| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| early pulmonary vascular disease, defined as either a) mean pulmonary arterial pressure (mPAP) =25 mmHg with pulmonary vascular resistance (PVR) =2 to <3 WU and pulmonary arterial wedge pressure (PAWP) =15 mmHg or b) mPAP 21-<25 mmHg with PVR =2 WU, and PAWP =15 mmHg associated with connective tissue disease (CTD) or as idiopathic/heritable form. |
| malattia vascolare polmonare precoce, definita come a) pressione arteriosa polmonare media (mPAP) =25 mmHg con resistenza vascolare polmonare (PVR) =2 a <3 WU e pressione di cuneo arterioso polmonare (PAWP) =15 mmHg o b) mPAP 21-<25 mmHg con PVR =2 WU e PAWP =15 mmHg associata a malattia del tessuto connettivo (CTD) o come forma idiopatica/ereditaria. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Early-stage disease impairing the blood flow between the heart and lungs |
| Malattia in fase iniziale che compromette il flusso sanguigno tra cuore e polmoni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037455 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary vascular disorders NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the change pulmonary vascular resistance among patients with early pulmonary vascular disease treated with riociguat (MK-4836) versus placebo for 24 weeks. |
| Studiare la variazione della resistenza vascolare polmonare tra i pazienti con malattia vascolare polmonare precoce trattati con riociguat (MK-4836) rispetto al placebo per 24 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To investigate, the effect of treatment with riociguat (MK-4836) on further hemodynamic and clinical parameters in patients with early pulmonary vascular disease, defined as stated above as change from
baseline to 24 weeks of Treatment.
- To assess safety and tolerability of riociguat (MK-4836) treatment in patients with early pulmonary vascular disease, defined as stated above as change from baseline to 24 weeks of Treatment. |
- Indagare l'effetto del trattamento con riociguat (MK-4836) su ulteriori parametri emodinamici e clinici in pazienti con malattia vascolare polmonare precoce, definita come sopra indicato come cambiamento dal
basale a 24 settimane di trattamento.
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con riociguat (MK-4836) in pazienti con malattia vascolare polmonare precoce, definita come sopra indicato come variazione dal basale a 24 settimane di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. =18 years of age at time of inclusion.
2. Male and female patients with early pulmonary vascular disease, defined as either a) mean pulmonary arterial pressure (mPAP) =25 mmHg with pulmonary vascular resistance (PVR) =2 to <3 WU and pulmonary arterial wedge pressure (PAWP) =15 mmHg or b) mPAP 21-<25 mmHg with PVR =2 WU, and PAWP =15 mmHg associated with connective tissue disease (CTD) or as idiopathic/heritable form (see Group I / Nice Clinical Classification of Pulmonary Hypertension) (acc. to Simonneau et al. 2019). Patients with rheumatoid arthritis or connective tissue disease of any kind, except systemic lupus erythematosus, may also be included. Patients in group b will be enrolled by majority as long as patients in group a are not defined as having pulmonary arterial hypertension according to European pulmonary hypertension guidelines.
3. Treatment naïve patients (with respect to PAH specific medication)
4. Unspecific treatments which may also be used for the treatment of pulmonary hypertension such as oral anticoagulants, diuretics, digitalis, calcium channel blockers or oxygen supplementation are permitted. Permitted are also treatments of the rheumatologic disease. However, these drugs must have been started at least 1 month before right heart catheterization.
5. Right-heart catheterization results must not be older than 1 month at Visit 1 (will be considered as baseline values, the time frame can be prolonged up to 6 months, if the patient has had no signs of clinical changes as >10% change of 6MWD, WHO FC, > 30% change in NTproBNP) and must have been measured in the participating centre under standardized conditions (refer to the study specific Swan Ganz catheterization manual). If the respective measurements have not been performed in context with the patient’s regular diagnostic work up, they have to be performed as a part of the study during the Pre-Study Phase (after the patient signed the informed consent).
6. Women without childbearing potential defined as postmenopausal women aged 55 years or older, women with bilateral tubal ligation, women with bilateral ovariectomy, and women with hysterectomy can be included in the study. Women of childbearing potential can only be included in the study if all of the following applies (listed below): a. Negative serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test at study start (visit 1). b. Agreement to undertake monthly urine pregnancy tests during the study and up to at least 30 days after study treatment discontinuation. These tests should be performed by the patient at home. c. - Agreement to follow the contraception scheme as stated from screening until at least 30 days after study treatment discontinuation.
