| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable or Advanced Melanoma |
| Melanoma irresecable o avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Skin cancer |
| Cancer de piel |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025655 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma of skin |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027156 |
| E.1.2 | Term | Skin melanomas (excl ocular) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the effectiveness of ceralasertib monotherapy and ceralasertib plus durvalumab by assessment of objective response rate (ORR) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor. |
| Estimar la efectividad de ceralasertib en monoterapia y ceralasertib más durvalumab mediante la evaluación de la tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR) en pacientes con melanoma irresecable o avanzado y con resistencia primaria o secundaria a un inhibidor de PD (L)1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To estimate the effectiveness of ceralasertib monotherapy and ceralasertib plus durvalumab by assessment of:
●Duration of Response (DoR) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor.
●Time to objective response (TTR) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor.
●Change in target lesion (TL) tumour size in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor.
●Progression free survival (PFS) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor.
●Overall survival (OS) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor. |
Estimar la efectividad de ceralasertib en monoterapia y ceralasertib más durvalumab mediante la evaluación de:
-la duración de la respuesta(Duration of Response, DoR) en pacientes con melanoma irresecable o avanzado y con resistencia primaria o secundaria a un inhibidor de PD (L)1
-el tiempo hasta la respuesta objetiva(time to objective response, TTR) en pacientes con melanoma irresecable o avanzado y con resistencia primaria o secundaria a un inhibidor de PD-(L)1
-el cambio en el tamaño tumoral de la lesión diana (target lesion, TL) en pacientes con melanoma irresecable o avanzado y con resistencia primaria o secundaria a un inhibidor de PD-(L)1
-la supervivencia sin progresión(progresión free survival, PFS) en pacientes con melanoma irresecable o avanzado y con resistencia primaria o secundaria a un inhibidor de PD (L)1
-la supervivencia global(overall survival, OS) en pacientes con melanoma irresecable o avanzado y con resistencia primaria o secundaria a un inhibidor de PD(L)1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
An open-label, non-randomised, biopsy sub-study is planned in patients suitable for 3 mandatory biopsies. Patients recruited into the biopsy sub-study will receive 1 cycle of ceralasertib monotherapy (Cycle 0) followed by ceralasertib plus durvalumab from Cycle 1.
Primary Objective:
●To assess changes in CD8+ T cell infiltration of tumours induced by ceralasertib monotherapy.
Secondary Objectives:
●To estimate the effectiveness of ceralasertib plus durvalumab by assessment of ORR, DoR, TTR, change in tumour size, PFS and OS.
●To collect tumour tissue samples, or utilise residual samples, for the analysis of tumoural biomarkers that change following treatment with ceralasertib. |
Estudio abierto y no aleatorizado, en pacientes adecuados para la obtención de 3 biopsias obligatorias. El fundamento para realizar el subestudio de biopsias es conocer el mecanismo de acción de ceralasertib más durvalumab e investigar el ceralasertib como modulador inmunitario.
Objetivo Principal:
- Evaluar los cambios en la infiltración de linfocitos T CD8+ en tumores inducidos por el ceralasertib en monoterapia.
Objetivos secundarios:
- Estimar la efectividad de ceralasertib más durvalumab mediante la evaluación de la ORR, la DoR, el TTR, el cambio de tamaño del tumor, la PFS y la OS.
- • Recoger muestras tejido tumoral, o utilizar muestras residuales, para el análisis de los biomarcadores tumorales que cambien tras el tratamiento con ceralasertib |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Main Study
4. Patient must have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of unresectable or metastatic melanoma of cutaneous, acral or mucosal subtype.
5. Availability of a fresh tumour biopsy taken at screening, if medically feasible as per investigator assessment. If a mandatory fresh biopsy is not feasible, the patient is permitted to enrol if they have an archival sample up to 5 years.
6. Patient must have received at least 1 prior immunotherapy (anti-PD-(L)1 ± anti-CTLA-4) for a minimum of 6 weeks.
7. Patients must have confirmed progression during treatment with a PD-(L)1 inhibitor +/- a CTLA 4 inhibitor, eg, nivolumab, pembrolizumab, or atezolizumab, or the combination of nivolumab and ipilimumab. Confirmed progression is defined as radiologic progression confirmed by a second scan at 4 to 12 weeks after the initial scan showing disease progression or, a single scan showing radiological progression accompanied by correlative symptoms suggestive to disease progression.
