| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable or Advanced Melanoma |
| Melanoma avanzato o non resecabile |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Skin cancer |
| Cancro alla pelle |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025655 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma of skin |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027156 |
| E.1.2 | Term | Skin melanomas (excl ocular) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the effectiveness of ceralasertib monotherapy and ceralasertib plus durvalumab by assessment of objective response rate (ORR) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor. |
| Stimare l’efficacia di ceralasertib in monoterapia e ceralasertib più durvalumab mediante la valutazione del tasso di risposta obiettiva (ORR) in pazienti con melanoma non resecabile o avanzato e resistenza primaria o secondaria a un inibitore di PD-(L)1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To estimate the effectiveness of ceralasertib monotherapy and ceralasertib plus durvalumab by assessment of:
-Duration of Response (DoR) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor.
-Time to objective response (TTR) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor.
-Change in target lesion (TL) tumour size in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor.
-Progression free survival (PFS) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor.
-Overall survival (OS) in patients with unresectable or advanced melanoma and primary or secondary resistance to a PD-(L)1 inhibitor. |
Stimare l’efficacia di ceralasertib in monoterapia e ceralasertib più durvalumab mediante la valutazione di:
- durata della risposta (DoR) in pazienti con melanoma non resecabile o avanzato e resistenza primaria o secondaria a un inibitore di PD-(L)1.
- tempo alla risposta (TTR) obiettiva in pazienti con melanoma non resecabile o avanzato e resistenza primaria o secondaria a un inibitore di PD-(L)1.
- variazione della dimensione della lesione bersaglio (TL) tumorale in pazienti con melanoma non resecabile o avanzato e resistenza primaria o secondaria a un inibitore di PD-(L)1.
- sopravvivenza senza progressione (PFS) in pazienti con melanoma non resecabile o avanzato e resistenza primaria o secondaria a un inibitore di PD-(L)1
- sopravvivenza complessiva (OS) in pazienti con melanoma non resecabile o avanzato e resistenza primaria o secondaria a un inibitore di PD-(L)1 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: An open-label, non-randomised, biopsy sub-study is planned in patients suitable for 3 mandatory biopsies. Patients recruited into the biopsy substudy will receive 1 cycle of ceralasertib monotherapy (Cycle 0) followed by ceralasertib plus durvalumab from Cycle 1.
Primary Objective:
- To assess changes in CD8+ T cell infiltration of tumours induced by ceralasertib monotherapy.
Secondary Objectives:
- To estimate the effectiveness of ceralasertib plus durvalumab by assessment of ORR, DoR, TTR, change in tumour size, PFS and OS.
- To collect tumour tissue samples, or utilise residual samples, for the analysis of tumoural biomarkers that change following treatment with ceralasertib.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: E' previsto un sottostudio di biopsia in aperto, non randomizzato in pazienti disponibili per 3 biopsie obbligatorie. I pazienti reclutati nel sottostudio di biopsia riceveranno 1 ciclo di ceralasertib in monoterapia (Ciclo 0) seguito da ceralasertib più durvalumab Ciclo 1.
Obiettivo primario:
- Valutare le variazioni nell’infiltrazione di cellule T CD8+ dei tumori indotta da ceralasertib in monoterapia
Obiettivi secondari:
- Stimare l’efficacia di ceralasertib più durvalumab mediante valutazione di ORR, DoR, TTR, variazione delle dimensioni del tumore, PFS e OS
- Raccogliere campioni di tessuto tumorale, o utilizzare campioni residui, per l’analisi dei biomarcatori tumorali che cambiano dopo il trattamento con ceralasertib
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Main Study
- Patient must have a histologically or cytologically confirmed diagnosis of unresectable or metastatic melanoma of cutaneous, acral or mucosal subtype.
- Availability of a fresh tumour biopsy taken at screening, if medically feasible as per investigator assessment. If a mandatory fresh biopsy is not feasible, the patient is permitted to enrol if they have an archival sample up to 5 years.
- Patient must have received at least 1 prior immunotherapy (anti-PD( L)1 ± anti-CTLA-4) for a minimum of 6 weeks.
- Patients must have confirmed progression during treatment with a PD-(L)1 inhibitor +/- a CTLA 4 inhibitor, eg, nivolumab, pembrolizumab, or atezolizumab, or the combination of nivolumab and ipilimumab.
Confirmed progression is defined as radiologic progression confirmed by a second scan at 4 to 12 weeks after the initial scan showing disease progression or, a single scan showing radiological progression accompanied by correlative symptoms suggestive to disease progression.
