| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Participants diagnosed with Neurofibromatosis NF1-related plexiform neurofibromas (PN) and symptomatic with requirement of systematic therapy per investigator’s judgment. A PN is defined as a neurofibroma that has grown along the length of a nerve and may involve multiple fascicles and branches. A spinal PN involves two or more levels with connection between the levels or extending laterally along the nerve. |
| Participantes diagnosticados con neurofibromas plexiformes (NP) relacionados con la neurofibromatosis NF1 y sintomáticos con el requisito de terapia sistemática según el criterio del investigador. Una PN se define como un neurofibroma que ha crecido a lo largo de un nervio y puede involucrar múltiples fascículos y ramas. Una PN espinal involucra dos o más niveles con conexión entre los niveles o extendiéndose lateralmente a lo largo del nervio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| NF-1 is a genetic disorder, which causes tumors to grow along the nervous system anywhere on the body. |
| La NF-1 es un trastorno genético que hace que los tumores crezcan a lo largo del sistema nervioso en cualquier parte del cuerpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029270 |
| E.1.2 | Term | Neurofibromatosis, type 1 (von Recklinghausen's disease) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I:
-To evaluate the safety and tolerability of FCN-159 administered PO daily.
-To determine the maximum tolerated dose (MTD) and recommended Phase II dose (RP2D).
Phase II:
-To assess the efficacy of FCN-159 per REiNS criteria. |
Fase I:
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad del FCN-159 administrado por vía oral diariamente.
-Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis recomendada de Fase II (RP2D).
Fase II:
-Evaluar la eficacia del FCN-159 según los criterios REiNS. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase I:
-To assess the preliminary efficacy of FCN-159 per REiNS criteria.
-To determine the pharmacokinetic (PK) characteristics and pharmacodynamics (PD) of FCN-159 treatment.
-To evaluate clinical response to FCN-159 in terms of pain, quality of life, disfigurement, and function as compared to baseline in participants with NF1-related PN.
Phase II:
-To evaluate the safety and tolerability of FCN-159 administered PO daily in continuous 28-day cycles.
-To evaluate clinical response to FCN-159 in terms of pain, quality of life, disfigurement, and function as compared to baseline in participants with NF1-related PN.
-To evaluate the population PK characteristics of FCN-159.
-To evaluate dose intensity of FCN-159 administered to in participants with NF1-related PN. |
Fase I:
-Evaluar la eficacia preliminar del FCN-159 según los criterios REiNS.
-Determinar las características farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) del tratamiento con FCN-159.
-Evaluar la respuesta clínica al FCN-159 en términos de dolor, calidad de vida, desfiguración y función en comparación con la línea de base en participantes con NP relacionada con NF1.
Fase II:
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad del FCN-159 administrado VO diariamente en ciclos continuos de 28 días.
-Evaluar la respuesta clínica al FCN-159 en términos de dolor, calidad de vida, desfiguración y función en comparación con la línea de base en participantes con NP relacionada con NF1.
-Evaluar las características farmacocinéticas poblacionales del FCN-159.
-Evaluar la intensidad de la dosis de FCN-159 administrada en participantes con NP relacionada con NF1. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
General Inclusion Criteria for Phase I and II:
1.Cohort 1: >18 years of age and ≤ 70 years of age.
Cohort 2: 2-18 years of age (inclusive) and able to swallow whole tablet.
2.Participants must be diagnosed with NF1-related plexiform neurofibromas (PN) and symptomatic with requirement of systematic therapy per investigator’s judgment. A PN is defined as a neurofibroma that has grown along the length of a nerve and may involve multiple fascicles and branches. A spinal PN involves two or more levels with connection between the levels or extending laterally along the nerve. Diagnosis of neurofibromatosis type 1 (NF1) is based on meeting at least 1 of the following 2 diagnostic criteria:
1)Genetic testing confirmation: i.e., positive for NF1 germline mutation per CLIA-certified laboratory (or equivalent) testing. - OR -
2)Clinical and imaging confirmation: Meets at least 2 of the following 7 NF1 diagnostic criteria according to the clinical NIH consensus criteria:
a.≥ 6 cafe-au-lait macules (>0.5 cm in prepubertal participants and > 1.5 cm in post-pubertal participants);
b.Axillary freckling or freckling in inguinal regions;
c.≥2 neurofibromas of any type, or ≥ 1 plexiform neurofibroma;
d.An optic pathway glioma;
e.≥2 Lisch nodules (iris hamartomas);
f.A distinctive bony lesion such as dysplasia of the sphenoid bone or dysplasia or thinning of long bone cortex);
g.First-degree relative with NF1.