7. Patients who are able to understand and follow instructions and who are able to participate in the study for the entire period.
8. Patients must have given their written informed consent to participate in the study after having received adequate previous information and prior to any study-specific procedures.
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1. =18 anni di età al momento dell'inclusione.
2. Pazienti maschi e femmine con malattia vascolare polmonare precoce, definita come a) pressione arteriosa polmonare media (mPAP) =25 mmHg con resistenza vascolare polmonare (PVR) =2 a <3 WU e pressione di incuneamento arterioso polmonare (PAWP) =15 mmHg o b) mPAP 21-<25 mmHg con PVR =2 WU, e PAWP =15 mmHg associata a malattia del tessuto connettivo (CTD) o come forma idiopatica/ereditaria (vedi Gruppo I/Classificazione clinica di Nizza dell'ipertensione polmonare) (secondo Simonneau et al. 2019). Simonneau et al. 2019). Possono essere inclusi anche pazienti con artrite reumatoide o malattie del tessuto connettivo di qualsiasi tipo, ad eccezione del lupus eritematoso sistemico. I pazienti del gruppo b saranno arruolati a maggioranza a condizione che i pazienti del gruppo a non siano definiti come affetti da ipertensione arteriosa polmonare secondo le linee guida europee sull'ipertensione polmonare.
3. Pazienti naïve al trattamento (rispetto ai farmaci specifici per la PAH).
4. Sono consentiti trattamenti non specifici che possono essere utilizzati anche per il trattamento dell'ipertensione polmonare, come anticoagulanti orali, diuretici, digitalici, calcio-antagonisti o integrazione di ossigeno. Sono ammessi anche i trattamenti della malattia reumatologica. Tuttavia, questi farmaci devono essere stati iniziati almeno 1 mese prima del cateterismo cardiaco destro.
5. I risultati del cateterismo cardiaco destro non devono essere più vecchi di 1 mese alla Visita 1 (saranno considerati come valori basali, il lasso di tempo può essere prolungato fino a 6 mesi, se il paziente non ha avuto segni di cambiamenti clinici come variazione >10% di 6MWD, WHO FC, variazione > 30% di NTproBNP) e devono essere stati misurati nel centro partecipante in condizioni standardizzate (fare riferimento al manuale di cateterismo Swan Ganz specifico dello studio). Se le rispettive misurazioni non sono state eseguite nell'ambito del regolare work up diagnostico del paziente, devono essere eseguite nell'ambito dello studio durante la fase pre-studio (dopo che il paziente ha firmato il consenso informato).
6. Le donne senza potenziale fertile, definite come donne in postmenopausa di età pari o superiore a 55 anni, donne con legatura bilaterale delle tube, donne con ovariectomia bilaterale e donne con isterectomia, possono essere incluse nello studio. Le donne con potenziale fertile possono essere incluse nello studio solo se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni (elencate di seguito): a. test di gravidanza sierico negativo allo screening e test di gravidanza urinario negativo all'inizio dello studio (visita 1). b. Accordo ad effettuare test di gravidanza urinari mensili durante lo studio e fino ad almeno 30 giorni dopo la sospensione del trattamento. Questi test devono essere eseguiti dalla paziente a domicilio. c. - Accordo a seguire lo schema contraccettivo indicato dallo screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento dello studio.
7. Pazienti in grado di comprendere e seguire le istruzioni e in grado di partecipare allo studio per l'intero periodo.
8. I pazienti devono aver dato il loro consenso informato scritto a partecipare allo studio dopo aver ricevuto adeguate informazioni precedenti e prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with systemic lupus erythematosus.
2. Concomitant PAH-targeted treatment is not allowed during the study.
3. Concomitant treatment with phosphodiesterase 5 inhibitors, endothelin receptor antagonists and prostacyclin analogues due to digital ulcers is contraindicated and should have a washout-phase of 3 days at the time of right heart catheterization. Intravenous treatment with prostacyclin analogues should not be performed within 1 week of right heart catheterization. Any decision to discontinue above-mentioned drugs will be made by the clinicians and the patient at screening.
4. Pulmonary hypertension explained by other cause including group 2, 3, 4 and 5 PH according to the current guidelines.
5. Cardiac comorbidity, defined with three or more of the following conditions: uncontrolled arterial hypertension, diabetes mellitus, body mass index >35, left atrial enlargement >20 cm², atrial fibrillation, left ventricular ejection fraction <50%.
