| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with moderate to severe Chronic Obstructive Pulmonar Disease (COPD) |
| Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a grave. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with moderate to severe Chronic Obstructive Pulmonar Disease (COPD) |
| Pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a grave. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the effect of PBF-680 on change from baseline in plasma eosinophil count on Day 28 when administered to patients with moderate to severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) on top of standard medication. |
| Investigar el efecto del PBF-680 en el cambio de eosinófilos plasmáticos después de 28 días de administración a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a severa y conjuntamente con su medicación habitual. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Assesing:
- Change from baseline in Through FEV1 24h on D14 and D28.
- Change from baseline in pre-bronchodilator FEV1 3h on D1, D14 and D28
- Change from baseline in post-bronchodilator FEV1 3h on D1, D4 and D28.
- Investigate the effects of PBF-680 on COPD symptoms, as measured by the Baseline Dyspnea Index (BDI)/ Transition Dyspnea Index (TDI), StGeorge's Respiratory Questionnaire (SGRQ-C), the modified Medical Research Council (mMRC) scale and the COPD Assessment Test (CAT).
- To investigate the safety of PBF-680 when administered for 4 weeks in patients with COPD on top of standard medication (long-acting bronchodilators and Inhaled corticosteroids (ICS), as measured by AEs, electrocardiograms (ECGs) and vital signs.
- To determine PBF-680 plasma exposure till 3h post administration on days
on D1, D14 and D28.
- To compare levels of selected blood inflammatory biomarkers (regarding
basal and placebo like TNF alpha, Interleukins and C-reactive protein (CRP). |
Evaluar:
-Cambio en FEV1 24h, frente a basal, en D14 y D28.
-Cambio en FEV1 3h pre-broncodilatador, frente a basal, en D1, D14 y D28.
-Cambio en el FEV1 3h post-broncodilatador, frente a basal, en D1, D14 y D28.
-Investigar los efectos de PBF-680 sobre los síntomas de la EPOC, mediante Índice de Disnea Basal (BDI)/Índice transicional de Disnea (TDI), Cuestionario Respiratorio de Saint George (SGRQ-C), escala modificada del Medical Research Council (mMRC) y Test de evaluación de EPOC (CAT).
-Investigar seguridad del PBF-680 tras administrarse por 4 sem. en pacientes EPOC, además de la medicación habitual (broncodilatadores de acción prolongada y cortis inhalados (ICS)), mediante evaluación de los EAs, ECGs y signos vitales.
-Determinar la exposición en plasma del PBF-680 hasta 3h después de la administración los días 1, 14 y 28.
-Comparar los niveles de biomarcadores de inflamación (frente a niveles basales y placebo, como TNFalpha, Interleuquinas, proteína C reactiva (CRP). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Sign an informed consent document indicating they understand the purpose of and procedures required for the study and are willing to participate in the study.
2. Male or female aged between 40 and 80 years inclusive, at the time of informed consent.
3. If male: unless surgically sterile, must agree to meet the following from the first dose up to the Follow-up, 2 weeks after the last dose of study medication:
• Not donate sperm
• Either: be sexually abstinent in accordance with a patient's usual and preferred lifestyle (but agree to abide by the contraception requirements below should their circumstances change)
Or: use a condom with all sexual partners. If the partner is a female of childbearing potential the condom must be used with spermicide and a second reliable form of contraception must also be used (e.g. diaphragm/cap with spermicide, established hormonal contraception, intra-uterine device)
If female: be of non-childbearing potential, or use a highly effective form of contraception as defined in Appendix I. Female patients of childbearing potential must use this contraceptive from first dose until the Follow-up (2 weeks after final dose) and have a negative pregnancy test at Visit 1 and Visit 2 prior to randomization.
4. Have a 12-lead ECG recording at screening (Visit 1) showing the following (and no changes at Visit 2 deemed clinically significant by the Investigator):
Heart rate between 50 and 90 beats per minute
• QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) interval ≤ 450 msec for males and ≤ 470 msec for females.
• QRS complex ≤ 120 msec
• PR interval ≤ 200 msec
• No clinically significant abnormality including morphology (e.g. left bundle branch block, atrioventricular nodal dysfunction, ST segment abnormality consistent with ischemia).
5. Capable of complying with all study restrictions and procedures.
6. Body mass index (BMI) between 20 and 35 kg/m2 (inclusive)
7. COPD diagnosis: Patients with a clinical diagnosis of COPD as defined by Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD 2020 with symptoms compatible with COPD for at least 1 year prior to screening (Visit 1).
