| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Salvage therapy of acute GVHD patients with gastrointestinal involvement, refractory to ruxolitinib. |
| Terapia de rescate en pacientes con EICH aguda con afectación gastrointestinal, resistente a ruxolitinib. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of acute graft-versus host disease (aGvHD) to the gastrointestinal (GI) tract of patients who are resistant or intolerant to ruxolitinib. |
| Tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped aguda (EICHa) en el tracto gastrointestinal (GI) de pacientes que son resistentes o intolerantes a ruxolitinib. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066264 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in intestine |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluation of the Overall Response Rate (ORR: Complete Response +Very Good Partial Response + Partial Response) of gastrointestinal- acute graft-versus-host disease (aGvHD) at Day 28. |
| Evaluación de la tasa de respuesta global (TRG: respuesta completa + respuesta parcial muy buena + respuesta parcial) de la enfermedad de injerto contra huésped aguda (EICHa) gastrointestinal el día 28. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate MaaT013 safety
•To evaluate ORR for GI at D56
•To evaluate ORR for all organs at D28 and D56
•To evaluate the best ORR (for GI and all organs) achieved between D0 and D28
•To assess duration of response
•To assess overall survival (OS)
•To assess GvHD-free, relapse-free survival (GRFS)
•To assess GVHD-free survival (GFS)
•To assess progression-free survival (PFS)
•To assess time to progression
•To assess steroid-free survival
•To evaluate the frequency of patients that tapered off CS
•To measure the incidence of chronic GvHD
•To evaluate changes in patient reported outcomes (PROs)
•To evaluate MaaT013 activity on immune markers |
•Evaluar la seguridad de MaaT013
•Evaluar la TRG para GI el D56
•Evaluar la TRG de todos los órganos el D28 y el D56
•Evaluar la mejor TRG (para GI y todos los órganos) alcanzada entre el D0 y el D28
•Evaluar la duración de la respuesta
•Evaluar la supervivencia global (SG)
•Evaluar la supervivencia sin EICH y sin recidiva (SSER)
•Evaluar la supervivencia sin EICH (SSE)
•Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP)
•Evaluar el tiempo hasta la progresión
•Evaluar la supervivencia sin corticoesteroides
•Evaluar la frecuencia de pacientes que disminuyen gradualmente la dosis de corticoesteroides (CS)
•Medir la incidencia de la EICH crónica
•Evaluar los cambios en los resultados notificados por el paciente (RNP)
•Evaluar la actividad de MaaT013 en marcadores inmunitarios |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Age ≥ 18 years old
•Allo-HSCT with any type of donor, stem cell source, GVHD prophylaxis or conditioning regimen.
•Acute GvHD episode with GI involvement per MAGIC guidelines (= grades II to IV), with or without involvement of other organs (Harris, Young, et al. 2016).
•Patients resistant to steroids AND either resistant to OR with intolerance to ruxolitinib:
Resistance to steroids is defined as any of the following:
Lack of improvement (i.e., no decrease in stage in at least 1 involved organ system) after ≥ 5 days of treatment with CS at 2mg/kg/d methylprednisolone equivalent dose,
Progression (i.e., increase in any organ system or any new organ involvement) after ≥ 3 days of treatment with CS at 2 mg/kg/d methylprednisolone equivalent dose,
Patients treated with 1 mg/kg/d of CS because the physician deemed they would not tolerate 2 mg/kg/d and who correspond to the definition of SR patients,
Patients who previously began CS therapy at a lower dose (at least 1 mg/kg/d methylprednisolone equivalent) for skin or upper GI GvHD but develop new GVHD in another organ system,
Patients who cannot tolerate corticosteroid tapering, i.e., begin of CS at 2.0 mg/kg/d, demonstrate response, but show disease progress before a 50% decrease from the initial starting dose of CS is achieved.
