| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to Severe Vasomotor Symptoms (Hot Flashes) associated with Menopause |
| Sintomi vasomotori da moderati a gravi (vampate di calore) associati alla menopausa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hot Flashes Associated with Menopause |
| Vampate di calore associate alla menopausa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020407 |
| E.1.2 | Term | Hot flashes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of fezolinetant 45 mg versus placebo on the frequency of moderate to severe VMS |
| Valutare l’efficacia di fezolinetant 45 mg rispetto al placebo sulla frequenza dei VMS da moderati a gravi |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary: - To evaluate the efficacy of fezolinetant 45 mg versus placebo on the severity of moderate to severe VMS;
Secondary: - To evaluate the effect of fezolinetant 45 mg versus placebo on patient-reported sleep disturbance
- To evaluate the efficacy of fezolinetant 45 mg versus placebo on the frequency and severity of moderate to severe VMS
- To evaluate the safety and tolerability of fezolinetant 45 mg |
Secondario principale: - Valutare l’efficacia di fezolinetant 45 mg rispetto al placebo sulla gravità dei VMS da moderati a gravi;
Secondario: - Valutare l’effetto di fezolinetant 45 mg rispetto al placebo sui disturbi del sonno riportati dalle pazienti;
- Valutare l’efficacia di fezolinetant 45 mg rispetto al placebo sulla frequenza e la gravità dei VMS da moderati a gravi;
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di fezolinetant 45 mg |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. IRB/IEC approved written informed consent and privacy language as per national regulations must be obtained from the participant prior to any study-related procedures.
2. Participant is born female, aged = 40 years and = 65 years of age at the screening visit
3. Participant must be seeking treatment or relief for VMS associated with menopause and confirmed as menopausal per one of the following criteria at the screening visit:
• Spontaneous amenorrhea for = 12 consecutive months
• Spontaneous amenorrhea for = 6 months with biochemical criteria of menopause (follicle-stimulating hormone [FSH] > 40 IU/L)
• Had bilateral oophorectomy = 6 weeks prior to the screening visit (with or without hysterectomy)
4. Participant has VMS and is unsuitable to receive HRT (HRT
contraindicated, HRT caution, HRT stoppers and HRT averse
participants). The definitions for HRT unsuitable categories are provided below:
• HRT Contraindicated: participants with undiagnosed vaginal bleeding, history of breast cancer or estrogen dependent tumors; arterial thromboembolic disease (e.g., angina, myocardial infarction, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, venous thrombophilic disorder [e.g., deep vein thrombosis, pulmonary embolism]); hypersensitivity to estrogen and progesterone therapy or any of the excipients; or porphyria. Note: Participants with undiagnosed
vaginal bleeding will be allowed in the study after appropriate
assessment has been performed at the investigator's discretion.
• HRT Caution: participants with history of diabetes mellitus,
hyperlipidemia, smoking (current), migraine, obesity (body mass index > 29.9 kg/m2), systemic lupus erythematosus, epilepsy, family history of breast cancer in the first degree relative or mutation of breast cancer gene (BRCA1 and BRCA2)
• HRT Stoppers: participants who have discontinued HRT due to lack of efficacy, HRT-related side effects, advised by healthcare provider to stop due to length of time on HRT or due to participant's age = 60 years old
• HRT Averse: participants who made an informed choice to not take HRT after a consultation about the benefit risks of HRT
For HRT Contraindicated and HRT Caution participants, written
documentation regarding the conditions listed must be present in the medical files of participants to qualify under these definitions. For HRT Stoppers for lack of efficacy and HRT-related side effects, accurate and exhaustive documentation must be provided, for example (and as applicable) length of HRT treatment and reason for determining inefficacy, type and duration of HRT-related side effects, etc. For HRT Averse participants, documentation must be provided regarding the nature and extent of the participant's consultation with her healthcare provider, participant's reason not to take HRT, etc.
