| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Macrophage activation syndrome (MAS) in the context of Systemic juvenile inflammatory arthritis (sJIA) and Adult onset Still’s disease (AOSD).
MAS in the context of pediatric and adult Systemic lupus erythematous (SLE). |
Sindrome da Attivazione Macrofagica (MAS) nel contesto di Artrite Infiammatoria sistemica giovanile (sJIA) e di malattia di Still a insorgenza nell’età adulta (AOSD).
MAS nel contesto del Lupus Eritematoso Sistemico pediatrico e adulto |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Children and adults with macrophage activation syndrome (MAS) |
| Sindrome da Attivazione Macrofagica (MAS) nei bambini e adulti |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071583 |
| E.1.2 | Term | Haemophagocytic lymphohistiocytosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate efficacy of emapalumab in the treatment of subjects in:
• Cohort 1: MAS in the context of systemic juvenile idiopathic arthritis and adult onset Still’s disease (AOSD).
• Cohort 2: MAS in the context of pediatric and adult systemic lupus erythematosus. |
Dimostrare l’efficacia di emapalumab nel trattamento dei soggetti nella:
• Coorte 1: MAS nel contesto dell’artrite idiopatica giovanile sistemica e della malattia di Still a insorgenza nell’età adulta (Arthritis and Adult Onset Still’s Disease, AOSD).
• Coorte 2: MAS nel contesto del lupus eritematoso sistemico pediatrico e adulto. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To demonstrate efficacy of emapalumab with respect to tapering of glucocorticoids (GCs).
• To evaluate the time to onset of response to emapalumab treatment.
• To evaluate efficacy of emapalumab with respect to overall response.
• To evaluate the sustained efficacy of emapalumab treatment.
• To evaluate the subjects survival after treatment of emapalumab.
• To evaluate the safety and tolerability of emapalumab.
• To evaluate subject reported outcome of MAS in subjects treated with emapalumab.
• To determine the PK profile of emapalumab.
• To determine the PD profile of emapalumab.
• To determine the immunogenicity of emapalumab |
• Dimostrare l’efficacia di emapalumab rispetto alla riduzione graduale della dose di glucocorticoidi (GC).
• Valutare il tempo all’insorgenza della risposta al trattamento con emapalumab.
• Valutare l’efficacia di emapalumab in relazione alla risposta complessiva.
• Valutare l’efficacia sostenuta del trattamento con emapalumab.
• Valutare la sopravvivenza dei soggetti dopo il trattamento con emapalumab.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di emapalumab.
• Valutare l’esito riferito dal soggetto della MAS in soggetti trattati con emapalumab.
• Determinare il profilo farmacocinetico (PK) di emapalumab.
• Determinare il profilo farmacodinamico (PD) di emapalumab.
• Determinare l’immunogenicità di emapalumab |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Run-in phase in all cohorts
1. Informed consent provided by the subject or by the subject's legally authorized representative(s) with the assent of subjects who are legally capable of providing it, as required by local law.
2. Male and female subjects aged between 6 months and 80 years of age at the time of diagnosis of MAS.
3. MAS defined as per the criteria defined below for each cohort and requiring treatment with GCs.
Interventional phase in all cohorts
1. Informed consent provided by the subject or by the subject’s legally authorized representative(s) with the assent of subjects who are legally capable of providing it, as as required by local law.
2. Male and female subjects aged between 6 months and 80 years of age at the time of diagnosis of active MAS.
3. Subjects who have shown an inadequate response to high dose intravenous (i.v.) GCs administered for at least 3 days according to local standard clinical practice, including but not limited to pulses of 30 mg/kg PDN on 3 consecutive days. High i.v. GCs dose is recommended not to be lower than 2 mg/kg/ day PDN equivalent (or at least 60 mg/day in pediatric subjects of 30 kg or more, and at least 1g/day in adult MAS subjects). In case of rapid worsening of the subject’s condition and/or laboratory parameters, as per Investigator judgment, inclusion may occur within less than 3 days from starting high dose GCs.
4. Diagnosis of active MAS confirmed by the treating rheumatologist, having ascertained the followings:
a. Febrile subjects presenting with ferritin > 684 ng/mL.
b. and any 2 of:
i. Platelet count = 181 x109/L
ii. AST-level > 48 U/L
iii. Triglycerides > 156 mg/dL
iv. Fibrinogen level = 360 mg/dL
5. Female subjects of child-bearing potential willing to use highly effective methods of contraception from study drug initiation to 6 months after the last dose of study drug.
Specific inclusion criteria to Cohort 1 and Cohort 2
6. Cohort 1:
a. Confirmed sJIA diagnosis. For subjects presenting with MAS in the context of the onset of sJIA, high presumption of sJIA will suffice for eligibility.
b. Confirmed diagnosis of AOSD as per Yamaguchi criteria.