14. Measurable disease by RECIST 1.1. At least 1 lesion that can be accurately measured at baseline as ≥ 10 mm in the longest diameter (except lymph nodes, which must have short axis ≥ 15 mm) with CT or MRI and is suitable for accurate repeated measurements. Tumour assessment by CT scan or MRI must be performed within 28 days prior to randomisation. Cutaneous lesions and other superficial lesions are not considered measurable disease lesions, but may be considered as non-target lesions. For patients in the main study: if the patient has only 1 measurable lesion per RECIST 1.1, the biopsy specimen should be obtained from the non-target lesion or archival tissue.
Other inclusion criteria per protocol apply
Biopsy Sub-Study
Patients are eligible to be included in the biopsy sub-study only if they meet all of the inclusion/ exclusion criteria of the main study and all of the following criteria:
1. Consent to the provision of 3 mandatory tumour biopsies.
2. Have at least 1 tumour lesion medically accessible for 3 biopsies at baseline, on ceralasertib treatment and off ceralasertib treatment.
Accessible lesions are defined as tumour lesions which are amenable to biopsy, unless clinically contraindicated or the patient has withdrawn consent. It is preferable that the same lesion is used for each biopsy, but if this is not possible, a patient may enrol if they have more than 1 lesion that is suitable for biopsy from the same tissue type eg, 3 cutaneous lesions.
3. Lesions used for biopsy should be different from those used as RECIST lesions, unless there are no other lesions suitable for biopsy.
4. Lesions used for biopsy may have received prior radiation therapy only if there is documented evidence of progression in the lesion after radiation treatment. |
Estudio principal
4. El paciente deberá tener un diagnóstico histológico o citológico confirmado de melanoma irresecable o metastásico de subtipo cutáneo, acro o mucoso.
5. Disponibilidad de una biopsia tumoral reciente obtenida en la selección, si es médicamente factible a criterio del investigador. En caso de que la biopsia reciente obligatoria no sea factible, el paciente puede ser incluido si se dispone de una muestra de archivo obtenida con una antelación máxima de 5 años.
6. El paciente debe haber recibido como mínimo una inmunoterapia previa (anti-PD-(L)1 ± anti-CTLA-4) durante un mínimo de 6 semanas.
7. Los pacientes deberán haber presentado progresión confirmada durante el tratamiento con un inhibidor de PD-(L)1 +/- un inhibidor de CTLA 4, p. ej., nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, o la combinación de nivolumab e ipilimumab. La progresión confirmada se define como una progresión radiológica confirmada por un segundo escáner, realizado de 4 a 12 semanas después del escáner que haya mostrado inicialmente la progresión de la enfermedad, o bien un único escáner que muestre la progresión radiológica acompañado de síntomas concomitantes indicativos de progresión de la enfermedad.
14. Enfermedad mensurable según los criterios RECIST 1.1. Como mínimo una lesión que pueda medirse con precisión mediante TAC o RMN en la situación basal y tenga un diámetro mayor ≥ 10 mm (a excepción de los ganglios linfáticos, que deberán tener un eje menor ≥ 15 mm), que resulte adecuada para realizar mediciones repetidas precisas. Deberá realizarse una evaluación del tumor con un escáner TAC o RMN en el plazo de los 28 días previos a la aleatorización. Las lesiones cutáneas y otras lesiones superficiales no se consideran medibles, pero pueden considerarse lesiones no diana. Para los pacientes del estudio principal: si el paciente solamente presenta una lesión mensurable según los criterios RECIST 1.1., la muestra de biopsia se deberá obtener de la lesión no diana o de tejido de archivo.
Serán de aplicación el resto de los criterios de inclusión que figuran en el protocolo.
Subestudio de biopsias
Los pacientes serán elegibles para su inclusión en el subestudio de biopsias tan solo si cumplen todos los criterios de inclusión/exclusión del estudio principal y todos los criterios siguientes:
1. Consentimiento para la obtención de tres biopsias tumorales obligatorias.
2. Tener como mínimo una lesión tumoral clínicamente accesible para realizar tres biopsias en la situación basal, durante el tratamiento con ceralasertib y después de suspenderse el tratamiento con ceralasertib.