3. Participants should meet one of the following criteria
a.Must be judged by the investigator to be inoperable for complete resection without causing substantial damage, or unsuitable for surgery with high surgical risks or patient refuses surgery,
b.The participants who have previously received surgical treatment, if the PN resection is incomplete, the postoperative residual exceeds 15% of the primary lesion, or relapse after surgery, and the lesions of at least 3 cm are measured in one dimension, are eligible for enrollment. At least a 28-day interval is required between surgery and the first dose of FCN-159.
4. Participants must have a measurable lesion, defined as at least 3 cm in length in at least one dimension, amenable to MRI for efficacy assessment.
5. Participants (>16 years of age) : Karnofsky performance level of ≥70%; Participants (≤16years of age): Lansky performance score ≥ 70%, see Appendix 18.
6. Coagulation function: International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (APTT) ≤ 1.5 ULN.
7. Participants or their legal guardians (if the participant is <18 years old) are able to understand and voluntarily sign a written informed consent form.
8. For participants of childbearing potential: participants must agree to use a highly effective method of contraception which is defined as combined hormonal contraception, progesterone-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, intrauterine device, intrauterine system, bilateral tubal occlusion, vasectomised partner or abstinence during treatment and for at least 90 days after the last dose. Male participants must agree to avoid sperm donation for at least 90 days after the last dose.
9. Willing to avoid excessive sun exposure and use adequate amounts of sunscreen if sun exposure is anticipated.
Specific inclusion criteria for Phase I (in addition to those required for common inclusion
criteria):
1. Participants have adequate organ and bone marrow function:
- Absolute neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L;
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL (within 14 days without red blood cell transfusion);
- Platelets ≥ 100 × 109/L (within 14 days without platelet transfusion);
- Serum total bilirubin ≤ 1.5 × upper limit normal (ULN) for age, ≤ 3.0 × ULN in
participants with Gilbert's syndrome;
- Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × ULN;
- Albumin ≥ 3g/dL;
- Creatinine < 1.5 × ULN (serum creatinine based on age) or a creatinine clearance or radioisotope GFR ≥ 60ml/min/1.73 m2
Specific inclusion criteria for Phase II:(in addition to those required for common inclusion
criteria)
1.Participants had adequate organ and bone marrow function:
- Absolute neutrophil count ≥ 1.0 × 109/L;
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL (without red blood cell transfusion within 14 days);
- Platelets ≥ 75 × 109/L (without platelet transfusion within 14 days);
- Serum total bilirubin ≤ 1.5 × upper limit normal (ULN) for age, ≤ 3.0 × ULN in participants with Gilbert's syndrome;
- Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × ULN;
- Albumin ≥ 3 g/dL;
- Creatinine < 1.5 × ULN (serum creatinine based on age ) or a creatinine clearance or radioisotope GFR ≥ 50ml/min/1.73 m2 |
Fase I y II:
1.Cohorte 1:> 18 años y ≤ 70 años.
Cohorte 2: 2-18 años de edad y capaz de tragar la tableta entera.