7. Cohort 2:
a. Confirmed diagnosis of SLE as per SLICC’12 criteria. |
Fase di run-in in tutte le coorti
1. Consenso informato fornito dal soggetto o dal/i rappresentante/i legalmente autorizzato/i del soggetto con l’assenso dei soggetti che sono legalmente in grado di fornirlo, come richiesto dalla legge locale.
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 6 mesi e 80 anni al momento della diagnosi di MAS.
3. MAS definita in base ai criteri definiti di seguito per ciascuna coorte e che richiede un trattamento con GC.
Fase interventistica in tutte le coorti
1. Consenso informato fornito dal soggetto dal/i rappresentante/i legalmente autorizzato/i del soggetto con l’assenso dei soggetti che sono legalmente in grado di fornirlo, come previsto dalla legge locale.
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 6 mesi e 80 anni al momento della diagnosi di MAS attiva.
3. Soggetti che hanno mostrato una risposta inadeguata a una dose elevata di GC per via endovenosa (e.v.) somministrata per almeno 3 giorni in base alla pratica clinica standard locale, compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, impulsi di PDN 30 mg/kg per 3 giorni consecutivi. Si raccomanda che la dose elevata di GC e.v. non sia inferiore a 2 mg/kg/die di PDN equivalente (o almeno 60 mg/giorno in soggetti pediatrici di almeno 30 kg e almeno 1 g/giorno in soggetti adulti con MAS). In caso di rapido peggioramento della condizione del soggetto e/o dei parametri di laboratorio, secondo il giudizio dello sperimentatore, l’inclusione può avvenire entro meno di 3 giorni dall’inizio della dose elevata di GC.
4. Diagnosi di MAS attiva confermata dal reumatologo curante, dopo aver accertato quanto segue:
a. Soggetti febbrili che presentano ferritina > 684 ng/ml.
b. E 2 qualsiasi tra i seguenti valori:
i. Conta piastrinica = 181 x109/l
ii. Livello di AST > 48 U/l
iii. Trigliceridi > 156 mg/dl
iv. Livello di fibrinogeno = 360 mg/dl
5. Soggetti di sesso femminile e in età fertile: disponibilità a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dall’inizio della terapia con il farmaco dello studio fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di farmaco dello studio.
Criteri di inclusione specifici per la Coorte 1 e la Coorte 2
6. Coorte 1:
a. Diagnosi confermata di sJIA. Per i soggetti che presentano MAS nel contesto dell’insorgenza della sJIA, sarà sufficiente un’elevata presunzione di sJIA per l’idoneità.
b. Diagnosi confermata di AOSD secondo i criteri di Yamaguchi.
7. Coorte 2:
a. Diagnosi confermata di LES secondo i criteri SLICC-12. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Primary HLH documented by either the presence of a known causative genetic mutation or abnormal perforin expression and CD107a degranulation assay as described with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis or by the presence of family history.
2. Confirmed malignancy. Note: subjects with a suspected malignancy should have mononuclaear cells typed by flow cytometry and/or tissue biopsy, as applicable, to rule out malignancy.
3. Treatment with canakinumab, JAK inhibitors, TNF inhibitors and tocilizumab at the time of emapalumab initiation.
4. Ongoing treatment with anakinra at a dose above 4 mg/kg at time of emapalumab initiation.
5. Subjects treated with etoposide for MAS in the last 1 month.
6. Clinically active mycobacteria (typical and atypical), Histoplasma Capsulatum, or Salmonella infections.
7. Evidence of leishmania infections.
8. Evidence of latent tuberculosis.
9. History of hypersensitivity or allergy to any component of the study drug.
10. Receipt of a Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccine within 12 weeks prior to screening.
11. Receipt of a live or attenuated live (other than BCG) vaccine within 4 weeks prior to screening.
12. Pregnancy or lactating female subjects. |
Criteri di inclusione
Fase di run-in in tutte le coorti
1. Consenso informato fornito dal soggetto o dal/i rappresentante/i legalmente autorizzato/i del soggetto con l’assenso dei soggetti che sono legalmente in grado di fornirlo, come richiesto dalla legge locale.
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 6 mesi e 80 anni al momento della diagnosi di MAS.
3. MAS definita in base ai criteri definiti di seguito per ciascuna coorte e che richiede un trattamento con GC.
Fase interventistica in tutte le coorti
1. Consenso informato fornito dal soggetto dal/i rappresentante/i legalmente autorizzato/i del soggetto con l’assenso dei soggetti che sono legalmente in grado di fornirlo, come previsto dalla legge locale.
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 6 mesi e 80 anni al momento della diagnosi di MAS attiva.
