| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| non-small-cell lung cancer (NSCLC) |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| non-small-cell lung cancer (NSCLC) |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The co-primary objectives of the study are as follows: 1) to investigate whether durvalumab prolongs survival when added to single agent chemotherapy (arm A) versus single agent chemotherapy (arm B) in patients progressing during durvalumab given as maintenance therapy in stage III disease; 2) whether, after chemoimmunotherapy, the addition of olaparib to durvalumab (arm C) improves survival over durvalumab (arm D) in patients relapsing after completing durvalumab maintenance therapy for stage III disease. |
| Gli obiettivi co-primari sono i seguenti: 1) indagare se durvalumab prolunghi la sopravvivenza quando è aggiunto alla chemioterapia a singolo agente (Braccio A) rispetto alla sola chemioterapia a singolo agente (Braccio B) nei pazienti che progrediscono durante durvalumab somministrato come terapia di mantenimento nella malattia in stadio III; 2) se, dopo la chemioimmunoterapia, l'aggiunta di olaparib a durvalumab (Braccio C) migliori la sopravvivenza rispetto al solo durvalumab (Braccio D) nei pazienti con recidiva, dopo aver completato la terapia di mantenimento con durvalumab per la malattia in stadio III. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria:
1. Body weight >30kg
2. Recurrent or metastatic NSCLC relapsed during or after completion of chemoradiotherapy with curative intent and maintenance durvalumab for stage III disease. Patients are eligible if they receive at least two cycles of platinum based chemotherapy or radical radiotherapy
3. Tumor tissue available for biomarker testing.
4. Evidence of disease progression during durvalumab maintenance or at the end of planned treatment. Patients who have interrupted planned durvalumab treatment after at least 6 months for reasons other than toxicity or progression (e.g. patient’s choice, logistic reasons, intercurrent acute illnesses) are eligible. Patients progressing during the first three months of Durvalumab are not eligible
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
6. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up
7. Age >18 years at time of study entry
8. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. Written informed consent and any locally required authorization obtained from the patient/legal representative prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations.
9. Life expectancy of at least 16 weeks
10. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below::
¿ Haemoglobin =10.0 g/dL with no blood transfusion in the past 28 days
¿ Absolute neutrophil count (ANC) =1.5 × 109 /L
¿ Platelet count =100 × 109/L
¿ Serum bilirubin =1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to patients with confirmed Gilbert’s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with their physician.
¿ AST (SGOT)/ALT (SGPT) =2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be =5x ULN
¿ creatinine clearance estimated of =51 mL/min using the Cockcroft-Gault equation or based on a 24 hour urine test:
Males:
Creatinine CL (mL/min) = Weight (kg) x (140 – Age)
72 x serum creatinine (mg/dL)
Females:
Creatinine CL (mL/min) = Weight (kg) x (140 – Age) x 0.85 72 x serum creatinine (mg/dL)
11. Female patients should be using adequate contraceptive measures (highly effective method of contraception are present in table 3 of protocol “Highly Effective Methods of Contraception (<1% Failure Rate)”), should not be breastfeeding, from the time of screening throughout the total duration of the drug treatment and the drug washout period (90 days after the last dose of durvalumab monotherapy) or for at least 1 month after last dose of olaparib, or they must totally/truly abstain from any form of sexual intercourse. Females of childbearing potential are defined as those who are not surgically sterile (ie, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy, or complete hysterectomy) or post-menopausal.
12. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1.
13. Male patients must use a condom during treatment and for 3 months after the last dose of olaparib when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman of childbearing potential. Female partners of male patients should also use a highly effective form of contraception if they are of childbearing potential. Male patients should not donate sperm throughout the period of taking olaparib and for 3 months following the last dose of Olaparib. |
1. Peso corporeo >30kg
2. NSCLC ricorrente o metastatico, recidivato durante o dopo il completamento della chemioradioterapia con intento curativo e in mantenimento con durvalumab per la malattia in stadio III. I pazienti sono eleggibili se ricevono almeno due cicli di chemioterapia a base di platino o di radioterapia radicale
3. Disponibilità del tessuto tumorale per l’analisi dei biomarcatori.
4. Evidenza della progressione di malattia durante il mantenimento con durvalumab o alla fine del trattamento programmato. Sono eleggibili i pazienti che hanno interrotto il trattamento programmato con durvalumab dopo almeno 6 mesi per motivi diversi dalla tossicità o dalla progressione (ad es. scelta del paziente, ragioni logistiche, malattie acute intercorrenti). I pazienti che progrediscono durante i primi tre mesi di Durvalumab non sono eleggibili.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 oppure 1.
