| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects recently tested positive for SARS-CoV-2 infection |
| Sujetos que recientemente dieron positivo para la infección por SARS-CoV-2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Infection with Coronavirus SARS-CoV-2/COVID-19 |
| Infección por Coronavirus SARS-CoV-2/COVID-19 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10084268 |
| E.1.2 | Term | COVID-19 |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10084460 |
| E.1.2 | Term | COVID-19 treatment |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the Outpatient Treatment with Anti-Coronavirus Immunoglobulin (OTAC) (INSIGHT 012) trial is to compare the safety and efficacy of a single infusion of anti-COVID-19 hIVIG versus placebo among adults with recently diagnosed SARS-CoV-2 infection who do not require hospitalization. The primary endpoint of this double-blind randomized trial is a five-category ordinal outcome that assesses the participant’s clinical status seven days after the infusion of hIVIG or placebo.
The primary objective will be addressed by testing two hypotheses aimed at assessing whether hIVIG + SOC is superior to placebo + SOC for the primary ordinal endpoint at Day 7. These hypotheses will be tested for the following two groups: a) among all randomized participants (stratum 1 and 2), and b) among only participants enrolled in stratum 1. |
El objetivo primario del ensayo del tratamiento ambulatorio con inmunoglobulina anti-Coronavirus (OTAC) (INSIGHT 012) consiste en comparar la seguridad y eficacia de una sola infusión de hIVIG anti-COVID-19 versus placebo entre los adultos con infección por SARS-CoV-2 recientemente diagnosticada que no requieren de hospitalización. El endpoint primario de este ensayo doble ciego aleatorizado es un outcome ordinal de cinco categorías que evalúa el estado clínico del participante siete días después de la infusión de hIVIG o placebo.
El objetivo primario se abordará probando dos hipótesis dirigidas a evaluar si hIVIG + SOC es superior a placebo + SOC para el endpoint primario ordinal en el día 7. Estas hipótesis serán probadas para los dos grupos siguientes: a) entre todos los participantes aleatorizados (estrato 1 y 2), y b) entre los participantes incluidos únicamente en el estrato 1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives, including subgroup analysis and safety outcomes, will be assesed for all randomised participants and for those in stratum 1 and stratum 2 separately. |
| Los objetivos secundarios, incluyendo el análisis de subgrupos y los outcomes de seguridad, se evaluarán para todos los participantes aleatorizados y para aquellos en el estrato 1 y el estrato 2 por separado. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Clinical risk based on age ≥ 55 years or an adult (age ≥ 18 years) with an immunosuppressed condition.
2. Positive test for SARS-CoV-2 within ≤5 days (if >1 test, the first positive is within ≤5 days). Tests may include an institutional-based nucleic acid amplification test (NAAT), or any protocol-approved rapid test.
3. Within ≤5 days from symptom onset, if symptomatic from current SARS-CoV-2 infection.
4. Agrees to not participate in another clinical trial for the treatment or management of SARS-CoV-2 infection through Day 7, or until hospitalized or significant disease progression if prior to Day 7 (defined by ordinal category 4 or 5).
5. Participant provides written informed consent prior to study procedures, and understands and agrees to adhere to planned study procedures through Day 28.
Information on which patient populations may benefit most from passive immune strategies targeting SARS-CoV-2 are limited. However, patients with impaired immune responses, whether from an underlying condition or the result of medical treatments, may have a delayed and/or reduced endogenous antibody response during COVID-19.
Ongoing immunosuppressive condition or immunosuppressive treatment, includes:
• Steroids equivalent to prednisone > 10 mg/day for at least the last 28 days
• Rheumatologic or autoimmune disorder treated with a biologic or non-biologic immunosuppressive therapy
• Antirejection medicine after solid organ or stem cell transplantation
• Cancer treatment with systemic chemotherapy, biologic and/or cell-based therapy in the last 12 months
• Primary or acquired severe B- or T-lymphocyte immune dysfunction
• HIV infection
• Splenectomy or functional asplenia |
1. Riesgo clínico basado en la edad ≥ 55 años o un adulto (edad ≥ 18 años) con una condición de inmunosupresión.
2. Prueba positiva para SARS-CoV-2 dentro de ≤5 días (si >1 prueba, el primer positivo es dentro de ≤5 días). Las pruebas pueden incluir una prueba institucional basada en la ampliación de ácidos nucleicos (NAAT) o cualquier prueba rápida aprobada por protocolo.
3. Dentro de ≤5 días del inicio de los síntomas, si es sintomático de la infección actual por SARS-CoV-2.
4. Acepta no participar en otro ensayo clínico para el tratamiento o el manejo de la infección por SARS-CoV-2 hasta el día 7, o hasta que se hospitalice o progresión significativa de la enfermedad si es anterior al día 7 (definido por la categoría ordinal 4 o 5).
