC de E7386 en combinación con pembrolizumab. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 24 tumour assessment |
| Evaluación tumoral en la semana 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Safety and Tolerability of E7386+Pembrolizumab; determine recommended Phase 2 dose (RP2D) |
| Seguridad y tolerabilidad de E7386+Pembroliz.; Determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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