| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Salvage therapy of acute GVHD patients with gastrointestinal involvement, refractory to ruxolitinib. |
| Terapia di salvataggio di pazienti con GVHD acuta con coinvolgimento gastrointestinale, refrattari a ruxolitinib. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of acute graft-versus host disease (aGvHD) to the gastrointestinal (GI) tract of patients who are resistant or intolerant to ruxolitinib. |
| Trattamento della malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGvHD) del tratto gastrointestinale (GI) di pazienti resistenti o intolleranti a ruxolitinib. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066264 |
| E.1.2 | Term | Acute graft versus host disease in intestine |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluation of the Overall Response Rate (ORR: Complete Response +Very Good Partial Response + Partial Response) of gastrointestinal- acute graft-versus-host disease (aGvHD) at Day 28. |
| Valutazione del tasso di risposta complessiva (ORR: risposta completa + risposta parziale molto buona + risposta parziale) della malattia del trapianto contro l’ospite acuta (aGvHD) con coinvolgimento gastrointestinale al Giorno 28. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate MaaT013 safety
•To evaluate ORR for GI at D56
•To evaluate ORR for all organs at D28 and D56
•To evaluate the best ORR (for GI and all organs) achieved between D0 and D28
•To assess duration of response
•To assess overall survival (OS)
•To assess progression-free survival (PFS)
•To assess time to progression
•To assess steroid-free survival
•To evaluate the frequency of patients that tapered off CS
•To measure the incidence of chronic GvHD
•To evaluate changes in patient reported outcomes (PROs)
•To evaluate MaaT013 activity on immune markers |
•Valutare la sicurezza di MaaT013
•Valutare l’ORR per il GI al G56
•Valutare l’ORR per tutti gli organi al G28 e G56
•Valutare l’ORR migliore (per GI e tutti gli organi) raggiunto tra il G0 e il G28
•Valutare la durata della risposta
•Valutare la sopravvivenza complessiva (OS)
•Valutare la sopravvivenza senza progressione (PFS)
•Valutare il tempo alla progressione
•Valutare la sopravvivenza senza steroidi
•Valutare la frequenza dei pazienti che hanno ridotto gradualmente la dose di corticosteroidi (CS)
•Misurare l’incidenza della GvHD cronica
•Valutare le variazioni negli esiti riferiti dal paziente (PRO)
•Valutare l’attività di MaaT013 sui marcatori immunitari |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Age >= 18 years old
•Allo-HSCT with any type of donor, stem cell source, GVHD prophylaxis or conditioning regimen.
•Acute GvHD episode with GI involvement per MAGIC guidelines (=grades II to IV), with or without involvement of other organs (Harris, Young, et al. 2016).
•Patients resistant to steroids AND either resistant to OR with intolerance to ruxolitinib (intolerant patients: who had grade 3 or higher treatment-emergent and ruxolitinib-attributed adverse event that did not resolve within 7 days of discontinuing ruxolitinib):
Resistance to steroids is defined as any of the following:
Lack of improvement (i.e., no decrease in stage in at least 1 involved organ system) after >= 5 days of treatment with CS at 2mg/kg/d methylprednisolone equivalent dose,
Progression (i.e., increase in any organ system or any new organ
involvement) after >= 3 days of treatment with CS at 2 mg/kg/d methylprednisolone equivalent dose,
Patients treated with 1 mg/kg/d of CS because the physician deemed they would not tolerate 2 mg/kg/d and who correspond to the definition of SR patients,
Patients who previously began CS therapy at a lower dose (at least 1 mg/kg/d methylprednisolone equivalent) for skin or upper GI GvHD but develop new GVHD in another organ system,
Patients who cannot tolerate corticosteroid tapering, i.e., begin of CS at 2.0 mg/kg/d, demonstrate response, but show disease progress before a 50% decrease from the initial starting dose of CS is achieved.