2.Participantes diagnosticados con neurofibromas plexiformes (NP) relacionados con la NF1 y sintomáticos con el requisito de una terapia sistemática según el criterio del investigador. Una NP se define como un neurofibroma que ha crecido a lo largo de un nervio y puede involucrar múltiples fascículos y ramas. Una NP espinal involucra dos o más niveles con conexión entre los niveles o extendiéndose lateralmente a lo largo del nervio. El diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1 (NF1) debe cumplir al menos 1 de los 2 criterios diagnósticos siguientes:
1) Confirmación de la prueba genética: positivo para la mutación de la línea germinal NF1 según las pruebas de laboratorio certificadas por CLIA (o equivalentes). - O -
2) Confirmación clínica y por imágenes: Cumple al menos 2 de los siguientes 7 criterios de diagnóstico de NF1 de acuerdo con los criterios clínicos de consenso de los NIH:
≥ 6 máculas café con leche (> 0,5 cm en participantes prepúberes y> 1,5 cm en participantes pospúberes);
b) Pecas axilares o pecas en regiones inguinales;
c. ≥ 2 neurofibromas de cualquier tipo, o ≥ 1 neurofibroma plexiforme;
d. un glioma de la vía óptica;
e. ≥ 2 nódulos de Lisch (hamartomas del iris);
f. lesión ósea distintiva, como displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza ósea larga);
g) Familiar de primer grado con NF1.
3. Se deben cumplir uno de los siguientes criterios
El investigador debe considerar que es inoperable para una resección completa sin causar un daño sustancial, o que no es adecuado para una cirugía con altos riesgos quirúrgicos o que el paciente rechaza la cirugía.
b) Participantes que hayan recibido tratamiento quirúrgico previamente, si la resección de la NP es incompleta, el residuo postoperatorio supera el 15% de la lesión primaria, o recidiva después de la cirugía, y las lesiones de al menos 3 cm se miden en una dimensión. para la inscripción. Se requiere un intervalo de al menos 28 días entre la cirugía y la primera dosis de FCN-159.
4. Participantes con una lesión medible, definida de al menos 3 cm de longitud en al menos una dimensión, susceptible de resonancia magnética para evaluación de la eficacia.
5. Participantes (> 16 años): nivel de desempeño de Karnofsky ≥70%; Participantes (≤16 años de edad): Puntaje de desempeño de Lansky ≥ 70%, ver Apéndice 18.
6. Función de coagulación: INR y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 LSN.
7. Los participantes o sus tutores legales (si el participante es menor de 18 años) pueden comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.
8. participantes en edad fértil:deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz que se define como anticoncepción hormonal combinada, anticoncepción hormonal con progesterona sola asociada con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada. o abstinencia durante el tratamiento y al menos 90 días después de la última dosis. Los participantes masculinos deben aceptar evitar la donación de esperma durante al menos 90 días después de la última dosis.
9. Estar dispuesto a evitar la exposición excesiva al sol y usar cantidades adecuadas de protector solar si se anticipa la exposición al sol.
Criterios de inclusión específicos para la Fase I (además de los requeridos para la inclusión común
criterios):
1. participantes con una función adecuada de órganos y médula ósea:
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 / L;
- Hemoglobina ≥ 9 g / dL (dentro de los 14 días sin transfusión de glóbulos rojos);
- Plaquetas ≥ 100 × 109 / L (dentro de los 14 días sin transfusión de plaquetas);
- Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) para la edad, ≤ 3,0 × LSN en
participantes con síndrome de Gilbert;
- Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN;
- Albúmina ≥ 3 g / dL;
- Creatinina <1,5 × LSN (creatinina sérica basada en la edad) o un aclaramiento de creatinina o TFG radioisotópico ≥ 60 ml / min / 1,73 m2
Criterios de inclusión específicos para la Fase II: (además de los requeridos para la inclusión común
criterios)
1. participantes con una función adecuada de órganos y médula ósea:
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 109 / L;
- Hemoglobina ≥ 9 g / dL (sin transfusión de glóbulos rojos en 14 días);
- Plaquetas ≥ 75 × 109 / L (sin transfusión de plaquetas en 14 días);
- Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) para la edad, ≤ 3,0 × LSN en participantes con síndrome de Gilbert;
- Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN;
- Albúmina ≥ 3 g / dL;
- Creatinina <1,5 × LSN (creatinina sérica basada en la edad) o un aclaramiento de creatinina o TFG radioisotópico ≥ 50 ml / min / 1,73 m2 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Participants who have previously received one of the following:
a)Chemotherapy for NF1 within 3 months of enrollment. Ongoing side effects of that treatment > Grade 1 (except alopecia).