Las lesiones accesibles se definen como lesiones tumorales candidatas para la realización de biopsias, a menos que esté clínicamente contraindicado o el paciente haya retirado el consentimiento. Es preferible que todas las biopsias se efectúen en la misma lesión, pero, si no es posible, puede incluirse al paciente si presenta más de una lesión del mismo tipo tisular adecuada para biopsia, p. ej., tres lesiones cutáneas.
3. Las lesiones en las que se practiquen las biopsias deben ser distintas a las que se usen como lesiones RECIST, a menos que no se disponga de otras lesiones adecuadas para biopsiar.
4. Las lesiones en las que se practiquen las biopsias solamente podrán haber recibido radioterapia previa si existen datos documentados de progresión de la lesión tras la radioterapia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Main Study
3. Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal disease, inability to swallow a formulated product, or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption, distribution, metabolism, or excretion of study treatment.
5. Uveal melanoma (eg, choroidal, iris, and ciliary body).
6. Must not have experienced a Grade ≥ 3 immune-related AE or an immune-related neurologic or ocular AE of any grade while receiving prior immunotherapy. Note: Patients with an endocrine AE of Grade ≤ 2 are permitted to enrol if they are stably maintained on appropriate replacement therapy and are asymptomatic.
11 Inadequate bone marrow and impaired hepatic or renal function as demonstrated by any of the following laboratory values:
●Haemoglobin <9.0 g/dL (no transfusions within the last 28 days).
●Absolute neutrophil count <1.5 x 109 /L.
●White blood cells ≤3 x 109 /L.
●Platelet count <100 x 109 /L.
●Albumin <33 g/L.
●Total bilirubin ≥ 1.5 × the ULN or ≥ 3 × ULN in the presence of documented Gilbert’s syndrome (unconjugated hyperbilirubinemia).
●Aspartate aminotransferase/transaminase (SGOT)/Alanine aminotransferase/transaminase (ALT) (SGPT) > 2.5 x institutional ULN unless liver metastases are present in which case it must be > 5 x ULN.
●Serum creatinine > 1.5 x institutional ULN.
●Glomerular filtration rate < 45 mL/min, as assessed by Cockroft-Gault, MDRD or CKD-EPI formulae, EDTA clearance or 24-hour urine collection. The same method should be used throughout the study for each patient.
●International normalised ratio ≥ 1.5 or other evidence of impaired hepatic synthesis function. Patients on warfarin may participate in this study but it is recommended that their INR is monitored more frequently.
Other exclusion criteria per protocol apply
Biopsy Sub-Study
1. Patients must comply with the exclusion criteria described for the main study.
2. Patients with evidence of bleeding disease deemed unsafe for serial biopsies. |
Estudio principal
3. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, imposibilidad de tragar un producto formulado para la administración oral o resección intestinal previa importante que impediría la absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuados del tratamiento en estudio.
5. Melanoma uveal (p. ej., coroideo, del iris o del cuerpo ciliar)
6. El paciente no puede haber presentado ningún acontecimiento adverso de grado ≥ 3 de tipo inmunitario ni tampoco ningún acontecimiento adverso neurológico u ocular de naturaleza inmunitaria de ningún grado mientras estaba recibiendo una inmunoterapia previa. Nota: Los pacientes con acontecimientos adversos endocrinos de grado ≤ 2 pueden ser incluidos en el estudio si se mantienen estables con una terapia de sustitución apropiada y se encuentran asintomáticos.
11. Función de la médula ósea inadecuada o función hepática o renal afectadas, demostradas mediante cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:
● Hemoglobina <9,0 g/dl (sin transfusiones en los 28 días previos).
● Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/l.
● Cifra de leucocitos ≤3 x 109/L.
● Cifra de plaquetas <100 x 109/l.
● Albúmina <33 g/l.
● Bilirrubina total ≥ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ≥ 3 veces el LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada).
● Aspartato aminotransferasa/transaminasa (SGOT)/alanina aminotransferasa/transaminasa (ALT) (SGPT) > 2,5 veces el LSN del centro, a menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso deberá ser > 5 veces el LSN.
● Creatinina sérica > 1,5 veces el LSN del centro.
● Tasa de filtración glomerular < 45 ml/min, estimada mediante las fórmulas de Cockroft-Gault, MDRD o CKD-EPI, aclaramiento de EDTA o recogida de orina de 24 horas. Durante todo el estudio se deberá utilizar el mismo método en un mismo paciente.