5. Participant has a minimum average of 7 moderate to severe HFs (VMS) per day as recorded in the electronic diary during the last 10 days prior to randomization.
6. Participant is in good general health as determined on the basis of medical history, general physical examination, laboratory and other medical assessments in the opinion of the investigator.
7. Participant has a negative serology panel (including hepatitis B surface antigen, hepatitis C virus antibody and human immunodeficiency virus antibody screens). |
1. É necessario ottenere dalle partecipanti il consenso informato scritto e l’informativa sulla privacy approvati da IRB/CEI in conformità ai regolamenti nazionali prima delle procedure correlate allo studio.
2. La partecipante è nata femmina, ha un’età tra i 40 anni e i 65 anni alla visita di screening.
3. La partecipante deve essere alla ricerca di un trattamento o del sollievo dei VMS associati alla menopausa e deve essere in stato di menopausa confermato in base a uno dei seguenti criteri alla visita di screening:
• amenorrea spontanea da =12 mesi consecutivi;
• amenorrea spontanea da =6 mesi con criteri biochimici della menopausa (ormone follicolo-stimolante [FSH] >40 IU/L);
• aver subito ovariectomia bilaterale =6 settimane prima della visita di screening (con o senza isterectomia).
4. La partecipante soffre di VMS e non è idonea a ricevere TOS (partecipanti TOS contraindicated, TOS caution, TOS stoppers e TOS averse). Le definizioni delle categorie non idonee a TOS sono indicate di seguito:
• TOS Contraindicated: partecipanti con sanguinamento vaginale non diagnosticato, anamnesi di tumore al seno o tumori estrogeno-dipendenti; malattia tromboembolica arteriosa (es. angina, infarto del miocardio, incidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, trombofilia [es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare]); ipersensibilità a terapia a base di estrogeni e progesterone o a qualsiasi eccipiente; o porfiria. Nota: le partecipanti con sanguinamento vaginale non diagnosticato potranno essere arruolate nello studio dopo una valutazione appropriata a discrezione dello sperimentatore.
• TOS Caution: partecipanti con anamnesi di diabete mellito, iperlipidemia, stato di fumatrice (attuale), emicrania, obesità (indice di massa corporea >29,9 kg/m2), lupus eritematoso sistemico, anamnesi familiare di tumore al seno in parente di primo grado o mutazione del gene del tumore al seno (BRCA1 e BRCA2)
• TOS Stoppers: partecipanti che hanno interrotto la TOS a causa di mancanza di efficacia, effetti collaterali correlati alla TOS, su parere del fornitore di servizi sanitari a causa della durata della TOS o per l’età della partecipante =60 anni
• TOS Averse: partecipanti che hanno fatto una scelta informata di non ricevere la TOS dopo un consulto sui benefici-rischi della TOS.
Per le partecipanti TOS Contrindicated e TOS Caution, nelle cartelle cliniche delle partecipanti deve essere presente documentazione scritta relativa alle condizioni elencate per qualificarle in queste definizioni. Per le TOS Stoppers per mancanza di efficacia ed effetti collaterali correlati alla TOS, deve essere fornita una documentazione accurata ed esauriente, per esempio (e se pertinente) durata del trattamento con TOS e motivo per cui è stata determinata l’inefficacia, tipo e durata degli effetti collaterali correlati alla TOS, ecc. Per le partecipanti TOS Averse, deve essere fornita una documentazione sulla natura e la misura del consulto delle partecipanti presso il proprio fornitore di servizi sanitari, il motivo per cui la partecipante non riceve una TOS, ecc.
5. La partecipante ha in media 7 vampate di calore (VMS) da moderate a gravi al giorno secondo le annotazioni effettuate nel diario elettronico negli ultimi 10 giorni precedenti la randomizzazione.
6. La partecipante si trova in buono stato di salute generale, determinato sulla base di anamnesi clinica, esame obiettivo generale, analisi di laboratorio e altre valutazioni cliniche secondo il parere dello sperimentatore.