8. Background triple therapy (ICS + LABA + LAMA) or double therapy (ICS + LABA or ICS + LAMA) for 3 months prior to randomization with a stable dose of medication for ≥1 month prior to Visit 1.
9. Patient with blood eosinophils >100 cells/µL
10. Ability to perform acceptable and reproducible spirometry. Post- bronchodilator (albuterol/salbutamol four puffs) spirometry at screening (Visit 1) must demonstrate a:
• Post-bronchodilator FEV1/FVC ratio ≤ 0.70
• Post-bronchodilator FEV1 ≥ 30 % and: ≤ 75 % of predicted normal.
11. Clinically stable COPD in the 4 weeks prior to screening (Visit 1) and randomization (Visit 2).
12. Meet the concomitant medication restrictions and be expected to do so for the rest of the study.
13. Current and former smokers with a smoking history of ≥ 10 pack years. |
1. Firmar un documento de consentimiento informado que indique que comprenden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y están dispuestos a participar en el estudio.
2. Hombre o mujer de entre 40 y 80 años inclusive, en el momento del consentimiento informado
3. Si es varón: a menos que sea quirúrgicamente estéril, debe aceptar cumplir con lo siguientes condiciones desde la primera dosis hasta el seguimiento, 2 semanas después de la última dosis de medicamento para el estudio:
• No donar espermatozoides
• Cualquiera de los dos: ser sexualmente abstinente de acuerdo con el estilo de vida habitual y preferido del paciente (pero acepte cumplir con los requisitos de los anticonceptivos a continuación en caso de que sus circunstancias cambien)
O: usar un condón con todas las parejas sexuales. Si la pareja es una hembra de potencial fértil, el condón debe utilizarse con espermicida y también se debe utilizar una segunda forma fiable de anticoncepción (por ejemplo, diafragma/capuchón con espermicida, anticoncepción hormonal establecida, dispositivo intrauterino)
Si es mujer: ser de potencial no fértil, o utilizar una forma altamente eficaz de anticoncepción tal como se define en el Apéndice I. Las pacientes femeninas con potencial fértil deben usar este anticonceptivo desde la primera dosis hasta el seguimiento (2 semanas después de la dosis final) y hacerse una prueba de embarazo negativa en la Visita 1 y visita 2 antes de la aleatorización.
4. Tener un electrocardiograma (ECG) en la Visita 1 que muestre lo siguiente (y ningún cambio en la Visita 2 considerado clínicamente significativo por el Investigador):
Frecuencia cardíaca entre 50 y 90 latidos por minuto
• Intervalo QT corregido para frecuencia cardíaca utilizando el intervalo de fórmula (QTcF) de Fridericia ≤ 450 msec para los hombres y ≤ 470 msec para las mujeres
• Complejo QRS ≤ 120 msec
• Intervalo PR ≤ 200 msec
• No presentar anomalías clínicamente significativas incluyendo morfologías (por ejemplo, bloqueo de rama izquierda, disfunción nodal arioventricular, anormalidad del segmento ST consistente con la isquemia)
5. Capaz de cumplir con todas las restricciones y procedimientos de estudio.
6. Índice de masa corporal (IMC) entre 20 y 35 kg/m2 (inclusive)
7. Diagnóstico de EPOC: Pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC tal como se define en la Iniciativa Mundial para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica – GOLD 2020 con síntomas compatibles con la EPOC durante al menos 1 año antes de la detección (Visita 1)
8. Terapia triple (ICS + LABA + LAMA) o terapia doble (ICS + LABA o ICS + LAMA) durante 3 meses antes de la aleatorización con una dosis estable de medicamento durante ≥1 mes antes de la visita 1
9. Paciente con eosinófilos sanguíneos >100 células/μL
10. Capacidad para realizar espirometría aceptables y reproducibles. La espirometría post-broncodilatadora (albuterol/salbutamol cuatro inhalaciones) en la Visita 1 debe demostrar una:
• Relación post-broncodilatador FEV1/FVC ≤ 0,70
• Post broncodilatador FEV1 ≥ 30 % y: ≤ 75 % de lo normal previsto
11. EPOC clínicamente estable en las 4 semanas previas al cribado (Visita 1) y aleatorización (Visita 2).
12. Cumplir con las restricciones de medicamentos concomitantes y que lo haga durante el resto del estudio.
13. Fumadores actuales y antiguos con antecedentes de tabaquismo de ≥ 10 años de paquete. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participants who have not been Vaccinated against SARS-CoV-2 and after performing a diagnostic nucleic acid test at screening visit, this would produce a positive result.