b)Treatment with any drug or biologic therapy within 14 days of starting FCN-159, such as: tipifarnib,pirfenidone, Peg-Interferon, sorafenib or other VEGFR inhibitors
c)Strong CYP3A4, CYP2C8 and CYP2C9 inhibitors or inducers (moderate inducers for CYP2C8 and CYP2C9) within 14 days before treatment of the study drug, except for topical skin use.
d)Use of growth factors to increase the number or function of platelets or white blood cells within 7 days before administration of FCN-159.
e)Radiotherapy, surgery or immunotherapy within 4 weeks before administration of FCN-159.
f)Participation in other interventional clinical trials within 4 weeks before administration of FCN-159.
g)Prior treatment with selumetinib or any other MEK 1/2 inhibitors (specific for phase 2 part).
2.Participants with malignant tumors associated with NF1 requiring chemotherapy, radiotherapy, or surgery, such as intermediate- to high-grade optic gliomas or malignant peripheral nerve sheath tumors.
3.Patients have other malignant tumor history or with other malignant tumors simultaneously (excluding cured non-melanoma skin basal cell carcinoma, breast carcinoma in situ or cervix cancer in situ, and other malignant tumors without disease evidence for the past 5 years);
4. Participants who are unable to undergo MRI examination and/or for whom MRI examination is contraindicated (e.g., due to prostheses, orthotics or dental appliances or due to interference with volumetric analysis of target PN on MRI).
5.Uncontrolled hypertension (despite medical therapy); Adult participants: defined as systolic or diastolic blood pressures > 140/90 mmHg on repeat examination with existing anti-hypertension therapy.Pediatric participants: Blood pressure (BP) greater than or equal to the 95th percentile for age, height, and gender measured as described in (Appendix 19).
6. Participants with dysphagia, active digestive diseases, malabsorption syndrome, or other conditions that might affect the absorption of the study drug.
7.Previous or current retinal vein occlusion (RVO), retinal pigment epithelial detachments (RPED), glaucoma and other significant abnormality in ophthalmic examination.
8.Interstitial pneumonia, including existing clinically significant radiation pneumonitis.
9.Cardiac dysfunction or concomitant diseases meeting any one of the following conditions will be excluded:
a)Three 12-lead electrocardiogram (ECG) measurements performed at the study site during the screening period for which the mean value of three measurements was calculated according to the QTcF formula using the instrument, with QTcF > 470 milliseconds; Participants with risk factors for QTcF prolongation, such as uncorrectable hypokalemia, hereditary long QT syndrome; or receiving drugs that prolong QTcF interval (mainly class Ia, Ic, III antiarrhythmic drugs). Drugs with potential to prolong QTcF interval, See Appendix 20.
b)New York Heart Association (NYHA) Class ≥ 3 congestive heart failure;
c)Clinically significant arrhythmia, including but not limited to complete left bundle branch block, second degree atrioventricular block;
d)Known concurrent clinically significant coronary artery disease, cardiomyopathy, severe valvular disease.
e)Ultrasound Cardiogram performed during the screening showing. Left ventricular ejection fraction LVEF < 50%.
10.Participants with active bacterial, fungal or viral infections, including active hepatitis B (hepatitis B virus surface antigen positive and hepatitis B virus DNA > 1000 IU/ml or meeting the study site's diagnostic criteria for active hepatitis B infection), hepatitis C (hepatitis C virus RNA positive), or human immunodeficiency virus infection (HIV positive).
11.Pregnant or lactating women.
12.Known hypersensitivity to the study drug, other MEK 1/2 inhibitor or its excipients.
13.Clinically significant condition that, in the opinion of the investigator, would preclude study participation or compliance with safety requirements.