Resistance to ruxolitinib is defined as any of the following (Mohty et al.2020):
Progression of GvHD compared to baseline after at least 5 days of treatment with ruxolitinib, based either on objective increase in stage/grade, or new organ involvement;
Lack of improvement in GvHD (partial response or better) compared to baseline after at least 14 days of treatment with ruxolitinib;
Loss of response, defined as objective worsening of GvHD determined by increase in stage, grade or new organ involvement at any time after initial improvement
Absence of complete response or very good partial response at day 28 after ruxolitinib
Intolerance to ruxolitinib is defined as:
GvHD manifestations that persist without improvement in patients who had grade 3 or higher treatment-emergent and ruxolitinib-attributed adverse event that did not resolve within 7 days of discontinuing ruxolitinib
•Signature of informed and written consent by the subject or by the subject's legally acceptable representative for patients under guardianship or trusteeship. |
•Età >=18 anni
•Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-TCSE) con qualsiasi tipo di donatore, fonte di cellule staminali, profilassi o regime di condizionamento per la GVHD.
•Episodio di GvHD acuta con coinvolgimento GI secondo le linee guida MAGIC (= grado da II a IV), con o senza coinvolgimento di altri organi (Harris, Young, et al. 2016).
•Pazienti resistenti agli steroidi E resistenti a OPPURE con intolleranza a ruxolitinib (pazienti intolleranti: che hanno manifestato un evento avverso emergente dal trattamento di grado 3 o superiore attribuito a ruxolitinib, che non si è risolto entro 7 giorni dall’interruzione di ruxolitinib):
La resistenza agli steroidi è definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni:
Assenza di miglioramento (ovvero, nessuna riduzione dello stadio in almeno 1 sistema d’organo coinvolto) dopo >=5 giorni di trattamento con CS alla dose di 2 mg/kg/die di equivalente del metilprednisolone;
Progressione (ovvero, aumento in qualsiasi sistema d’organi o coinvolgimento di qualsiasi nuovo organo) dopo >=3 giorni di trattamento con CS alla dose di 2 mg/kg/die di equivalente del metilprednisolone;
Pazienti trattati con 1 mg/kg/die di CS poiché il medico ha ritenuto che non avrebbero tollerato 2 mg/kg/die e che corrispondono alla definizione di pazienti SR;
Pazienti che in precedenza hanno iniziato una terapia con CS a una dose inferiore (almeno 1 mg/kg/die di equivalente del metilprednisolone) per la GvHD cutanea o con coinvolgimento del tratto GI superiore, ma che sviluppano una nuova GvHD in un altro sistema d’organi;
Pazienti che non tollerano la riduzione graduale dei corticosteroidi, ovvero, inizio di una terapia con CS a 2,0 mg/kg/die, presentano una risposta, ma mostrano progressione della malattia prima che venga raggiunta una riduzione del 50% rispetto alla dose iniziale di partenza dei CS.
La resistenza a ruxolitinib è definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni (Mohty et al. 2020):
Progressione della GvHD rispetto al basale dopo almeno 5 giorni di trattamento con ruxolitinib, in base all’aumento oggettivo dello stadio/grado o al coinvolgimento di un nuovo organo;
Assenza di miglioramento nella GvHD (risposta parziale o migliore) rispetto al basale dopo almeno 14 giorni di trattamento con ruxolitinib;
Perdita di risposta, definita come peggioramento oggettivo della GvHD determinato in base all’aumento dello stadio, del grado o al coinvolgimento di un nuovo organo in qualsiasi momento dopo il miglioramento iniziale;
Assenza di risposta completa o risposta parziale molto buona al Giorno 28 dopo ruxolitinib.
L’intolleranza a ruxolitinib è definita come:
Manifestazioni di GvHD che persistono senza miglioramento nei pazienti che hanno manifestato un evento avverso emergente dal trattamento di grado 3 o superiore attribuito a ruxolitinib, che non si è risolto entro 7 giorni dall’interruzione di ruxolitinib.
•Firma del consenso informato scritto da parte del soggetto o del rappresentante legalmente accettabile del soggetto per i pazienti sotto tutela o amministrazione fiduciaria. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Patients with known hypersensitivity to vancomycin or to any of the excipients listed in the corresponding SmPC
•Patients with active CMV colitis
•Patients who had previously received other lines of systemic aGvHD treatment other than CS and ruxolitinib.
•Grade II-IV hyper-acute GvHD as defined by the MD Anderson's criteria (Saliba et al. 2007) (aGvHD onset within 14 days after allo-HSCT)
•Overlap chronic GvHD as defined by the NIH Consensus Criteria (Jagasia et al. 2015)
•Relapsed/persistent malignancy requiring rapid immune suppression withdrawal
•Liver stage 4 and/or skin stage 4 aGvHD.