- Measurable disease by RECIST 1.1. At least 1 lesion that can be accurately measured at baseline as >= 10 mm in the longest diameter (except lymph nodes, which must have short axis >= 15 mm) with CT or MRI and is suitable for accurate repeated measurements. Tumour assessment by CT scan or MRI must be performed within 28 days prior to randomisation. Cutaneous lesions and other superficial lesions are not considered measurable disease lesions, but may be considered as nontarget lesions. For patients in the main study: if the patient has only 1 measurable lesion per RECIST 1.1, the biopsy specimen should be obtained from the non-target lesion or archival tissue.
PLEASE, REFER TO THE PROTOCOL FOR FURTHER INCLUSION CRITERIA |
Studio principale
- Il paziente deve presentare una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di melanoma non resecabile o metastatico di sottotipo cutaneo, acrale o mucosale.
- Disponibilità di una biopsia tumorale fresca prelevata allo screening, se clinicamente fattibile in base alla valutazione dello sperimentatore. Se non è possibile eseguire una biopsia di tessuto fresco obbligatoria, il paziente potrà essere arruolato se dispone di un campione d’archivio di massimo 5 anni.
- Il paziente deve aver ricevuto almeno 1 precedente immunoterapia (anti-PD-(L)1 ± anti-CTLA-4) per un minimo di 6 settimane.
- I pazienti devono presentare progressione confermata durante il trattamento con un inibitore di PD-(L)1 +/- un inibitore di CTLA-4, per es. nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab, o la combinazione di nivolumab e ipilimumab. La progressione confermata è definita come progressione radiologica confermata da una seconda scansione a distanza di 4-12 settimane dalla scansione iniziale che mostra progressione della malattia o da una singola scansione che mostra progressione radiologica accompagnata da sintomi correlati che suggeriscono progressione della malattia.
- Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. Almeno 1 lesione che può essere accuratamente misurata al basale come >=10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi, che devono avere un asse corto >=15 mm) con TC o RM ed è idonea per misurazioni ripetute accurate. La valutazione del tumore mediante TC o RM deve essere eseguita nei 28 giorni precedenti la randomizzazione. Le lesioni cutanee e altre lesioni superficiali non sono considerate lesioni della malattia misurabile, ma possono essere considerate lesioni non target. Per i pazienti nello studio principale: se il paziente presenta solo 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, il campione bioptico deve essere ottenuto dalla lesione non target o dal tessuto d’archivio.
SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER ULTERIORI CRITERI DI INCLUSIONE |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Main study
- Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal disease, inability to swallow a formulated product, or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption, distribution, metabolism, or excretion of study treatment.
- Uveal melanoma (eg, choroidal, iris, and ciliary body).
- Must not have experienced a Grade > = 3 immune-related AE or an immune-related neurologic or ocular AE of any grade while receiving prior immunotherapy. Note: Patients with an endocrine AE of Grade <= 2 are permitted to enrol if they are stably maintained on appropriate replacement therapy and are asymptomatic.
- Inadequate bone marrow and impaired hepatic or renal function as demonstrated by any of the following laboratory values:
- Haemoglobin <9.0 g/dL (no transfusions within the last 28 days).
-Absolute neutrophil count <1.5 x 109 /L.
- White blood cells <=3 x 109 /L.
- Platelet count <100 x 109 /L.
- Albumin <33 g/L.
- Total bilirubin >= 1.5 × the ULN or >= 3 × ULN in the presence of documented Gilbert's syndrome (unconjugated hyperbilirubinemia).
- Aspartate aminotransferase/transaminase (SGOT)/Alanine aminotransferase/transaminase (ALT) (SGPT) > 2.5 x institutional ULN unless liver metastases are present in which case it must be > 5 x ULN.
- Serum creatinine > 1.5 x institutional ULN.
- Glomerular filtration rate < 45 mL/min, as assessed by Cockroft-Gault, MDRD or CKD-EPI formulae, EDTA clearance or 24-hour urine collection.
The same method should be used throughout the study for each patient.
- International normalised ratio >= 1.5 or other evidence of impaired hepatic synthesis function. Patients on warfarin may participate in this study but it is recommended that their INR is monitored more frequently
PLEASE, REFER TO THE PROTOCOL FOR FURTHER EXCLUSION CRITERIA |
Studio principale
- Nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire un prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del trattamento dello studio.
- Melanoma uveale (per es. coroidale, dell’iride e del corpo ciliare).
- Non deve aver manifestato un EA immuno-correlato di grado >=3 o un EA neurologico od oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia. Nota: I pazienti con un EA endocrino di grado <=2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti in terapia sostitutiva appropriata e sono asintomatici.