14.Inability to attend in-person appointments per current clinical site COVID 19 guidelines and restrictions. |
1. Participantes que hayan recibido previamente uno de los siguientes:
a) Quimioterapia para NF1 dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción. Efectos secundarios en curso de ese tratamiento> Grado 1 (excepto alopecia).
b) Tratamiento con cualquier fármaco o terapia biológica dentro de los 14 días posteriores al inicio del FCN-159, como: tipifarnib, pirfenidona, Peg-Interferon, sorafenib u otros inhibidores de VEGFR
c) Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, CYP2C8 y CYP2C9 (inductores moderados de CYP2C8 y CYP2C9) dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del fármaco en estudio, excepto para uso tópico en la piel.
d) Uso de factores de crecimiento para aumentar el número o función de plaquetas o glóbulos blancos dentro de los 7 días antes de la administración de FCN-159.
e) Radioterapia, cirugía o inmunoterapia dentro de las 4 semanas previas a la administración de FCN-159.
f) Participación en otros ensayos clínicos intervencionistas dentro de las 4 semanas previas a la administración de FCN-159.
g) Tratamiento previo con selumetinib o cualquier otro inhibidor de MEK 1/2 (específico para la parte de fase 2).
2. Participantes con tumores malignos asociados con NF1 que requieran quimioterapia, radioterapia o cirugía, como gliomas ópticos de grado intermedio a alto o tumores malignos de la vaina del nervio periférico.
3. Los pacientes tienen otros antecedentes de tumores malignos o con otros tumores malignos simultáneamente (excluyendo el carcinoma de células basales de piel no melanoma curado, el carcinoma de mama in situ o el cáncer de cuello uterino in situ, y otros tumores malignos sin evidencia de enfermedad durante los últimos 5 años);
4. Participantes que no pueden someterse a un examen de resonancia magnética y / o para quienes el examen de resonancia magnética está contraindicado (p. Ej., Debido a prótesis, aparatos ortopédicos o dentales o debido a interferencias con el análisis volumétrico de la NP diana en la resonancia magnética).
5. Hipertensión incontrolada (a pesar de la terapia médica); Participantes adultos: definida como presión arterial sistólica o diastólica> 140/90 mmHg en el examen repetido con terapia antihipertensiva existente.Participantes pediátricos: presión arterial (PA) mayor o igual al percentil 95 para la edad, altura y sexo medido como descrito en (Apéndice 19).
6. Participantes con disfagia, enfermedades digestivas activas, síndrome de malabsorción u otras afecciones que puedan afectar la absorción del fármaco del estudio.
7.Oclusión de la vena retiniana (OVR) anterior o actual, desprendimientos del epitelio pigmentario de la retina (DEP), glaucoma y otras anomalías importantes en el examen oftálmico.
8. Neumonía intersticial, incluida la neumonitis por radiación existente clínicamente significativa.
Se excluirá la disfunción cardíaca o las enfermedades concomitantes que cumplan alguna de las siguientes condiciones:
a) Tres mediciones de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones realizadas en el sitio de estudio durante el período de selección para las que se calculó el valor medio de tres mediciones de acuerdo con la fórmula QTcF utilizando el instrumento, con QTcF> 470 milisegundos; Participantes con factores de riesgo de prolongación del QTcF, como hipopotasemia incorregible, síndrome de QT largo hereditario; o recibir fármacos que prolonguen el intervalo QTcF (principalmente fármacos antiarrítmicos de clase Ia, Ic, III). Fármacos con potencial para prolongar el intervalo QTcF, ver Apéndice 20.
b) Insuficiencia cardíaca congestiva de clase ≥ 3 de la New York Heart Association (NYHA);
c) Arritmia clínicamente significativa, que incluye, entre otros, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo grado;
d) Enfermedad arterial coronaria concurrente clínicamente significativa, miocardiopatía, valvulopatía grave.
e) Ecocardiograma realizado durante la proyección de proyección. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FEVI <50%.
10. Participantes con infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas, incluida la hepatitis B activa (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positivo y ADN del virus de la hepatitis B> 1000 UI / ml o que cumplen los criterios de diagnóstico del centro de estudio para la infección por hepatitis B activa), hepatitis C ( ARN del virus de la hepatitis C positivo) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH positivo).