6. Il paziente è disposto a/è in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il periodo di trattamento e le visite e gli esami programmati, incluso il follow-up.
7. Età >18 anni al momento dell’ingresso nello studio.
8. Capacità di fornire il consenso informato scritto il che include l’adesione ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo. Il consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale devono essere ottenuti dal paziente/legale rappresentante prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
9. Aspettativa di vita di almeno 16 settimane.
10. I pazienti devono avere una normale funzionalità d’organo e del midollo osseo valutata entro 28 giorni a partire dalla somministrazione del trattamento in studio
11. Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare adeguate misure di contraccezione non devono allattare, dal momento dello screening per tutta la durata del trattamento in studio e per un periodo di washout del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia) o per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di olaparib, oppure devono astenersi totalmente/realmente da qualsiasi forma di rapporto sessuale. Si definiscono donne in età potenzialmente fertile coloro che non sono chirurgicamente sterili
12. Postmenopausa o evidenza di una condizione di non fertilità per le donne in età potenzialmente fertile: test di gravidanza negativo su urine o siero entro 28 giorni dal trattamento in studio e conferma del test prima del trattamento al giorno 1.
13. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età potenzialmente fertile. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile dovrebbero utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età potenzialmente fertile. I pazienti di sesso maschile non devono donare lo sperma durante il periodo di assunzione di olaparib e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. No evidence of disease progression
2. Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy (except for palliative reasons) within 3 weeks prior to study treatment
3. Patients not pretreated with durvalumab with curative intent
4. Patients treated with non-radical radiotherapy or with non conventional radiotherapy
5. More than 4 cycles of platinum-based chemotherapy
6. Rapid progressors. Progressors within first 3 month of treatment will be excluded from this trial
7. Any clinical reason that makes the patient ineligible to receive any investigator’s choice single-agent chemotherapy regimen (for patients enrolled in cohorts A and B)
8. Any clinical reason that makes the patient ineligible to receive any investigator’s choice platinum-based doublet chemotherapy regimen (for patients enrolled in cohorts C and D)
9. Persistent toxicities (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia.
10. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia or with features suggestive of MDS/AML.
11. Disease progression within the first three months of Durvalumab therapy
12. Tumor tissue not available
13. Evidence of EGFR mutations or ALK or ROS1 rearrangements
14. Performance status >1 (ECOG)
15. Brain metastases are allowed if asymptomatic and pretreated.
16. Diagnosis of another cancer in the last 3 years, except for in situ carcinoma of cervix, breast and bladder or skin carcinoma (
17. Patient with spinal cord compression unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days prior to enrolment..
18. Leptomeningeal disease.
19. Resting ECG indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the investigator (, or patients with congenital long QT syndrome.
20. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently). Patients with indwelling catheters (e.g., PleurX) are allowed.
21. Malignancies other than NSCLC within 5 years prior to enrollment, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death (e.g., expected 5-year OS> 90%) treated with expected curative outcome (such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous cell skin cancer, localized prostate cancer treated surgically with curative intent, ductal carcinoma in situ treated surgically with curative intent, grade 1 endometrial carcinoma)
22. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins and patient with a known hypersensitivity to olaparib or any of the excipient of the product.
23. Known hypersensitivity or allergy to any component of the Durvalumab formulation
24. History of autoimmune disease
25. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection.
26. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
27. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan. History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted.
28. Positive test for HIV
29. Patients with active hepatitis B or hepatitis C.
30. Active tuberculosis
31. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors or moderate CYP3A inhibitors . The required washout period prior to starting study treatment is 2 weeks.