11 Inadeguata funzionalità del midollo osseo o funzionalità epatica o renale compromessa, come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:
• Emoglobina <9,0 g/dl (nessuna trasfusione negli ultimi 28 giorni).
• Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/l.
• Globuli bianchi <=3 x 109/l.
• Conta piastrinica <100 x 109/l.
• Albumina <33 g/l.
• Bilirubina totale >=1,5 x il limite superiore alla norma (ULN) o >=3 x l’ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata).
• Aspartato aminotransferasi/transaminasi (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/Alanina aminotransferasi/transaminasi (ALT) (transaminasi sierica glutammico-piruvica [SGPT]) >2,5 x l’ULN istituzionale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso >5 x l’ULN.
• Creatinina sierica >1,5 x l’ULN istituzionale.
• Velocità di filtrazione glomerulare <45 ml/min, valutata mediante formula di Cockroft-Gault, della modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) o della collaborazione epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI), clearance di acido etilendiamminotetracetico (EDTA) o raccolta delle
urine delle 24 ore.
Per tutto lo studio e per ciascun paziente deve essere impiegato lo stesso metodo.
•Rapporto internazionale normalizzato (INR) >= 1,5 o altra evidenza di compromissione della funzione di sintesi epatica. I pazienti in terapia con warfarin possono partecipare a questo studio, ma si raccomanda di monitorare l’INR più frequentemente.
SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER ULTERIORI CRTIRE DI ESCLUSIONE |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Main Study:
- The primary measure is the estimate of ORR for each experimental treatment arm, and a secondary measure of interest is the odds ratio of the ORR comparing the 2 treatment arms.
Biopsy Sub-study:
-CD8+ T cells tumour infiltration assessed in baseline, on-treatment and off-treatment tumour biopsies. |
Studio principale:
- La misura primaria è la stima dell’ORR per ciascun braccio di trattamento sperimentale e una misura secondaria di interesse è il rapporto di probabilità dell’ORR che confronta i 2 bracci di trattamento
Sotto-studio di biopsia:
- Infiltrazione tumorale delle cellule T CD8+ valutata nelle biopsie tumorali al basale, durante il trattamento e al di fuori del trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Main Study:
- Throughout the study.
Biopsy Sub-study:
-Baseline.
-On-treatment tumour biopsies.
-Off-treatment tumour biopsies. |
Studio principale:
- Durante il corso dello studio
Sotto-studio di biopsia:
- basale
-durante le biopsie tumorali in trattamento;
- durante le biopsie tumorali fuori trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Main Study:
- Median and landmark DoR estimates at 6, 9, 12, 15, and 18 months.
- Median TTR and proportion of patients with response at the first scheduled tumour assessment.
-Percentage change from baseline in TL tumour size at week 16 and best percentage change from baseline.
-Median and landmark PFS at 3, 6, 9, 12 months, and the hazard ratio comparing the 2 treatment arms.
-Median and landmark OS at 6, 9, 12, and 18 months, and the hazard ratio comparing the 2 treatment arms. |
Studio principale:
- Stime della DoR mediana e di riferimento a 6, 9, 12, 15 e 18 mesi.
- TTR mediana e percentuale di pazienti con risposta alla prima valutazione programmata del tumore.
-Variazione percentuale dal basale nella dimensione del tumore TL alla settimana 16 e migliore variazione percentuale rispetto al basale.
- PFS mediana e di riferimento a 3, 6, 9, 12 mesi e rapporto di rischio confrontando i 2 bracci di trattamento.
-OS mediana e di riferimento a 6, 9, 12 e 18 mesi e hazard ratio confrontando i 2 bracci di trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Main study:
- At 6, 9, 12, 15, 18 months.
- First scheduled tumour assessment.
- Week 16 from baseline.
- 3, 6, 9, 12 months.
-At 6, 9, 12, 18 months.
PLEASE REFER TO THE PROTOCOL FOR FURTHER DETAILS |
Studio principale:
- A 6, 9, 12, 15, 18 mesi.
- Prima valutazione programmata del tumore.
- Settimana 16 dal basale.
- 3, 6, 9, 12 mesi.
-A 6, 9, 12, 18 mesi.
SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER ULTERIORI DETTAGLI |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last patient in the study or last scheduled procedure for the last patient in the study globally. |
| Ultima visita dell'ultimo paziente nello studio o l'ultima procedura programmata per l'ultimo paziente nello studio a livello globale |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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