Resistance to ruxolitinib is defined as any of the following (Mohty et al. 2020):
Progression of GvHD compared to baseline after at least 5 days of treatment with ruxolitinib, based either on objective increase in stage/grade, or new organ involvement;
Lack of improvement in GvHD (partial response or better) compared to baseline after at least 14 days of treatment with ruxolitinib;
Loss of response, defined as objective worsening of GvHD determined by increase in stage, grade or new organ involvement at any time after initial improvement
Absence of complete response or very good partial response at day 28 after ruxolitinib
Intolerance to ruxolitinib is defined as:
GvHD manifestations that persist without improvement in patients who had grade 3 or higher treatment-emergent and ruxolitinib-attributed adverse event that did not resolve within 7 days of discontinuing ruxolitinib
•Signature of informed and written consent by the subject or by the subject’s legally acceptable representative for patients under guardianship or trusteeship. |
•Edad ≥ 18 años.
•CMH alogénico con cualquier tipo de donante, origen de células madre, profilaxis de EICH o pauta de acondicionamiento.
•Episodio de EICH aguda con afectación GI según las directrices de MAGIC (= grados II a IV), con o sin afectación de otros órganos (Harris, Young, et al. 2016).
•Pacientes resistentes a los corticoesteroides Y resistentes O con intolerancia a ruxolitinib:
La resistencia a los corticoesteroides se define como cualquiera de los siguientes:
Falta de mejora (es decir, sin mejora del estadio en al menos 1 sistema orgánico afectado) después de ≥5 días de tratamiento con CS a una dosis de 2 mg/kg/día de equivalente de metilprednisolona,
Progresión (es decir, empeoramiento en cualquier sistema orgánico o afectación de algún órgano nuevo) después de ≥3 días de tratamiento con CS a una dosis de 2 mg/kg/día de equivalente de metilprednisolona,
Pacientes tratados con 1 mg/kg/día de CS porque el médico consideró que no toleraría 2 mg/kg/día y que corresponden a la definición de pacientes RC,
Pacientes que hayan comenzado previamente el tratamiento con CS a una dosis inferior (al menos 1 mg/kg/día de equivalente de metilprednisolona) para la EICH cutánea o GI superior, pero que desarrollen EICH nueva en otro sistema orgánico,
Pacientes que no toleran la reducción gradual de la dosis de corticoesteroides, es decir, que empiezan el tratamiento con CS a 2,0 mg/kg al día, muestran respuesta, pero presentan progresión de la enfermedad antes de que se alcance una disminución del 50 % con respecto a la dosis inicial de CS.
La resistencia a ruxolitinib se define como cualquiera de los siguientes (Mohty et al. 2020):
Progresión de la EICH en comparación con el inicio después de al menos 5 días de tratamiento con ruxolitinib, en base a un aumento objetivo en el estadio/grado o la afectación de nuevos órganos;
Falta de mejora en la EICH (respuesta parcial o mejor) en comparación con el inicio después de al menos 14 días de tratamiento con ruxolitinib;
Pérdida de respuesta, definida como empeoramiento objetivo de la EICH determinado por el aumento del estadio, grado o afectación de nuevos órganos en cualquier momento después de la mejora inicial;
La ausencia de respuesta completa o respuesta parcial muy buena el día 28 después de la administración de ruxolitinib.
La intolerancia a ruxolitinib se define como:
Manifestaciones de EICH que persisten sin mejora en pacientes con acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento de grado 3 o superior y atribuidos a ruxolitinib que no se resolvieron en los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ruxolitinib
•Firma del consentimiento informado por escrito por parte del paciente o del representante legal del paciente para los pacientes bajo tutela o fideicomiso. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Patients who had previously received other lines of systemic aGvHD treatment other than CS and ruxolitinib.
•Grade II-IV hyper-acute GvHD as defined by the MD Anderson’s criteria (Saliba et al. 2007) (aGvHD onset within 14 days after allo-HSCT)
•Overlap chronic GvHD as defined by the NIH Consensus Criteria (Jagasia et al. 2015)
•Relapsed/persistent malignancy requiring rapid immune suppression withdrawal
•Liver stage 4 and/or skin stage 4 aGvHD.