•Active uncontrolled infection according to the attending physician
•Severe organ dysfunction unrelated to underlying GvHD, including:
-Cholestatic disorders or unresolved veno-occlusive disease of the liver (defined as persistent bilirubin abnormalities not attributable to GvHD and ongoing organ dysfunction, with the exception of Gilbert syndrome).
-Clinically significant or uncontrolled cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months before Day 1 of study drug administration, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, circulatory collapse requiring vasopressor or inotropic support that requires therapy.
-Clinically significant respiratory disease that requires mechanical ventilation support or 50% oxygen.
•Current or past veno-occlusive disease or other uncontrolled complication unless otherwise agreed in writing by the sponsor.
•Absolute neutrophil count <500/µL, confirmed within 3 days prior to pre-treatment start. Use of growth factor supplementation is allowed.
•Absolute platelet count < 10 000/µL, confirmed within 3 days prior to pre-treatment start. Use of platelet infusion is allowed.
•Patient with negative IgG EBV serology.
•Current or past evidence of toxic megacolon, bowel obstruction or gastrointestinal perforation.
•Any condition that would, in the investigator's judgment, interfere with full participation in the study, including administration of study drug and attending required study visits; pose a significant risk to the subject; or
interfere with interpretation of study data.
•Known allergy or intolerance to trehalose or maltodextrin.
•Vulnerable patients such as: minors, persons deprived of liberty, persons in Intensive Care Unit unable to provide informed consent prior to the intervention.
•Breastfeeding females. Females of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. Females of childbearing potential should be willing to use an acceptable method of birth control such as hormonal contraception (progestogen-only may be sufficient), male or female condom with or without spermicide, cap, diaphragm or sponge with spermicide for the course of the study. A combination of male condom with either cap, diaphragm or sponge with spermicide (double barrier methods) are also considered acceptable. Females of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for >1 year.
•Other ongoing interventional protocol that might interfere with the current study's primary endpoint. |
•Pazienti con ipersensibilità nota alla vancomicina o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) corrispondente
•Pazienti con colite attiva da citomegalovirus (CMV)
•Pazienti che in precedenza avevano ricevuto altre linee di trattamento sistemico per aGvHD diverso da CS e ruxolitinib
•GvHD iperacuta di grado II-IV come definito dai criteri dell’MD Anderson (Saliba et al. 2007) (insorgenza di aGvHD entro 14 giorni dopo allo-TCSE)
•GvHD cronica sovrapposta, definita in base ai criteri di consenso del National Institutes of Health (NIH) (Jagasia et al. 2015)
•Neoplasia recidivante/persistente che richiede una rapida sospensione della terapia immunosoppressiva
•aGvHD epatica allo stadio 4 e/o cutanea allo stadio 4
•Infezione attiva non controllata secondo il medico curante
•Grave disfunzione d’organo non correlata alla GvHD sottostante, tra cui:
-disturbi colestatici o malattia veno-occlusiva non risolta del fegato (definiti come anomalie persistenti della bilirubina non attribuibili alla GvHD e alla disfunzione d’organo in corso, esclusa la sindrome di Gilbert);
-cardiopatia clinicamente significativa o non controllata, tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto nei 6 mesi precedenti il Giorno 1 della somministrazione del farmaco dello studio, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV secondo la New York Heart Association, collasso circolatorio che richiede un supporto vasopressorio o inotropico con necessità di terapia;
-malattia respiratoria clinicamente significativa che richiede supporto ventilatorio meccanico od ossigenoterapia al 50%.
•Malattia veno-occlusiva attuale o passata o altra complicanza non controllata, salvo diversamente concordato per iscritto dallo sponsor.
•Conta assoluta dei neutrofili <500/µl, confermata nei 3 giorni precedenti l’inizio del pre-trattamento. È consentito l’uso di integratori con fattori di crescita.
•Conta piastrinica assoluta <10.000/µl, confermata entro 3 giorni prima dell’inizio del pre-trattamento. È consentito il ricorso a infusioni piastriniche.
•Paziente con sierologia negativa alle immunoglobuline G (IgG) del virus di Epstein-Barr (EBV).