5. El participante proporciona su consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos del estudio y entiende y acepta adherirse a los procedimientos planificados del estudio hasta el Día 28.
La información sobre qué poblaciones de pacientes pueden beneficiarse más de las estrategias inmunitarias pasivas dirigidas al SARS-CoV-2 es limitada. Sin embargo, los pacientes con respuestas inmunitarias deterioradas, ya sea por una afección subyacente o como resultado de tratamientos médicos, pueden tener una respuesta de anticuerpos endógenos retrasada y/o reducida durante COVID-19.
La condición inmunosupresora o el tratamiento inmunosupresor en curso, incluye:
• Esteroides equivalentes a la prednisona > 10 mg / día durante al menos los últimos 28 días
• Trastorno reumatológico o autoinmune tratado con una terapia inmunosupresora biológica o no biológica
• Tratamiento anti-rechazo después del trasplante de órganos sólidos o células madre
• Tratamiento del cáncer con quimioterapia sistémica, terapia biológica y/o basada en células en los últimos 12 meses
• Disfunción inmune grave primaria o adquirida de linfocitos B o T
• Infección por VIH
• Esplenectomía o asplenia funcional |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Asymptomatic and had prior symptoms from the current infection that have now resolved (for >24 hours).
2. Asymptomatic and has received a vaccination for COVID-19 (≥1 dose).
3. Undergoing evaluation for possible admission to hospital for medical management (this does not include evaluation of possible hospitalization for public health purposes).
4. Evidence of pneumonia and/or hypoxia due to COVID-19 (NOTE: chest imaging is not required, but if available it should not show new infiltrates suggestive of pneumonia; hypoxia is defined by new oxygen supplementation or increase above pre-illness level).
5. Prior receipt of immunoglobulin product or passive immune therapy for SARS-CoV-2 in the past 90 days (i.e., convalescent plasma, SARS-CoV-2 monoclonal antibodies, or any IVIG).
6. Any of the following thrombotic or procoagulant conditions or disorders:
• acute coronary syndrome, cerebrovascular syndrome, pulmonary embolism, or deep venous thrombosis within 28 days of randomization.
• prothrombin gene mutation 20210, homozygous Factor V Leiden mutations, antiphospholipid syndrome, or a deficiency in antithrombin III, protein C, or protein S.
7. History of hypersensitivity to blood, plasma or IVIG excipients.
8. Known IgA deficiency or anti-IgA antibodies.
9. Medical conditions for which receipt of a 300 mL volume of IV fluid from study treatment may pose specific risk to the patient (e.g., decompensated congestive heart failure).
10. In the opinion of the investigator, any condition for which participation would not be in the best interest of the participant or that could prevent or confound protocol assessments. |
1. Asintomáticos y que hayan tenido síntomas previos de la infección actual que ahora se ha resuelto (por >24 horas).
2. Asintomático y ha recibido una vacuna contra el COVID-19 (≥1 dosis).
3. Estar actualmente sometido a evaluación para el posible ingreso hospitalario para el manejo médico (esto no incluye la evaluación de la posible hospitalización con fines de salud pública).
4. Evidencia de neumonía y/o hipoxia debido a COVID-19 (NOTA: no se requieren imágenes de tórax, pero si están disponibles no deben mostrar nuevos infiltrados sugestivos de neumonía; la hipoxia se define por nuevos suplementos de oxígeno o por aumento por encima del nivel previo a la enfermedad).
5. Haber recibido producto de inmunoglobulina o inmunoterapia pasiva para el SARS-CoV-2 en los últimos 90 días (es decir, plasma convaleciente, anticuerpos monoclonales del SARS-CoV-2 o cualquier IGIV).
6. Cualquiera de las siguientes condiciones o trastornos trombóticos o procoagulantes:
• síndrome coronario agudo, síndrome cerebrovascular, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.
• mutación del gen de la protrombina 20210, mutaciones homocigóticas del Factor V de Leiden, síndrome antifosfolípido, o una deficiencia en antitrombina III, proteína C o proteína S.
7. Antecedentes de hipersensibilidad a la sangre, plasma o excipientes de IVIG.
8. Deficiencia conocida de IgA o anticuerpos anti-IgA.
9. Condiciones médicas para las cuales la recepción de un volumen de 300 mL de líquido IV del tratamiento del estudio puede plantear un riesgo específico para el paciente (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada).