•Active uncontrolled infection according to the attending physician
•Severe organ dysfunction unrelated to underlying GvHD, including:
-Cholestatic disorders or unresolved veno-occlusive disease of the liver (defined as persistent bilirubin abnormalities not attributable to GvHD and ongoing organ dysfunction, with the exception of Gilbert syndrome).
-Clinically significant or uncontrolled cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months before Day 1 of study drug administration, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, circulatory collapse requiring vasopressor or inotropic support that requires therapy.
-Clinically significant respiratory disease that requires mechanical ventilation support or 50% oxygen.
•Current or past veno-occlusive disease or other uncontrolled complication unless otherwise agreed in writing by the sponsor.
•Absolute neutrophil count <500/µL, confirmed within 3 days prior to pre-treatment start. Use of growth factor supplementation is allowed.
•Absolute platelet count < 10 000/µL, confirmed within 3 days prior to pre-treatment start. Use of platelet infusion is allowed.
•Patient with negative IgG EBV serology.
•Current or past evidence of toxic megacolon, bowel obstruction or gastrointestinal perforation.
•Any condition that would, in the investigator's judgment, interfere with full participation in the study, including administration of study drug and attending required study visits; pose a significant risk to the subject; or interfere with interpretation of study data.
•Known allergy or intolerance to trehalose or maltodextrin.
•Vulnerable patients such as: minors, persons deprived of liberty, persons in Intensive Care Unit unable to provide informed consent prior to the intervention.
•Females of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. Females of childbearing potential should be willing to use 2 methods of birth control or be surgically sterile or abstain from procreative sexual activity for the course of the study. Females of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for >1 year.
Males should agree to abstain from procreative sexual activity starting with the first dose of study therapy through the end of the study.
•Other ongoing interventional protocol that might interfere with the current study’s primary endpoint. |
•Pacientes que habían recibido previamente otras líneas de tratamiento sistémico para la EICHa diferente de CS y ruxolitinib.
•EICH hiperaguda de grado II-IV según la definición de los criterios de MD Anderson (Saliba et al. 2007) (inicio de EICHa en los 14 días posteriores al TCMH alogénico).
•EICH crónica solapada según la definición de los criterios de consenso de los Institutos Nacionales de Salud (National Health Institutes, NIH) (Jagasia et al. 2015).
•Neoplasia maligna recidivante/persistente que requiere la retirada rápida de la inmunodepresión.
•EICHa hepática en estadio 4 o cutánea en estadio 4.
•Infección activa no controlada según el médico responsable del tratamiento.
•Disfunción orgánica grave no relacionada con EICH subyacente, lo que incluye:
-Trastornos colestásicos o enfermedad venooclusiva del hígado no resuelta (definida como anomalías persistentes de la bilirrubina no atribuibles a la EICH y disfunción orgánica en curso, con la excepción del síndrome de Gilbert).
-Cardiopatía clínicamente significativa o no controlada, incluidas angina inestable, infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al día 1 de la administración del fármaco del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según la New York Heart Association, colapso circulatorio que requiere vasopresores o soporte inotrópico que requiere tratamiento.
-Enfermedad respiratoria clínicamente significativa que requiere ventilación mecánica u oxígeno al 50 %.
•Enfermedad venooclusiva actual o pasada u otra complicación no controlada, a menos que el promotor acuerde lo contrario por escrito.
•Recuento absoluto de neutrófilos <500/μl, confirmado en los 3 días previos al inicio del tratamiento. Se permite el uso de suplementos de factores de crecimiento.
•Recuento absoluto de plaquetas <10 000/μl, confirmado en los 3 días previos al inicio del pretratamiento. Se permite el uso de infusión de plaquetas.
•Paciente con resultado negativo en la serología de IgG del VEB.
•Indicios actuales o pasados de megacolon tóxico, obstrucción intestinal o perforación gastrointestinal.
•Cualquier afección que, en opinión del investigador, interferiría en la participación completa en el estudio, incluidas la administración del fármaco del estudio y la asistencia a las visitas del estudio requeridas; supondría un riesgo significativo para el paciente; o interferiría en la interpretación de los datos del estudio.
