| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prostate Cancer |
| Cáncer de Próstata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate Cancer |
| Cáncer de Próstata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1 Dose Escalation
• To investigate the safety and tolerability of LAVA-1207 in patients with therapy refractory mCRPC.
• To determine the RP2D of LAVA-1207 in patients with therapy refractory mCRPC.
Part 2 Expansion Cohort
• To investigate the safety and tolerability of LAVA-1207 at the RP2D in therapy refractory mCRPC patients with measurable disease. |
Parte I - Aumento escalonado de dosis
• Analizar la seguridad y tolerabilidad de LAVA-1207 en pacientes con mCRPC resistente al tratamiento.
• Determinar la DRF2 de LAVA-1207 en pacientes con mCRPC resistente al tratamiento.
Parte II - Cohorte de ampliación
• Analizar la seguridad y la tolerabilidad de LAVA-1207 en la DRF2 en pacientes con mCRPC resistente al tratamiento y con enfermedad mensurable. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1 Dose Escalation and Part 2 Expansion Cohort
• To explore the preliminary antitumor activity of LAVA-1207
• To evaluate the pharmacokinetics of LAVA-1207.
• To evaluate the pharmacodynamics of LAVA-1207.
• To evaluate the immunogenicity of LAVA-1207. |
Parte I - Aumento escalonado de dosis y Parte II - Cohorte de ampliación
• Explorar la actividad antitumoral preliminar de LAVA-1207
• Evaluar la farmacocinética de LAVA-1207.
• Evaluar la farmacodinámica de LAVA-1207.
• Evaluar la inmunogenia de LAVA-1207. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients are eligible to be included in the trial only if all of the following criteria apply:
1. Patient must be 18 years of age inclusive or above, at the time of signing the informed consent.
2. Male patient with mCRPC as defined by PCWG3 criteria (histologically confirmed adenocarcinoma; adenocarcinoma with ≤10% small-cell or neuroendocrine features is allowed). Brain metastasis are allowed as long as the patient’s symptoms are well controlled.
3. Patient should have failed at least 1 line of taxane-based chemotherapy or is deemed medically unsuitable to be treated with a taxane regimen.
4. Patient should have received a 2nd generation or later androgen receptor targeted therapy/ androgen biosynthesis inhibitor (e.g. abiraterone, enzalutamide, and/or apalutamide). Progression on novel antiandrogen therapy may have occurred in the non-metastatic CRPC setting.
5. Patients will be unlikely to tolerate or derive clinically meaningful benefit from other available therapy.
6. Patients for which any drug related toxicity adverse effects of any prior cancer therapy should have resolved to Grade 1 or less according CTCAE v5.0 or to baseline severity level.
7. Patients with evidence of progressive disease, defined as 1 or more criteria:
a. PSA level ≥1 ng/mL that has increased on at least 2 successive occasions at least 1 week apart.
b. Computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scan: nodal or visceral
progression as defined by RECIST 1.1.
c. Bone scintigraphy: appearance of 2 or more new metastatic lesions.
8. Patient should have undergone bilateral orchiectomy or should be on continuous androgen-deprivation therapy (ADT) with a gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist (surgical or medical castration).
9. Total serum testosterone ≤ 50 ng/dL or 1.73 nmol/L.
10. Measurable or evaluable disease:
Part 1-Dose escalation: Either measurable or evaluable disease for prostate cancer.
Part 2-Expansion cohort: At least one measurable lesion as per RECIST v1.1.
11. Predicted life-expectancy of ≥ 6 months.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
13. Adequate renal (estimated glomerular filtration rate [eGFR] per local laboratory> 40 mL/min/1.73m2), hepatic (bilirubine </equal to 2 times upper limit of normal (ULN), aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) </equal to 3.0 times ULN) In case of liver metastases AST and ALT </equal to 5.0 times ULN is allowed. Adequate hematological function (neutrophils > 1 x109/L,
platelet count > 75x109/L).