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
12. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio, otro inhibidor de MEK 1/2 o sus excipientes.
13. Condición clínicamente significativa que, en opinión del investigador, impediría la participación en el estudio o el cumplimiento de los requisitos de seguridad.
14. Incapacidad para asistir a citas en persona según las pautas y restricciones actuales de COVID 19 para centros clínicos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I
-Safety dose-limiting toxicity (DLT) incidence rate.
-MTD and RP2D.
Phase II
-Objective response rate (ORR) by BIRC assessment |
Fase I
-Tasa de incidencia de toxicidad limitante de dosis de seguridad (DLT).
-MTD y RP2D.
Fase II
-Tasa de respuesta objetiva (ORR) por evaluación BIRC |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I
DLT assessment is conducted throughout the continuous administration period on C1D1, C1D2, C1D8, C1D15 and C1D28
MTD is defined as the highest dose level with a DLT incidence rate of less than, or equal to, 33% (0/3 or 1/6). Dose escalation will continue until MTD is reached. Once MTD has been reached, the RP2D will be defined after review of the data from the Phase I stage
Phase II
BIRC assessment will be conducted 12 months after the first dose of the last enrolled participant, and at the end of the study |
Fase I:
La evaluación DLT se realiza durante todo el período de administración continua en C1D1, C1D2, C1D8, C1D15 y C1D28
La MTD se define como el nivel de dosis más alto con una tasa de incidencia de DLT menor o igual al 33% (0/3 o 1/6). El aumento de la dosis continuará hasta que se alcance la MTD. Una vez que se haya alcanzado el MTD, el RP2D se definirá después de la revisión de los datos de la etapa de la Fase I.
Fase II:
La evaluación BIRC se realizará 12 meses después de la primera dosis del último participante inscrito y al final del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase I secondary Endpoints:
Other safety:
The type and frequency of adverse events (AE) occurring during treatment will be evaluated for toxicity grade according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0;
- Treatment-Emergent Serious Adverse Events (SAE), and toxic reactions leading to permanent discontinuation;
- The frequency and causes of death events within 30 days after last administration;
- Laboratory safety test results
- Changes in vital signs
Changes in NF1-related symptoms.
Efficacy: objective response rate (ORR) by investigator /BIRC assessment, clinical benefit rate (CBR) per investigator/BIRC assessment including CR, PR, and SD lasting more than 6 months;
Clinical outcome variables: patient- and observer-reported outcomes and functional measures;
PK parameters.
PD marker: ERK phosphorylation inhibition in peripheral blood mononuclear cells(PBMCs), obtained pre-treatment, C1D1, C1D8, and at steady state
on treatment with FCN-159.
Phase II Secondary Endpoints:
Other efficacy endpoints: objective response rate (ORR); Clinical benefit rate (CBR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), time to progression (TTP), time to response (TTR), duration of response (DOR), 1- and 2-year PFS rate per investigator +/- BIRC assessment; overall survival (OS);
Safety endpoints:
- The type and frequency of adverse events (AE) occurring during treatment will be evaluated for toxicity grade according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0;
- Treatment-Emergent Serious Adverse Events (SAE), and toxic reactions leading to permanent discontinuation;
- The frequency and causes of death events within 30 days after last administration;
-Laboratory safety test results graded according to NCI-CTCAE version 5.0;
- Changes in vital signs;
Dose intensity
Changes in NF1-related symptoms.
Population PK parameters.
Clinical outcome variables |
Criterios de valoración secundarios de la fase I:
Otra seguridad:
El tipo y la frecuencia de los eventos adversos (EA) que ocurren durante el tratamiento se evaluarán para determinar el grado de toxicidad de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0;
- Acontecimientos adversos graves emergentes del tratamiento (EAS) y reacciones tóxicas que conducen a la suspensión permanente;
- La frecuencia y las causas de los eventos de muerte dentro de los 30 días posteriores a la última administración;
- Resultados de las pruebas de seguridad de laboratorio
- Cambios en los signos vitales.
Cambios en los síntomas relacionados con la NF1.