3. Soggetti che hanno mostrato una risposta inadeguata a una dose elevata di GC per via endovenosa (e.v.) somministrata per almeno 3 giorni in base alla pratica clinica standard locale, compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, impulsi di PDN 30 mg/kg per 3 giorni consecutivi. Si raccomanda che la dose elevata di GC e.v. non sia inferiore a 2 mg/kg/die di PDN equivalente (o almeno 60 mg/giorno in soggetti pediatrici di almeno 30 kg e almeno 1 g/giorno in soggetti adulti con MAS). In caso di rapido peggioramento della condizione del soggetto e/o dei parametri di laboratorio, secondo il giudizio dello sperimentatore, l’inclusione può avvenire entro meno di 3 giorni dall’inizio della dose elevata di GC.
4. Diagnosi di MAS attiva confermata dal reumatologo curante, dopo aver accertato quanto segue:
a. Soggetti febbrili che presentano ferritina > 684 ng/ml.
b. E 2 qualsiasi tra i seguenti valori:
i. Conta piastrinica = 181 x109/l
ii. Livello di AST > 48 U/l
iii. Trigliceridi > 156 mg/dl
iv. Livello di fibrinogeno = 360 mg/dl
5. Soggetti di sesso femminile e in età fertile: disponibilità a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dall’inizio della terapia con il farmaco dello studio fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di farmaco dello studio.
Criteri di inclusione specifici per la Coorte 1 e la Coorte 2
6. Coorte 1:
a. Diagnosi confermata di sJIA. Per i soggetti che presentano MAS nel contesto dell’insorgenza della sJIA, sarà sufficiente un’elevata presunzione di sJIA per l’idoneità.
b. Diagnosi confermata di AOSD secondo i criteri di Yamaguchi.
7. Coorte 2:
a. Diagnosi confermata di LES secondo i criteri SLICC-12.
Criteri di esclusione
1. HLH primaria documentata dalla presenza di una mutazione genetica causale nota o dall’espressione anomala della perforina e dal test di degranulazione CD107a come descritto con linfoistiocitosi emofagocitica primaria o dalla presenza di anamnesi familiare.
2. Neoplasia confermata. Nota: i soggetti con una sospetta neoplasia devono presentare cellule mononucleate tipizzate mediante citometria a flusso e/o biopsia tissutale, a seconda dei casi, per escludere la neoplasia.
3. Trattamento con canakinumab, inibitori di JAK, inibitori del TNF e tocilizumab al momento dell’inizio di emapalumab.
4. Trattamento in corso con anakinra a una dose superiore a 4 mg/kg al momento dell’inizio di emapalumab.
5. Soggetti trattati con etoposide per MAS nell’ultimo mese.
6. Micobatteri clinicamente attivi (tipici e atipici), infezioni da Histoplasma Capsulatum o da Salmonella.
7. Evidenza di infezioni da leishmaniosi.
8. Evidenza di tubercolosi latente.
9. Anamnesi di ipersensibilità o allergia a qualsiasi componente del farmaco in studio.
10. Somministrazione di un vaccino Bacillus Calmette-Guerin (BCG) nelle 12 settimane precedenti lo screening.
11. Somministrazione di un vaccino (diverso dal BCG) vivo o attenuato nelle 4 settimane precedenti lo screening.
12. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects with complete response (CR) at Week 8 after first administration of emapalumab.
|
| Percentuale di soggetti con risposta completa (Complete Response, CR) alla Settimana 8 dopo la prima somministrazione di emapalumab. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• GCs tapering to a dose below 50 % of prednisolone (PDN) equivalent at the time of emapalumab start or to the same (or lower) dose being administered before the occurrence of MAS (in subjects already treated for the underlying condition) whichever occurs first at any time during the study.
• GCs tapering to =1mg/kg/day of PDN equivalent at any time during the study.
• Time to achieve GCs tapering as described above .
• Time to first CR.
• Proportion of subjects with overall response as defined by CR or PR (partial response).
• Time to first overall response as defined by CR or PR.
• MAS recurrence at any time after achievement of CR.
• Withdrawal from the study due to lack of response as per Investigator decision.
• Survival time. |
• Riduzione graduale della dose di GC al di sotto del 50% dell’equivalente di prednisolone (PDN) al momento dell’inizio di emapalumab o alla stessa dose (o dose inferiore) somministrata prima dell’insorgenza di MAS (nei soggetti già trattati per la condizione sottostante), a seconda di quale evento si verifichi per primo in qualsiasi momento durante lo studio.
• Riduzione graduale della dose di GC a =1 mg/kg/giorno di equivalente di PDN in qualsiasi momento durante lo studio.
• Tempo necessario per ottenere la riduzione graduale della dose di GC, come sopra definito.
• Tempo alla prima CR.
• Percentuale di soggetti con risposta complessiva definita in base alla CR o alla PR.
• Tempo alla prima risposta complessiva definita in base alla CR o alla PR.
• Recidiva di MAS in qualsiasi momento dopo il raggiungimento della CR.
• Ritiro dallo studio a causa di mancanza di risposta in base alla decisione dello sperimentatore.
• Tempo di sopravvivenza. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| duration of study |
| durata dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Russian Federation |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