● Índice internacional normalizado (INR) ≥ 1,5 u otra prueba de alteración de la función de síntesis hepática. Los pacientes en tratamiento con warfarina podrán participar en este estudio, pero se recomienda determinar su INR con mayor frecuencia.
Serán de aplicación el resto de los criterios de exclusión que figuran en el protocolo.
Subestudio de biopsias
1. Los pacientes deberán cumplir los criterios de exclusión descritos para el estudio principal.
2. Pacientes con evidencias de enfermedades que causen diátesis hemorrágica en los que las biopsias seriadas no se consideren seguras. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Main Study:
●The primary measure is the estimate of ORR for each experimental treatment arm, and a secondary measure of interest is the odds ratio of the ORR comparing the 2 treatment arms.
Biopsy Sub-study:
●CD8+ T cells tumour infiltration assessed in baseline, on-treatment and off-treatment tumour biopsies. |
Estudio principal:
● El criterio de valoración principal es la estimación de la tasa de respuesta objetiva (ORR)en cada grupo de tratamiento experimental, y el criterio de valoración secundario de interés es la razón de posibilidades (odds ratio) de la tasa de respuesta objetiva al comparar los dos grupos de tratamiento.
Subestudio de biopsias:
● Evaluación del grado de infiltración tumoral por linfocitos T CD8+ en las biopsias tumorales en la situación basal, durante el tratamiento y tras la suspensión del tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Main Study:
●Throughout the study.
Biopsy Sub-study:
●Baseline.
●On-treatment tumour biopsies.
●Off-treatment tumour biopsies. |
Estudio principal:
● Durante el estudio.
Subestudio de biopsias:
● Situación basal.
● En las biopsias tumorales realizadas durante el tratamiento.
● En las biopsias tumorales realizadas después de suspender el tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Main Study:
●Median and landmark DoR estimates at 6, 9, 12, 15, and 18 months.
●Median TTR and proportion of patients with response at the first scheduled tumour assessment.
●Percentage change from baseline in TL tumour size at week 16 and best percentage change from baseline.
●Median and landmark PFS at 3, 6, 9, 12 months, and the hazard ratio comparing the 2 treatment arms.
●Median and landmark OS at 6, 9, 12, and 18 months, and the hazard ratio comparing the 2 treatment arms.
Biopsy Sub-study:
●As described for the main study, using the investigator assessment of tumour response per RECIST 1.1
●Pre-treatment presence and/or on-treatment and/or off-treatment changes in PD-L1 and pRAD50. |
Estudio principal:
● Mediana y estimación con punto temporal de referencia (landmark) de la DoR a los 6, 9, 12, 15 y 18 meses.
●Mediana del TTR y porcentaje de pacientes con respuesta en la primera evaluación programada del tumor.
●Cambio porcentual con respecto al valor basal del tamaño tumoral de la TL en la semana 16 y mejor cambio porcentual con respecto al valor basal.
●Mediana y estimación con punto temporal de referencia (landmark) de la PFS a los 3, 6, 9 y 12 meses, y cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio), que compara los 2 grupos de tratamiento.
●Mediana y estimación con punto temporal de referencia (landmark) de la OS a los 6, 9, 12 y 18 meses, y cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio), que compara los 2 grupos de tratamiento.
Subestudio de biopsias:
●Como se describe para el estudio principal, usando el investigador los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST)
●Presencia antes del tratamiento o cambios durante el tratamiento o después de suspender el tratamiento en PD-L1 y pRAD50 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Main study:
●At 6, 9, 12, 15, 18 months.
●First scheduled tumour assessment.
●Week 16 from baseline.
●3, 6, 9, 12 months.
●At 6, 9, 12, 18 months.
Biopsy Sub-study:
●At 6, 9, 12, 15, 18 months. First scheduled tumour assessment. Week 16 from baseline. 3, 6, 9, 12 months. At 6, 9, 12, 18 months.
●Pre-Treatment. On-treatment. Off-treatment. |
Estudio principal:
● A los 6, 9, 12, 15 y 18 meses.
● En la primera evaluación tumoral planificada.
● Semana 16 a contar desde la situación basal.
● A los 3, 6, 9 y 12 meses.
● A los 6, 9, 12 y 18 meses. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last patient in the study or last scheduled procedure for the last patient in the study globally. |
| Última visita del último paciente del estudio o último procedimiento planificado para el último paciente del estudio en su conjunto. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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