6. Pulmonary comorbidity, defined as forced vital capacity (FVC) =70; forced expiratory volume in 1 second (FEV1) =50%; diffusion capacity of the lung (DLCO) =40%. FVC may be <70/ if high resolution computed tomography shows <20% lung fibrosis.
7. Patients with a medical disorder, condition, or history of such that would impair the patient's ability to participate or complete this study in the opinion of the investigator.
8. Patients with underlying medical disorders with an anticipated life expectancy below 2 years (e.g. active cancer disease with localized and/or metastasized tumour mass).
9. Patients with a history of severe or multiple drug allergies (defined as allergic reactions to three or more structurally unrelated drugs).
10. Patients with hypersensitivity to the investigational drug or any of the excipients.
11. Contraindications according to summary of product characteristics of riociguat (e.g. arterial hypotension with systolic blood pressure <95 mmHg; nitrates)
12. Participation in any clinical drug trial within 4 weeks prior to screening of this study and/or patient, who is scheduled to receive an investigational medicinal product (IMP) during the course of this study
13. Background therapy with highly anti-fibrotic drugs (pirfenidone ) or nintedanib, prednisolone >10 mg/day or any other PAH specific treatment. |
1. Pazienti con lupus eritematoso sistemico.
2. Durante lo studio non è consentito un trattamento concomitante mirato alla PAH.
3. Il trattamento concomitante con inibitori della fosfodiesterasi 5, antagonisti del recettore dell'endotelina e analoghi della prostaciclina a causa di ulcere digitali è controindicato e deve avere una fase di washout di 3 giorni al momento del cateterismo cardiaco destro. Il trattamento endovenoso con analoghi della prostaciclina non deve essere effettuato entro 1 settimana dal cateterismo cardiaco destro. La decisione di sospendere i farmaci di cui sopra sarà presa dai medici e dal paziente al momento dello screening.
4. Ipertensione polmonare spiegata da altre cause, compresa la PH di gruppo 2, 3, 4 e 5 secondo le attuali linee guida.
5. Comorbilità cardiaca, definita con tre o più delle seguenti condizioni: ipertensione arteriosa non controllata, diabete mellito, indice di massa corporea >35, ingrossamento atriale sinistro >20 cm², fibrillazione atriale, frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
6. Comorbilità polmonare, definita come capacità vitale forzata (FVC) =70; volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) =50%; capacità di diffusione del polmone (DLCO) =40%. La FVC può essere <70/ se la tomografia computerizzata ad alta risoluzione mostra <20% di fibrosi polmonare.
7. Pazienti con disturbi medici, condizioni o anamnesi tali da compromettere la capacità del paziente di partecipare o completare lo studio, a giudizio dello sperimentatore.
8. Pazienti con patologie di base con un'aspettativa di vita inferiore a 2 anni (ad es. malattia oncologica attiva con massa tumorale localizzata e/o metastatizzata).
9. Pazienti con anamnesi di allergie gravi o multiple ai farmaci (definite come reazioni allergiche a tre o più farmaci strutturalmente non correlati).
10. Pazienti con ipersensibilità al farmaco in sperimentazione o a uno qualsiasi degli eccipienti.
11. Controindicazioni secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto di riociguat (ad es. ipotensione arteriosa con pressione sanguigna sistolica <95 mmHg; nitrati).
12. Partecipazione a qualsiasi studio clinico su farmaci nelle 4 settimane precedenti lo screening di questo studio e/o paziente che deve ricevere un medicinale in fase di sperimentazione (PIM) nel corso di questo studio.
13. Terapia di fondo con farmaci altamente antifibrotici (pirfenidone ) o nintedanib, prednisolone >10 mg/die o qualsiasi altro trattamento specifico per la PAH. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The evaluation of the primary efficacy endpoint will be the change from baseline to 24 weeks in pulmonary vascular resistance. The primary analysis set will be the intention to treat set.
The main comparison will be the difference in treatment effect between riociguat (MK-4836) and placebo. 95% confidence intervals of treatment difference will also be calculated. The primary comparison will be an ANCOVA model including baseline scores as covariate.
If the preconditions for an ANCOVA analysis are not met, the primary endpoint will be analysed by robust, two-sided t-test (Welch-test). |
La valutazione dell'endpoint primario di efficacia sarà la variazione della resistenza vascolare polmonare dal basale a 24 settimane. Il set di analisi primario sarà quello dell'intention to treat.
Il confronto principale sarà la differenza nell'effetto del trattamento tra riociguat (MK-4836) e placebo. Saranno calcolati anche gli intervalli di confidenza al 95% della differenza di trattamento. Il confronto principale sarà un modello ANCOVA che includerà i punteggi basali come covariata.