7. La partecipante presenta un quadro sierologico negativo (incluso antigene di superficie dell’epatite B, anticorpo contro il virus dell’epatite C e anticorpo contro il virus dell’immunodeficienza umana). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant uses a prohibited therapy for VMS (e.g., prescription, overthe-counter or herbal) as described in [Section 6.8 Concomitant Therapy] prior to screening and for the duration of treatment with IP.
2. Participant has known documented substance abuse or alcohol addiction within 6 months of screening.
3. Participant has history of a malignant tumor within the last 5 years, except for basal cell carcinoma.
4. Participant has endometrial thickness > 8 mm on the locally read screening transvaginal ultrasound (TVU) or any clinically significant findings that that would make the participant ineligible in the opinion of the investigator.
5. Participant has history of severe allergy, hypersensitivity or
intolerance to the IP and/or any of its excipients.
6. Participant has a history of seizures or other convulsive disorders unless well controlled.
7. Participant has a medical condition or chronic disease (including history of neurological [including cognitive], renal, cardiovascular, gastrointestinal, pulmonary [e.g., moderate asthma], endocrine or gynecological disease) or malignancy that could confound interpretation
of the study outcome in the opinion of the investigator.
8. Participant has active liver disease, jaundice, elevated liver
aminotransferases at screening (alanine aminotransferase [ALT] or aspartate aminotransferase [AST]), elevated total bilirubin (TBL) or direct bilirubin (DBL), elevated International Normalized Ratio (INR) or elevated alkaline phosphatase (ALP). Participants with mildly elevated ALT or AST up to 1.5 × upper limit of normal (ULN) can be enrolled if TBL and DBL are normal. Participants with mildly elevated ALP (up to 1.5 × ULN) can be enrolled if cholestatic liver disease is excluded and no cause other than fatty liver is diagnosed. Participants with Gilbert's syndrome
with elevated TBL may be enrolled as long as DBL, hemoglobin and reticulocytes are normal.
9. Participant has creatinine > 1.5 × ULN or estimated glomerular filtration rate using the Modification of Diet in Renal Disease formula = 59 mL/min per 1.73 m2 at the screening visit.
10. Participant has a history of suicide attempt or suicidal
behavior within the last 12 months.
11. Participant is participating concurrently in another interventional study.
12. Participant who has been previously enrolled in a clinical study with fezolinetant.
13. Participant is unable or unwilling to complete the study procedures.
14. Participant has any condition, which in the investigator's opinion, makes the participant unsuitable for study participation. |
1. La partecipante fa uso di una terapia proibita per i VMS (es. farmaci su prescrizione, da banco o rimedi erboristici) come descritto nella [Sezione 6.8 Terapia concomitante] prima dello screening e per tutta la durata del trattamento con l’IP.
2. La partecipante ha una dipendenza da alcol o abuso di sostanze documentato entro i 6 mesi precedenti lo screening.
3. La partecipante ha un’anamnesi di tumore maligno entro gli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali.
4. La partecipante presenta uno spessore endometriale >8 mm su ecografia transvaginale letta a livello locale o qualsiasi riscontro clinicamente significativo che la renderebbe non idonea secondo il parere dello sperimentatore.
5. La partecipante ha un’anamnesi di grave allergia, ipersensibilità o intolleranza all’IP e/o a qualsiasi suo eccipiente.
6. La partecipante ha un’anamnesi di crisi convulsive o altri disturbi convulsivi, a meno che non siano ben controllati.
7. La partecipante soffre di un disturbo medico o una malattia cronica (inclusa anamnesi di malattia neurologica [anche cognitiva], renale, cardiovascolare, gastrointestinale, polmonare [es. asma moderata], endocrina o ginecologica) o un tumore maligno che potrebbe confondere l’interpretazione dell’esito dello studio secondo il parere dello sperimentatore.