14. Males who are:
a. Surgically sterile (bilateral orchiectomy, vasectomy)
b. Compliant with an effective contraceptive regimen (i.e. use of male condom with female partner and assuring use of an additional highly effective contraceptive method with a failure rate of <1% per year when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential who is not currently pregnant following from signing of the informed consent form [ICF] through 90 days after the last IMP administration) from signing of the ICF through 90 days after the last IMP administration). Abstinence is not considered an adequate contraceptive regimen.
c. Refraining from donating sperm following from signing of the ICF through 90 days after the last IMP administration.
15. Capable of giving signed and dated informed consent prior to initiation of any trial-related procedures that are not considered Standard of Care which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in the protocol. |
Puede incluirse a los pacientes en el ensayo únicamente si se cumplen todos los criterios siguientes:
1. El paciente debe tener 18 años o más en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Paciente varón con mCPRC según los criterios del PCWG3 (adenocarcinoma confirmado histológicamente; se permite el adenocarcinoma con ≤10 % de características de células pequeñas o neuroendocrinas). Se permiten las metástasis cerebrales siempre que los síntomas del paciente estén bien controlados.
3. El paciente debe haber fracasado en al menos 1 línea de quimioterapia basada en taxanos o ser considerado médicamente inadecuado para el tratamiento con una pauta de taxanos.
4. El paciente debe haber recibido una terapia dirigida a los receptores de andrógenos o un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos de segunda generación o de una generación posterior (por ejemplo, abiraterona, enzalutamida y/o apalutamida). La progresión con la nueva terapia antiandrógena puede haberse producido en un contexto de CPRC no metastásico.
5. Es poco probable que los pacientes toleren u obtengan un beneficio clínicamente significativo de otro tratamiento disponible.
6. Pacientes en los que cualquier efecto adverso de toxicidad relacionado con el fármaco de cualquier terapia oncológica anterior debería haberse resuelto a un grado 1 o inferior según los CTCAE v5.0 o al nivel de gravedad inicial.
7. Pacientes con evidencia de enfermedad progresiva, definida como 1 o más criterios:
a. Nivel de PSA ≥1 ng/ml que ha aumentado en al menos 2 ocasiones sucesivas con al menos 1 semana de diferencia.
b. Tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM): progresión ganglionar o visceral según la definición de RECIST 1.1.
c. Gammagrafía ósea: aparición de 2 o más lesiones metastásicas nuevas.
8. El paciente debe haberse sometido a una orquiectomía bilateral o debe estar en tratamiento continuo de privación de andrógenos (ADT, en inglés) con un agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (castración quirúrgica o médica).
9. Testosterona sérica total ≤50 ng/dl o 1,73 nmol/l.
10. Enfermedad mensurable o evaluable:
Parte I - Aumento escalonado de dosis: Enfermedad mensurable o evaluable para el cáncer de próstata.
Parte II - Cohorte de ampliación: Al menos una lesión mensurable según RECIST v1.1.
11. Predicción de esperanza de vida de ≥6 meses.
12. Estado funcional de 0 o 1 en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
13. Función adecuada a nivel renal (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] por laboratorio local >40 ml/min/1,73m2) y hepático (bilirrubina < o igual a 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < o igual a 3,0 veces el LSN). En caso de metástasis hepáticas se permite un nivel de AST y ALT < o igual a 5,0 veces el LSN. Función hematológica adecuada (neutrófilos >1 x 10/l9, recuento de plaquetas >75 x 109/l).
14. Varones que:
a. Son estériles quirúrgicamente (orquiectomía bilateral, vasectomía)
b. Cumplen con un régimen anticonceptivo eficaz (es decir, uso de preservativo masculino con pareja femenina y garantía del uso de un método anticonceptivo adicional altamente eficaz con una tasa de fracaso <1 % por año cuando se mantienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no está actualmente embarazada, desde la firma del formulario de consentimiento informado [FCI] hasta 90 días después de la última administración del PEI). La abstinencia no se considera un régimen anticonceptivo adecuado.
c. Se abstienen de donar esperma tras la firma del FCI hasta 90 días después de la última administración del PEI.
15. Pueden dar su consentimiento informado firmado y fechado antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo que no se considere el tratamiento de referencia, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y las restricciones enumerados en el FCI y en el protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients are excluded from the trial if any of the following criteria apply:
1. Other malignancies within the last 2 years except adequately treated carcinoma in situ, basal or squamous cell skin carcinoma.