10. En opinión del investigador, cualquier condición para la cual la participación no sería en el mejor interés del participante o que podría prevenir o confundir las evaluaciones del protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The goals of this study are to assess the safety and efficacy of a single infusion of hIVIG in preventing further progression related to COVID-19 when administered early after diagnosis and symptom onset (if symptomatic), with a further aim to concurrently assess for more rapid resolution of illness and restoration of health status to the pre-illness state. There is as yet no consensus on the optimal endpoint for determining clinical benefit from COVID-19 therapies in the ambulatory care setting, including the constituent elements of the endpoint and the timing of its assessment after a given treatment.
The primary endpoint is the participant’s clinical status through Day 7, as defined by five mutually exclusive categories on an ordinal scale:
1. Asymptomatic and no limitations in usual activity due to COVID-19
2. Mild COVID-19 illness or minor limitations to usual activity
3. Moderate COVID-19 illness and major limitations to usual activity
4. Severe COVID-19 or other serious disease manifestation
5. Critical illness from COVID-19 or Death |
Los objetivos de este estudio son evaluar la seguridad y eficacia de una sola infusión de hIVIG para prevenir una progresión mayor relacionada con la COVID-19 cuando se administra de forma temprana después del diagnóstico y el inicio de los síntomas (si es sintomático), con el objetivo adicional de evaluar simultáneamente la resolución más rápida de la enfermedad y la restauración del estado de salud al estado anterior a la enfermedad. Todavía no hay consenso sobre el criterio de valoración óptimo para determinar el beneficio clínico de las terapias para la COVID-19 en el entorno de la atención ambulatoria, incluidos los elementos constitutivos del criterio de valoración y el momento de su evaluación después de un determinado tratamiento. El criterio de valoración primario es el estado clínico del participante hasta el día 7, definido por cinco categorías mutuamente excluyentes en una escala ordinal:
1. Asintomáticos y sin limitaciones en la actividad habitual debido a la COVID-19
2. Enfermedad leve por COVID-19 o con limitaciones menores a la actividad habitual
3. Enfermedad moderada por COVID-19 y con limitaciones importantes a la actividad habitual
4. COVID-19 grave o manifestación grave de la enfermedad por COVID-19
5. Enfermedad crítica por COVID-19 o muerte |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 7 was chosen for the timing of the primary endpoint for several reasons based on the following assumptions. The impact of hIVIG on disease progression may not be immediate; a few days may be needed to see the effects on clinical outcomes as measured by the ordinal outcome. Also, antibody differences between groups who receive passive immunotherapy versus those who do not are assumed to be greatest during the first week after infusion. Assessment of the ordinal outcome at a later time point may result in a diminished treatment difference because a greater proportion of participants may be transitioning through spontaneous recovery from COVID-19. |
| El día 7 se eligió para el momento valoración del endpoint primario por varias razones basadas en los siguientes supuestos. El impacto de la hIVIG en la progresión de la enfermedad puede no ser inmediato; es posible que se necesiten unos días para ver los efectos sobre los outcomes clínicos medidos por el outcome ordinal. Además, se asume que las diferencias de anticuerpos entre los grupos que reciben inmunoterapia pasiva frente a los que no la reciben son mayores durante la primera semana después de la infusión. La evaluación del outcome ordinal en un momento posterior puede resultar en una disminución de la diferencia de tratamiento porque una mayor proporción de participantes puede estar haciendo la transición a través de la recuperación espontánea de la COVID-19. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The clinical status as classified on the ordinal outcome scale will be assessed with a number of additional analyses comparing hIVIG (pooled for the 2 hIVIG products) with placebo, among the overall study population as well as for the key subgroup of those not receiving anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibodies as part of SOC (stratum 1), including:
1. All-cause hospitalization or death through 28 days.
2. All-cause mortality through 28 days.
3. Significant disease progression through 28 days, using a time to event analysis with outcome defined by fulfilling criteria for category 4 or 5 on the ordinal scale.
4. Distribution of ordinal scale outcome at Day 4, 14, and 28.
5. The proportion of participants with any disease progression at Day 7, using a sliding dichotomous scale progression defined by a categorization on the ordinal scale that is worse than the status at entry.
6. The proportion of participants who progress to categories 3-5 on the clinical ordinal scale at Day 7 among participants in categories 1 or 2 of the ordinal scale at entry.
7. The severity of progression during follow-up, defined by the worst health status achieved on the clinical ordinal scale at any point by Day 7, 14, and 28.
8. The proportion of participants that attain their pre-COVID health status without limitations in usual activity (i.e., category 1) at Day 7, 14, and 28.
9. Change in quantitative measures of viral burden between Day 0 and Day 7, including serum antigen levels (e.g., nucleocapsid antigen) as well as by polymerase chain reaction (PCR) from nasal and saliva specimens.
10. Change in SARS-CoV-2 antibody levels between Day 0 and Day 7, including subclasses and neutralizing titers.
11. Utilization of health care resources through 28 days, defined by the proportion of participants that had health care engagement for the purposes of medical evaluation and/or management of COVID-19 illness (e.g., via telehealth, clinic, urgent care, emergency room, or hospitalization).