Se i prerequisiti per un'analisi ANCOVA non sono soddisfatti, l'endpoint primario sarà analizzato con un test t robusto a due facce (test di Welch). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Screening Phase: up to 28 days before treatment start
• Treatment phase: 24 weeks ± 14 days including 8 weeks titration
phase and 16 weeks continuation phase.
• Safety follow-up: patient's well-being will be monitored by phone
after 30 ± 7 days after last intake of study.
• Survival follow-up: survival at study termination / last patient out |
- Fase di screening: fino a 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
- Fase di trattamento: 24 settimane ± 14 giorni, di cui 8 settimane di titolazione e 16 settimane di continuazione.
e 16 settimane di continuazione.
- Follow-up di sicurezza: il benessere del paziente sarà monitorato telefonicamente
dopo 30 ± 7 giorni dall'ultima assunzione dello studio.
- Follow-up di sopravvivenza: sopravvivenza al termine dello studio/all'ultimo paziente uscito. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary parameters at baseline and during follow-up will be compared between groups comparing the difference between baseline and follow-up visits. Data will be displayed by means and standard deviations, medians and variances with respective 95% confidence intervals. p-values <0.05 will be considered as statistically significant.
Secondary endpoints will be statistically analysed by a hierarchical testing strategy using the two-sided student’s t-test with comparison of the differences between riociguat (MK-4836) and placebo.
It is assumed that WHO functional class will either remain the same, improve by one or two categories, or deteriorate by one category in most cases. A change score (baseline minus end of study) will be calculated, which could go from -3 (class IV at baseline and class I at end of study) to +4 (class I at baseline, death at end of study), but in practice for those patients still alive at the end of the study it will most likely range from -2 to +1.
The safety analysis will be performed in the population valid for safety. All tabulations will be descriptive only. Tables will be produced for drug-related treatment-emergent adverse events and serious adverse events. Further tables will be produced for serious and/or drug-related treatment-emergent adverse events.
Mortality in the 24-week period of the study will be summarized descriptively. Any deaths in the study period will be listed, with day of death relative to start and stop of study drug and cause of death. |
I parametri secondari al basale e durante il follow-up saranno confrontati tra i gruppi confrontando la differenza tra le visite al basale e quelle di follow-up. I dati saranno visualizzati con medie e deviazioni standard, mediane e varianze con i rispettivi intervalli di confidenza al 95%. I valori di p <0,05 saranno considerati statisticamente significativi.
Gli endpoint secondari saranno analizzati statisticamente con una strategia di test gerarchici utilizzando il t-test di Student a due facce per confrontare le differenze tra riociguat (MK-4836) e placebo.
Si presume che la classe funzionale WHO rimanga invariata, migliori di una o due categorie o peggiori di una categoria nella maggior parte dei casi. Verrà calcolato un punteggio di variazione (basale meno fine studio), che potrebbe andare da -3 (classe IV al basale e classe I alla fine dello studio) a +4 (classe I al basale, morte alla fine dello studio), ma in pratica per i pazienti ancora vivi alla fine dello studio sarà molto probabilmente compreso tra -2 e +1.
L'analisi della sicurezza sarà effettuata nella popolazione valida per la sicurezza. Tutte le tabelle saranno solo descrittive. Verranno prodotte tabelle per gli eventi avversi correlati al trattamento e per gli eventi avversi gravi. Altre tabelle saranno prodotte per gli eventi avversi gravi e/o correlati al trattamento.
La mortalità nel periodo di 24 settimane dello studio sarà riassunta in modo descrittivo. Tutti i decessi avvenuti nel periodo di studio saranno elencati, con il giorno del decesso relativo all'inizio e all'interruzione del farmaco in studio e la causa del decesso. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Data will be obtained at baseline, after 12 and 24 weeks.
30 days after last study drug intake, a safety follow-up by phone will be
performed.
At study termination, survival will be assessed by phone. |
I dati saranno ottenuti al basale, dopo 12 e 24 settimane.
30 giorni dopo l'assunzione dell'ultimo farmaco in studio, verrà effettuato un follow-up telefonico di sicurezza.
telefonicamente.
Al termine dello studio, verrà valutata telefonicamente la sopravvivenza. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Switzerland |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS including Survival follow-up by phone for all patients. |
| LVLS, compreso il follow-up della sopravvivenza per telefono per tutti i pazienti. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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