2. Uncontrolled or severe intercurrent medical condition.
3. Positive serological testing for human immunodeficiency virus (HIV) antibody.
4. Positive serological hepatitis B surface antigen [HBsAg] and hepatitis B core antibody (anti-HBc) negative, and hepatitis C virus antibody. Patients who are positive for anti-HBc or hepatitis C antibody may be included if they have a negative polymerase chain reaction (PCR) within 6 weeks prior to initial IMP administration. Those who are PCR positive will be excluded.
5. Patient has any active-, uncontrolled-, or suspected infection.
6. Known clinically relevant immunodeficiency disorders.
7. A significant history of renal, neurologic, psychiatric, pulmonary, endocrinologic, metabolic, immunologic, cardiovascular, or hepatic disease that in the opinion of the investigator would adversely affect participation in this trial.
8. Unstable cardiovascular function defined as: (a) symptomatic ischemia, or (b) uncontrolled clinically significant conduction abnormalities (i.e. ventricular tachycardia on antiarrhythmic agents are excluded; 1st degree atrioventricular block or asymptomatic left anterior fascicular block/right bundle branch block is not excluded), or (c) congestive heart failure New York Heart Association Class ≥ 3, or (d) myocardial infarction within 3 months.
9. Previous treatment with antitumor therapies 2 weeks prior to initial IMP for radiotherapy and 4 weeks for systemic chemotherapy or poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor.
10. Previous treatment with live or live attenuated vaccines within 2 weeks prior to initial IMP administration. New types of vaccines need to be evaluated as to their mode of action.
11. Treatment with other investigational agents in the 4 weeks prior to initial IMP.
12. Major surgery within 4 weeks prior to dosing.
13. Hypersensitivity to any of the excipients present in the IMP.
14. Previous treatment with any systemic immunosuppressant within 4 weeks prior to initial IMP administration, with the exception of systemic corticosteroid use up to oral dose of 10 mg prednisone daily (or equivalent for other steroids).
15. Previous treatment with an aminobisphosphonate IV (e.g. ibandronate, pamidronate, zoledronate etc) within 4 weeks prior to initial IMP.
16. Part 2 only: previous treatment with (and progression on) a PSMA targeting agents.
17. Known ongoing drug and alcohol abuse in the opinion of the investigator. |
Se excluye a los pacientes del ensayo si se cumple alguno de los siguientes criterios:
1. Otros tumores malignos en los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ, carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente.
2. Enfermedad intercurrente grave o no controlada.
3. Pruebas serológicas positivas de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
4. En pruebas serológicas, un resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y uno negativo para el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) y el anticuerpo del virus de la hepatitis C. Puede incluirse a pacientes que sean positivos para el anticuerpo de la hepatitis C o anti-HBc si tienen una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con resultado negativo en las 6 semanas previas a la administración inicial del PEI. Los que tengan una PCR con resultado positivo serán excluidos.
5. El paciente tiene cualquier infección activa, no controlada o sospechosa
6. Trastornos de inmunodeficiencia clínicamente relevantes conocidos.
7. Antecedentes significativos de enfermedades renales, neurológicas, psiquiátricas, pulmonares, endocrinas, metabólicas, inmunológicas, cardiovasculares o hepáticas que, en opinión del investigador, puedan afectar negativamente a la participación en este ensayo.
8. Función cardiovascular inestable definida como: (a) isquemia sintomática, o (b) anomalías de conducción clínicamente significativas no controladas (es decir, se excluye la taquicardia ventricular con fármacos antiarrítmicos; no se excluye el bloqueo auriculoventricular de primer grado o el bloqueo fascicular anterior izquierdo/bloqueo completo de rama derecha asintomático), o (c) insuficiencia cardíaca congestiva de clase ≥3 de la New York Heart Association, o (d) infarto de miocardio en un periodo de 3 meses.
9. Tratamiento previo con terapias antitumorales 2 semanas antes de la administración inicial del PEI para la radioterapia y 4 semanas para la quimioterapia sistémica o el inhibidor de la poli-(ADP-ribosa)-polimerasa (PARP).