12. The severity of respiratory symptoms and dysfunction, as the worst status through 28 days, including: a) no respiratory symptoms, b) upper respiratory symptoms, c) lower respiratory symptoms without hypoxia, c) hypoxia requiring conventional oxygen supplementation by nasal canula, d) respiratory failure requiring high-flow oxygen delivery device or non-invasive ventilation, or e) respiratory failure requiring mechanical ventilation or extra-corporeal membrane oxygenation (ECMO).
13. Hypoxemia through Day 7, as evaluated through participant assessments of saturation of oxygen (SpO2) levels. Comparisons between groups will consider differences in SpO2 levels as well as explore the frequency of levels that drop below clinical thresholds (e.g., <94% and <90% on room air for those without COPD or use of supplemental O2 prior to COVID-19).
14. Proportion of patients starting other treatments targeting COVID-19.
15. Associations between changes in laboratory assessments from Day 0 to Day 7, and ordinal scale distribution and clinical outcomes over follow-up. |
El estado clínico clasificado en la escala de outcomes ordinales se evaluará con una serie de análisis adicionales que compararán hIVIG (agrupado para los 2 productos hIVIG) con placebo, entre la población general del estudio, así como para el subgrupo clave de aquellos que no recibieron anticuerpos monoclonales anti-SARS-CoV-2 como parte de SOC (estrato 1), incluyendo:
1. Hospitalización o muerte por todas las causas hasta día 28.
2. Mortalidad por todas las causas hasta el día 28.
3. Progresión significativa de la enfermedad día 28, utilizando un análisis de tiempo hasta el evento con el outcome definido por el cumplimiento de los criterios para la categoría 4 o 5 en la escala ordinal.
4. Distribución del resultado ordinal de la escala en el día 4, 14 y 28.
5. Proporción de participantes con cualquier progresión de la enfermedad en el día 7, utilizando una progresión dicotómica móvil de la escala definida por una categorización en la escala ordinal que es peor que el estado en la inclusión.
6. Proporción de participantes que progresan a las categorías 3-5 en la escala ordinal clínica en el día 7 entre los participantes en las categorías 1 o 2 de la escala ordinal en el momento del ingreso.
7. Severidad de la progresión durante el seguimiento, definida por el peor estado de salud alcanzado en la escala ordinal clínica en cualquier punto los días 7, 14, y 28.
8. Proporción de participantes que alcanzan su estado de salud pre-COVID sin limitaciones en la actividad habitual (es decir, categoría 1) en el día 7, 14 y 28.
9. Cambio en las medidas cuantitativas de la carga viral entre el día 0 y el día 7, incluyendo los niveles de antígeno en suero (por ejemplo, antígeno nucleocáptido), así como por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de muestras nasales y de saliva.
10. Cambio en los niveles de anticuerpos del SARS-CoV-2 entre el día 0 y el día 7, incluyendo las subclases y los títulos neutralizantes.
11. Utilización de los recursos de atención médica hasta día 28, definida por la proporción de participantes que tuvieron participación en la atención médica para fines de evaluación médica y/o manejo de la enfermedad COVID-19 (por ejemplo, a través de telesalud, clínica, atención de urgencia, sala de emergencias o hospitalización).
12. La gravedad de los síntomas respiratorios y la disfunción, como el peor estado hasta día 28, incluyendo: a) sin síntomas respiratorios, b) síntomas respiratorios superiores, c) síntomas respiratorios inferiores sin hipoxia, c) hipoxia que requiere suplementos convencionales de oxígeno por cánula nasal, d) insuficiencia respiratoria que requiere dispositivo de oxígeno de alto flujo o ventilación no invasiva, o e) insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).
13. Hipoxemia hasta el día 7, evaluada mediante los niveles de saturación de oxígeno (SpO2). Las comparaciones entre grupos considerarán las diferencias en los niveles de SpO2, así como la frecuencia de los niveles que caen por debajo de los umbrales clínicos (por ejemplo, <94% y <90% en el aire ambiental para aquellos sin EPOC o el uso de O2 suplementario antes de COVID-19).
14. Proporción de pacientes que inician otros tratamientos dirigidos a la COVID-19.
15. Asociaciones entre los cambios en las evaluaciones de laboratorio del día 0 al día 7, y la distribución ordinal de la escala y los outcomes clínicos durante el seguimiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 0-7 and the 28 day follow-up period. |
| Día 0-7 y el período de seguimiento de 28 días. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Japan |
| Mexico |
| Nigeria |
| Peru |
| Thailand |
| United States |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita Último paciente (LVLS) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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