8. La partecipante soffre di una malattia epatica attiva, ittero, aminotransferasi epatiche elevate allo screening (alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST]), bilirubina totale (TBL) o bilirubina diretta (DBL) elevata, rapporto normalizzato internazionale (INR) elevato o alcalina fosfatasi (ALP) elevata. Le partecipanti con ALT o AST lievemente elevata fino a 1,5 x limite superiore alla norma (ULN) possono essere arruolate se TBL e DBL sono normali. Le partecipanti con ALP lievemente elevata (fino a 1,5 x ULN) possono essere arruolate se la malattia epatica colestatica è esclusa e non sono state diagnosticate altre cause diverse da fegato grasso. Le partecipanti con sindrome di Gilbert con TBL elevata possono essere arruolate sempre che DBL, emoglobina e reticolociti siano normali.
9. La partecipante presenta creatinina >1,5 × ULN o tasso di filtrazione glomerulare stimato in base alla formula Modification of Diet in Renal Disease (modifica della dieta nella malattia renale) =59 ml/min per 1,73 m2 alla visita di screening.
10. La partecipante ha un’anamnesi di tentativo di suicidio o comportamento suicida entro gli ultimi 12 mesi.
11. La partecipante allo stesso tempo partecipa a un altro studio interventistico.
12. La partecipante è stata precedentemente arruolata in uno studio clinico con fezolinetant.
13. La partecipante non è in grado o disposta a completare le procedure dello studio.
14. La partecipante soffre di una patologia che, secondo il parere dello sperimentatore, la rende non idonea per lo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Mean change in the frequency of moderate to severe Vasomotor
Symptoms (VMS) from baseline to week 24 |
| Variazione media nella frequenza dei sintomi vasomotori (VMS) da moderati a gravi dal basale alla settimana 24 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to week 24 |
| Dal basale alla settimana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Mean change in the severity of moderate to severe VMS from baseline to week 24;
- Mean change in the patient-reported sleep disturbance by the PatientReported Outcomes Measurement Information System Sleep Disturbance
– Short Form 8b (PROMIS SD SF 8b) total score from baseline to week 24;
- Mean change in the frequency of moderate to severe VMS from baseline to weeks 1, 4, 8, 12, 16 and 20;
- Mean change in the severity of moderate to severe VMS from baseline to weeks 1, 4, 8, 12, 16 and
20;
- Mean percent change in the frequency of moderate and severe VMS from baseline to weeks 1, 4, 8, 12, 16, 20 and 24;
- Responder of percent reduction = 50%, = 75% and at 100% in the frequency of moderate and severe VMS from baseline to weeks 1, 4, 8, 12, 16, 20 and
24;
- Frequency and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs), clinical laboratory assessments, vital signs and electrocardiogram (ECG); |
- Variazione media nella gravità dei VMS da moderati a gravi dal basale alla settimana 24;
- Variazione media nel disturbo del sonno riportato dalla paziente secondo il sistema di informazione di misurazione risultati riferiti dai pazienti-Disturbi del sonno
– Punteggio totale del modulo breve 8b (PROMIS SD SF 8b) dal basale alla settimana 24;
- Variazione media nella frequenza dei VMS da moderati a gravi dal basale alle settimane 1, 4, 8, 12, 16 e 20;
- Variazione media nella gravità dei VMS da moderati a gravi dal basale alle settimane 1, 4, 8, 12, 16 e 20;
- Variazione percentuale media nella frequenza dei VMS moderati e gravi dal basale alle settimane 1, 4, 8, 12, 16, 20 e 24;
- Rispondente della riduzione percentuale =50%, =75% e al 100% nella frequenza dei VMS moderati e gravi dal basale alle settimane 1, 4, 8, 12, 16, 20 e 24;
- Frequenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), analisi chimiche di laboratorio, parametri vitali ed elettrocardiogramma (ECG). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to week 27 |
| Fino alla settimana 27 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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