32. Concomitant use of known strong or moderate CYP3A inducers .
33. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment
34. Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation
35. Pregnancy or breast feeding women |
1. Nessuna evidenza di progression di malattia.
2. Pazienti che ricevono qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio.
3. Pazienti non trattati precedentemente con durvalumab con intento curativo.
4. Pazienti trattati con radioterapia non radicale o con radioterapia non convenzionale.
5. Più di 4 cicli di chemioterapia a base di platino.
6. Progressori rapidi.
7. Qualsiasi ragione clinica che renda il paziente non idoneo a ricevere il regime chemioterapico a scelta dello sperimentatore in monoterapia
8. Qualsiasi motivo clinico che renda il paziente non idoneo a ricevere il regime chemioterapico a base di doppio platino scelto dallo sperimentatore
9. Tossicità persistenti causate da una precedente terapia antitumorale, con esclusione dell’alopecia.
10. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche suggestive di MDS/LMA.
11. Progressione della malattia entro i primi tre mesi dalla terapia con Durvalumab.
12. Tessuto tumorale non disponibile.
13. Evidenza di mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK o di ROS1.
14. Performance status >1 (ECOG).
15. Le metastasi cerebrali sono consentite se asintomatiche e pretrattate.
16. Diagnosi di un’altro tumore negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma alla mammella e del carcinoma alla vescica o del carcinoma cutaneo
17. Paziente con compressione del midollo spinale a meno che non abbia ricevuto un trattamento definitivo per questa condizione e ci sia evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni prima dell'arruolamento.
18. Malattia leptomeningea.
19. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili, secondo quanto giudicato dallo sperimentatore o pazienti con sindrome del QT congenita.
20. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti. Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza
21. Tumori maligni diversi dal NSCLC nei 5 anni precedenti l'arruolamento
22. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati o a proteine di fusione e pazienti con ipersensibilità nota a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
23. Nota ipersensibilità o allergia a qualsiasi componente della formulazione Durvalumab.
24. Anamnesi di malattia autoimmune
25. Pazienti considerati a scarso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e non controllata.
26. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
27. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening visualizzabile con TC del torace. È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nell’ambito delle radiazioni (fibrosi).
28. Test positivo per l’HIV.
29. Pazienti con epatite B attiva o con epatite C.
30. Tuberculosi attiva.
31. Uso concomitante di noti inibitori forti del CYP3A o di inibitori intermedi del CYP3A. Il periodo di washout richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.
32. Uso concomitante di noti induttori fort o di induttori intermedi del CYP3A. Il periodo di washout richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per gli altri agenti.
33. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio;
34. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue da cordone ombelicale
35. gravidanza o allattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint:
Overall survival (OS) in arm A versus B and in arm C versus D |
Endpoint Primario:
Sopravvivenza globale (OS) nel braccio A rispetto al braccio B e nel braccio C rispetto al braccio D. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary Endpoint(s):
The secondary endpoints are as follows:
• Progression-free survival (PFS) in arm A versus B and in arm C versus D;
• objective response rate (ORR) in arm A versus B and in arm C versus D;
• safety and incidence of AEs in each arm according to treatment;
• PFS and overall survival (OS) according to biomarkers (i.e., PD-L1, ERCC1, SLFN11, STK11, KEAP1, p53 expression, DNA repair genes [including BRCA 1-2 mutations] and tumor mutational burden). |
Endpoint(s) Secondari:
Gli endpoints secondari sono i seguenti:
• sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel braccio A rispetto al braccio B e nel braccio C rispetto al braccio D;
• tasso di risposta oggettiva (ORR) nel braccio A rispetto al braccio B e nel braccio C rispetto al braccio D;
• sicurezza ed incidenza degli Eventi Avversi in ogni braccio in base al trattamento somministrato;
• PFS e sopravvivenza globale (OS) in base ai biomarcatori (cioè, in base all’espressione di PD-L1, ERCC1, SLFN11, STK11, KEAP1, p53, ai geni di riparazione del DNA [comprese le mutazioni BRCA 1-2] e al carico mutazionale del tumore). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 29 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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