10. Tratamiento previo con vacunas con microbios vivos o atenuados en las 2 semanas anteriores a la administración inicial del PEI. Es necesario evaluar los nuevos tipos de vacunas en cuanto a su modo de acción.
11. Tratamiento con otros fármacos en investigación en las 4 semanas anteriores a la administración inicial del PEI.
12. Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la administración.
13. Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes presentes en el PEI.
14. Tratamiento previo con cualquier inmunosupresor sistémico en las 4 semanas anteriores a la administración inicial del PEI, a excepción del uso de corticoesteroides sistémicos hasta una dosis oral de 10 mg de prednisona al día (o su equivalente para otros esteroides).
15. Tratamiento previo con un aminobifosfonato IV (p. ej., ibandronato, pamidronato, zoledronato, etc.) en las 4 semanas anteriores a la administración inicial del PEI.
16. Solo en la parte II: tratamiento previo (y progresión) con un fármaco dirigido al PSMA.
17. Abuso continuado de drogas y alcohol conocido en opinión del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1 Dose Escalation
• Frequency and severity of AEs using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 and ASTCT grading for CRS.
• Frequency and type of DLT.
Part 2 Expansion Cohort
• Frequency and severity of AEs using the CTCAE version 5.0 and ASTCT grading of CRS at the RP2D. |
Parte I - Aumento escalonado de la dosis
• Frecuencia y gravedad de los AA utilizando los Criterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos (CTCAE, en inglés) versión 5.0 y la clasificación de la ASTCT para el SLC.
• Frecuencia y tipo de TLD.
Parte II - Cohorte de ampliación
• Frecuencia y gravedad de los AA utilizando los CTCAE versión 5.0 y la clasificación de la ASTCT para el SLC en la DRF2. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Both for Part 1 and Part 2: Planned treatment duration is 24 weeks; this generally is sufficient to collect information to enable the assessment of the primary and secondary endpoints for both trial parts. |
| Tanto para la Parte 1 como para la Parte 2: la duración planificada del tratamiento es de 24 semanas; esto generalmente es suficiente para recopilar información que permita la evaluación de los criterios de valoración primarios y secundarios para ambas partes del ensayo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
Part 1 Dose Escalation and Part 2
• Number of participants with an antitumor response according to immune response evaluation
criteria in solid tumors (iRECIST) in patients with measurable disease.
• Number of participants who experience a prostate specific antigen (PSA) decrease ≥50% from baseline.
• Progression free survival (using Prostate Cancer Working Group (PCWG3) for bone lesions and/or RECIST criteria for soft-tissue lesions)
• Pharmacokinetic parameters.
• Pharmacodynamic markers.
• Incidence and prevalence of anti-LAVA-1207 antibodies. |
Parte I - Aumento escalonado de dosis y Parte II
• Número de participantes con respuesta antitumoral según los criterios de evaluación de la respuesta inmunitaria en tumores sólidos (iRECIST) en pacientes con enfermedad mensurable.
• Número de participantes que experimentan una disminución del antígeno prostático específico (PSA, en inglés) ≥50 % desde el inicio.
• Supervivencia sin progresión (utilizando los criterios del Prostate Cancer Working Group (PCWG3) para lesiones óseas y/o los criterios iRECIST para las lesiones de tejidos blandos).
• Parámetros farmacocinéticos.
• Marcadores farmacodinámicos.
• Incidencia y prevalencia de los anticuerpos anti-LAVA-1207. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Both for Part 1 and Part 2: Planned treatment duration is 24 weeks; this generally is sufficient to collect information to enable the assessment of the primary and secondary endpoints for both trial parts. |
| Tanto para la Parte 1 como para la Parte 2: la duración planificada del tratamiento es de 24 semanas; esto generalmente es suficiente para recopilar información que permita la evaluación de los criterios de valoración primarios y secundarios para ambas partes del ensayo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| immunogenicity, Tolerability and antitumor activity of LAVA-1207. |
| inmunogenicidad, tolerabilidad y actividad antitumoral de LAVA-1207. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| A Phase 1 and 2a open-label trial |
| Un ensayo abierto de Fase 1 y 2a |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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