•Evidenza attuale o passata di megacolon tossico, ostruzione intestinale o perforazione gastrointestinale.
•Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con l’intera partecipazione allo studio, compresa la somministrazione del farmaco dello studio e la partecipazione alle visite dello studio richieste, o che rappresenterebbe un rischio significativo per il soggetto o interferirebbe con l’interpretazione dei dati dello studio.
•Nota allergia o intolleranza al trealosio o alla maltodestrina.
•Pazienti vulnerabili quali: minori, persone private della libertà, persone in terapia intensiva non in grado di fornire il consenso informato prima dell’intervento.
•Donne in fase di allattamento al seno. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo nelle 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco dello studio. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile, come contraccettivi ormonali (potrebbero essere sufficienti quelli a base di solo progestinico), preservativo maschile o femminile con o senza spermicida, cappuccio, diaframma o spugna con spermicida per tutto il corso dello studio. Anche una combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppia barriera) è considerata accettabile. Le donne in età fertile sono quelle che non si sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o non presentano cicli mestruali da >1 anno.
•Altro protocollo interventistico in corso che potrebbe interferire con l’endpoint primario dello studio attuale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the efficacy of MaaT013 assessed by the overall response rate (ORR) of gastrointestinal (GI) acute graft-versus-host disease (aGVHD) response at day 28 (D28) |
| Valutare l'efficacia di MaaT013 verificata mediante il tasso di risposta complessiva (ORR) della risposta alla malattia del trapianto contro l’ospite acuta (aGvHD) con coinvolgimento gastrointestinale al Giorno 28. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR at D28 after first dosing
The patient fails to achieve at least GI-PR at D28
The patient stops treatment sequence and receives salvage aGvHD therapy before D28
The patient dies before D28
|
ORR al Giorno 28 dopo la prima somministrazione
Il paziente non riesce a raggiungere almeno il GI-PR al Giorno 28
Il paziente interrompe la sequenza di trattamento e riceve una terapia di salvataggio aGvHD prima del Giorno 28
Il paziente muore prima del Giorno 28 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To evaluate MaaT013 safety
To evaluate ORR for GI at D56 and M3
To evaluate ORR for all organs at D28, D56 and M3
To evaluate the best ORR (for GI and all organs) achieved between D0 and D28
To assess duration of response
To assess overall survival (OS)
To assess progression-free survival (PFS)
To assess time to progression
To assess steroid-free survival
To evaluate the frequency of patients that tapered off CS
To measure the incidence of chronic GvHD
To evaluate changes in patient reported outcomes (PROs) |
Valutare la sicurezza di MaaT013
Valutare l’ORR per il GI al G56 e M3
Valutare l’ORR per tutti gli organi al G28, G56 e M3
Valutare l’ORR migliore (per GI e tutti gli organi) raggiunto tra il G0 e il G28
Valutare la durata della risposta
Valutare la sopravvivenza complessiva (OS)
Valutare la sopravvivenza senza progressione (PFS)
Valutare il tempo alla progressione
Valutare la sopravvivenza senza steroidi
Valutare la frequenza dei pazienti che hanno ridotto gradualmente la dose di corticosteroidi (CS)
Misurare l’incidenza della GvHD cronica
Valutare le variazioni negli esiti riferiti dal paziente (PRO) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From inclusion to Month 6
From Month 6 to Month 12
Proportion of patients achieving CR, VGPR and PR of GI symptoms at D56 and M3
Proportion of patients achieving CR, VGPR and PR for all organs at D28, D56 and M3
at any timepoint up to and including D28 and before the start of any salvage therapy for aGVHD
the time from first response (at least PR) until aGvHD progression or the starting date of additional systemic therapies for aGvHD |
Dall'inclusione al mese 6
Dal mese 6 al mese 12
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto CR, VGPR e PR dei sintomi gastrointestinali a D56 e M3
Percentuale di pazienti che ottengono CR, VGPR e PR per tutti gli organi a D28, D56 e M3
in qualsiasi momento fino al D28 incluso e prima dell'inizio di qualsiasi terapia di salvataggio per aGVHD
il tempo dalla prima risposta (almeno PR) fino alla progressione di aGvHD o la data di inizio di terapie sistemiche aggiuntive per aGvHD |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Sweden |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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