•Alergia o intolerancia conocida a la trehalosa o la maltodextrina.
•Pacientes vulnerables como: menores, personas privadas de libertad, personas en la unidad de cuidados intensivos incapaces de proporcionar el consentimiento informado antes de la intervención.
•Las mujeres con capacidad de concebir deberán obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero en un plazo de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las mujeres con capacidad de concebir deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos, ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones sexuales que puedan dar lugar a un embarazo durante el transcurso del estudio. Las mujeres con capacidad de concebir son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado sin la menstruación durante >1 año.
Los hombres deben aceptar abstenerse de mantener relaciones sexuales que puedan dar lugar a un embarazo desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta el final del estudio.
•Otro protocolo intervencionista en curso que pudiera interferir con el criterio de valoración principal del estudio actual. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the efficacy of MaaT013 assessed by the overall response rate (ORR) of gastrointestinal (GI) acute graft-versus-host disease (aGVHD) response at day 28 (D28) |
| Evaluar la eficacia de MaaT013 evaluado por la tasa de respuesta global (TRG) de la enfermedad de injerto contra huésped aguda (EICHa) gastrointestinal (GI) el día 28 (D28). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR at D28 after first dosing
The patient fails to achieve at least GI-PR at D28
The patient stops treatment sequence and receives salvage aGvHD therapy before D28
The patient dies before D28 |
TRG en D28 después de la primera dosis
El paciente no consigue al menos la GI-RP en el D28
El paciente interrumpe la secuencia de tratamiento y recibe una terapia de rescate para la EICHa antes del D28
El paciente muere antes de D28 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To evaluate MaaT013 safety
To evaluate ORR for GI at D56
To evaluate ORR for all organs at D28 and D56
To evaluate the best ORR (for GI and all organs) achieved between D0 and D28
To assess duration of response
To assess overall survival (OS)
To assess GvHD-free, relapse-free survival (GRFS)
To assess GVHD-free survival (GFS)
To assess progression-free survival (PFS)
To assess time to progression
To assess steroid-free survival
To evaluate the frequency of patients that tapered off CS
To measure the incidence of chronic GvHD
To evaluate changes in patient reported outcomes (PROs) |
Evaluar la seguridad de MaaT013
Evaluar la TRG para GI el D56
Evaluar la TRG de todos los órganos el D28 y el D56
Evaluar la mejor TRG (para GI y todos los órganos) alcanzada entre el D0 y el D28
Evaluar la duración de la respuesta
Evaluar la supervivencia global (SG)
Evaluar la supervivencia sin EICH y sin recidiva (SSER)
Evaluar la supervivencia sin EICH (SSE)
Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP)
Evaluar el tiempo hasta la progresión
Evaluar la supervivencia sin corticoesteroides
Evaluar la frecuencia de pacientes que disminuyen gradualmente la dosis de corticoesteroides (CS)
Medir la incidencia de la EICH crónica
Evaluar los cambios en los resultados notificados por el paciente (RNP) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From inclusion to Month 6
From Month 6 to Month 12
Proportion of patients achieving CR, VGPR or PR of GI symptoms at D56 and M3
Proportion of patients achieving CR, VGPR or PR for all organs at D28 and D56
at any timepoint up to and including D28 and before the start of any salvage therapy for aGVHD
the time from first response (at least PR) until aGvHD progression or the starting date of additional systemic therapies for aGvHD |
Desde la inclusión hasta el mes 6
Del mes 6 al mes 12
Proporción de pacientes que logran RC, RPMB o RP de los síntomas GI en D56 y M3
Proporción de pacientes que logran RC, RPMB o RP para todos los órganos en D28 y D56
en cualquier momento hasta D28 inclusive y antes del inicio de cualquier terapia de rescate para la EICHa
el tiempo transcurrido desde la primera respuesta (al menos RP) hasta la progresión de la EICHa o la fecha de inicio de las terapias sistémicas adicionales para la EICHa |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Germany |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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