Eficacia: tasa de respuesta objetiva (ORR) por investigador / evaluación BIRC, tasa de beneficio clínico (CBR) por investigador / evaluación BIRC incluyendo CR, PR y SD que duran más de 6 meses;
Variables de resultado clínico: resultados y medidas funcionales informados por el paciente y el observador;
Parámetros PK.
Marcador de PD: inhibición de la fosforilación de ERK en células mononucleares de sangre periférica (PBMC), obtenidas antes del tratamiento, C1D1, C1D8 y en estado estacionario
en tratamiento con FCN-159.
Criterios de valoración secundarios de la fase II:
Otros criterios de valoración de eficacia: tasa de respuesta objetiva (TRO); Tasa de beneficio clínico (CBR), tasa de control de la enfermedad (DCR), supervivencia libre de progresión (PFS), tiempo hasta la progresión (TTP), tiempo hasta la respuesta (TTR), duración de la respuesta (DOR), PFS a 1 y 2 años tasa por investigador +/- evaluación BIRC; supervivencia global (SG);
Puntos finales de seguridad:
- El tipo y la frecuencia de los eventos adversos (EA) que ocurren durante el tratamiento se evaluarán para determinar el grado de toxicidad de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0;
- Acontecimientos adversos graves emergentes del tratamiento (EAS) y reacciones tóxicas que conducen a la suspensión permanente;
- La frecuencia y las causas de los eventos de muerte dentro de los 30 días posteriores a la última administración;
-Resultados de las pruebas de seguridad de laboratorio clasificados de acuerdo con NCI-CTCAE versión 5.0;
- Cambios en los signos vitales;
Intensidad de la dosis
Cambios en los síntomas relacionados con la NF1.
Parámetros PK poblacionales.
Variables de resultado clínico |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I & II
SAEs: monitored continuously 30 days from signing ICF until end of study treatment
Clinical outcome variables (PhI & II) & changes in NF1-related symptoms (PhII): screening period; every 4 cycles for 1st 2 years & every 6 cycles thereafter; at end of treatment
Phase I
Changes in vital signs & lab safety tests: screening period; C1D1, C1D8, C1D15, C1D28 & CXD1; at end of treatment; at safety follow-up
BIRC assessment: 12 months after first dose of last enrolled participant & at end of study
PK/PD: C1D1, C1D2 (PK only), C1D8, C1D28 & C2D1 (PK only)
Phase II
Efficacy endpoints: Assessed 12 months after 1st dose of last enrolled participant & at end of study
Changes in vital signs & lab safety tests: screening period; CXD1; end of treatment; safety follow up
PK: CXD1 |
Fase I y II SAE: monitoreo continuo 30días desde la firma del ICF hasta el final del tratamiento del estudio (FDT)
Resultado clínico (PhI y II) y cambios en los síntomas relacionados con la NF1 (PhII): período de detección; cada 4ciclos durante los primeros 2años y luego cada 6ciclos; el FDT. Fase I Cambios en los signos vitales y pruebas de seguridad de laboratorio: período de detección;
FDT; en el seguimiento de seguridad. Evaluación BIRC: 12meses tras primera dosis del último participante inscrito y al final del estudio
Fase II Criterios de valoración de eficacia: evaluados 12meses tras la primera dosis del último participante inscrito y al final del estudio. Cambios en los signos vitales y pruebas de seguridad de laboratorio: período de detección;; seguimiento de seguridad |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life |
| Calidad de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase I/II study in adult and paediatric patients with NF1. Dose escalation and dose expansion |
| Estudio de fase I / II en pacientes adultos y pediátricos con NF1. Escalada y expansión de dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Escalada y expansion de dosis |
| Dose escalation and dose expansion |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| United States |
| France |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as 2 years after the first dose of FCN-159 administered to the last participant enrolled on the trial or the last dose of FCN-159 for the last participant, whichever occurs first. |
| El final del estudio se define como 2 años después de la primera dosis de FCN-159 administrada al último participante inscrito en el ensayo o la última dosis de FCN-159 para el último participante, lo que ocurra primero. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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