2. Participants with a significant COVID-19 illness ≥ OMS-4 within 6 months of enrolment
3. A history of life-threatening COPD including Intensive Care Unit admission and requiring intubation.
4. COPD exacerbation requiring oral steroids in the 3 months prior to randomization (Visit 2).
5. A history of one or more hospitalizations for COPD in the 3 months prior to screening (Visit 1).
6. Lower respiratory tract infection treated with antibiotics within 1 month of randomization (Visit 2).
7. Increased pre-BD FEV1 at randomization visit (V2) compared to Screening (V1) of ≥ 400 mL or ≥ 20% of V1 FEV1.
8. Evidence of cor pulmonale or clinically significant pulmonary hypertension.
9. Other respiratory disorders: Patients with a current diagnosis of asthma, active tuberculosis, lung cancer, bronchiectasis, sarcoidosis, lung fibrosis, interstitial lung diseases, known alpha-1 antitrypsin deficiency or other active pulmonary diseases.
10. Previous lung resection or lung reduction surgery.
11. Oral therapies for COPD (e.g., theophylline, and roflumilast) in 1 month prior to screening (Visit 1) and throughout the study.
12. Pulmonary rehabilitation, unless such treatment has been stable for 4 weeks prior to Visit 1) and remains stable during the trial.
13. A history of, or reason to believe a subject has, drug or alcohol abuse within the past 3 years.
14. Received an experimental drug within 30 days or five half-lives of Visit 2, whichever is longer.
15. Women who are pregnant or breast-feeding.
16. Patients with a history of chronic uncontrolled disease including, but not limited to, endocrine, active hyperthyroidism, neurological, hepatic, gastrointestinal, renal, hematological, urological, immunological, or ophthalmic diseases that the Investigator believes are clinically significant.
17. Documented cardiovascular disease: arrhythmias, unstable angina, recent or suspected myocardial infarction within 6 months prior to screening, congestive heart failure, a history of unstable or uncontrolled hypertension, or has been diagnosed with hypertension in last 3 months.
18. Major surgery (requiring general anesthesia) in the 6 weeks prior to screening (Visit 1), lack of full recovery from surgery at screening (Visit 1), or planned surgery through the end of the study.
19. History of malignancy of any organ system within 5 years, with the exception of localized skin cancers (basal or squamous cell).
20. Clinically significant abnormal values for safety laboratory tests (hematology, biochemistry, or urinalysis) at screening, as determined by the Investigator.
21. Treatment with oxygen of more than 12 hours per day.
22. Any other reason that the Investigator considers makes the subject unsuitable to participate. |
1. Los participantes que no hayan sido vacunados contra el SRAS-CoV-2 y que tengan un resultado positivo después de realizar una prueba diagnóstica de ácido nucleico en la visita 1
2. Participantes con una enfermedad significativa de COVID-19 ≥ OMS-4 dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión
3. Antecedentes de EPOC potencialmente mortales, incluida la admisión en la Unidad de Cuidados Intensivos y la intubación.
4. Exacerbación de la EPOC que requiere esteroides orales en los 3 meses antes de la aleatorización (Visita 2)
5. Antecedentes de una o más hospitalizaciones por EPOC en los 3 meses anteriores a la Visita 1
6. Infección de las vías respiratorias inferiores tratada con antibióticos dentro del primer mes posterior a la aleatorización (Visita 2).
7. Aumento del FEV1 pre-BD en la visita de aleatorización (V2) en comparación con el cribado (V1) de ≥ 400 ml o ≥ el 20% del V1 FEV1.
8. Otros trastornos respiratorios: Pacientes con diagnóstico actual de asma, tuberculosis activa, cáncer de pulmón, bronquiectasis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, deficiencia conocida de alfa-1 antitripsina u otras enfermedades pulmonares activas.
9. Cirugía previa de resección o reducción pulmonares
10. Terapias orales para EPOC (por ejemplo, teofilina y roflumilast) en 1 mes antes de la detección (Visita 1) y durante todo el estudio.
11. Rehabilitación pulmonar, a menos que dicho tratamiento haya sido estable durante 4 semanas antes de la visita 1 y permanezca estable durante el ensayo.
12. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 3 años o razón para creer que un sujeto tiene abuso de drogas o alcohol.
13. Recibió un medicamento experimental dentro de los 30 días o cinco veces el tiempo de vida media de la Visita 2, lo que sea más largo.
14. Mujeres embarazadas o amamantando
15. Los pacientes con antecedentes de enfermedad crónica incontrolada que incluyen, pero no limitado a, endocrino, hipertiroidismo activo, neurológico, hepático, gastrointestinal, renal, hematológico, urológico, inmunológico y enfermedades oftalmológicas que el investigador considera clínicamente significativas
16. Enfermedad cardiovascular documentada: arritmias, angina inestable, infarto de miocardio reciente o sospechoso dentro de los 6 meses anteriores a la detección, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de hipertensión inestable o incontrolada, o ha sido diagnosticado con hipertensión en los últimos 3 meses.
17. Cirugía mayor (que requiere anestesia general) en las 6 semanas previas a la Visita 1, falta de recuperación completa de la cirugía en la Visita 1 o cirugía planificada hasta el final del estudio.
18. Antecedentes de malignidad de cualquier sistema de órganos en un plazo de 5 años, con excepción de los cánceres de piel localizados (células basales o escamosas)
19. Valores anormales clínicamente significativos de las pruebas de laboratorio de seguridad (hematología, bioquímica o orina) en el cribado, según lo determinado por el investigador
20. Un historial conocido por el Investigador, de incumplimiento significativo en estudios en investigación anteriores o con medicamentos prescritos
21. Tratamiento con oxígeno de más de 12 horas al día
22. Cualquier otra razón que el Investigador considere que el sujeto no sea adecuado para participar |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint:
-Change from baseline in the blood eosinophil count. |
Variable primaria:
- Cambios en el conteo de eosinófilos plasmáticos con respecto al valor basal. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Before, during and at the end of study treatment. |
| Antes, durante y al final del tratamiento de estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints:
- Change from baseline in Through FEV1 (23h30) after 4 weeks of treatment.
- Change from baseline in Through FEV1 (23h30) after 2 weeks of treatment.
- Change from baseline in prebronchodilator FEV1 at 3h post administration on Day 1, Day 14 and Day 28
- Change from baseline in postbronchodilator FEV at 3h post administration on Day 1, Day 14 and Day 28
- Change from baseline in the SGRQ-C, BDI/TDI, COPD Assessment Test (CAT) and mMRC breathlessness scales.
• Safety and tolerability:
- Continuous monitoring of adverse events
- Laboratory safety tests (hematology, biochemistry and urinalysis)
- 12-lead ECG (including QTcF and heart rate), supine vital signs over visit 2-4.
- PBF-680 plasma concentration till 3h post administration on Day 1, Day 14 and Day 28.
- Change from baseline on biomarkers of inflammation: TNF alpha, Interleukins and C-reactive protein (CRP) |
Variables secundarias:
- Variación de la Through FEV1 (23h30) tras 4 semanas de tratamiento, con respecto al basal.
- Variación de la Through FEV1 (23h30) tras 2 semanas de tratamiento, con respecto al basal.
- Variación del FEV1 (3h) los días 1, 14 y 28 pre-broncodilatador, con respecto al basal.
- Variación del FEV1 (3h) los días 1, 14 y 28 post-broncodilatador, con respecto al basal.
- Variación de los síntomas de la EPOC respecto al basal, basado en los cuestionarios: Índice de Disnea Inicial y de Transición (BDI/TDI), Cuestionario Respiratorio de StGeorge's (SGRQ-C), Cuestionario Modificado del “Medical Research Council” (mMRC), y la evaluación de los síntomas con el cuestionario “COPD Assessment Test” (CAT).
• Seguridad y tolerancia:
- Monitorización contínua de eventos adversos.
- Test de laboratorios (hematología, bioquímica y urianalísis)
- Medida de Electrocardiogramas (12-lead ECGs) incluyendo QTcF y ritmo cardiaco, signos vitales en posición supino en las visitas 2-4.
- Concentración plasmática del PBF-680 hasta 3h post administración en D1, D14 y D28.
- Variación con respecto al basal de los biomarcadores de inflamación: TNF alpha, Interleuquinas, proteína C reactiva (CRP). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Before, during and at the end of study treatment. |
| Antes, durante y al final del tratamiento de estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life |
| Calidad de vida |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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