| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Previously untreated patients with diagnosis of HCL |
| Pazienti precedentemente non trattati con diagnosi di HC |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Previously untreated patients with diagnosis of HCL |
| Pazienti precedentemente non trattati con diagnosi di HC |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019053 |
| E.1.2 | Term | Hairy cell leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to show that the experimental therapy (VR) is no less effective and less toxic than the standard therapy (CDAR). |
| L’obiettivo primario dello studio è di dimostrare che la terapia sperimentale (VR) è non meno efficace, ed è meno tossica, della terapia standard (CDAR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
a) Time from starting treatment until resolution of cytopenias;
b) Time from starting treatment until recovery of CD4+ T cells, CD8+ T cells, B cells and NK cells recovery to normal values;
c) Proportion of patients clearing measurable/minimal residual disease (MRD);
d) Survival free from MRD;
e) Survival free from relapse;
f) Survival free from disease progression;
g) Survival free from a subsequent anti-leukemic treatment;
h) Survival free from death;
i) and j) Treatment-related toxicities by central and local assessment
k) Adverse events and toxicities of any grades;
l) Role of PET-CT in HCL staging and response to therapy;
m) Quality of life;
n) Pharmaco-economic analysis of global treatment costs;
o) In patients enrolled but not randomized, prospective evaluation of the efficacy and safety of any alternative treatment strategy |
a) Tempo dall’inizio del trattamento fino alla risoluzione delle citopenie;
b) Tempo dall’inizio del trattamento fino alla normalizzazione della conta delle cellule T CD4+, T CD8+, B e NK;
c) Percentuale di pazienti che eliminano la malattia residua minima (MRD);
d) Sopravvivenza libera da MRD;
e) Sopravvivenza libera da ricaduta;
f) Sopravvivenza libera da progressione della malattia;
g) Sopravvivenza libera da un trattamento anti-leucemico successivo;
h) Sopravvivenza libera da morte;
i) e j) Tossicità relative al trattamento (valutazione locale e centrale);
k) Eventi avversi e tossicità di ogni grado;
l) Ruolo della PET-CT nella stadiazione della HCL e nella sua risposta alla terapia;
m) Qualità di vita;
n) Analisi farmaco-economica del costo globale del trattamento;
o) Nei pazienti arruolati nello studio ma non randomizzati , valutazione prospettica dell’efficacia e sicurezza di qualunque strategia di trattamento alternativa . |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Any incoming patient with untreated HCL must be screened, and must be enrolled in the study if satisfying all of the following general eligibility criteria no. 1-8 (while not meeting any exclusion criteria – see next section):
1. Previously untreated patients with centrally reviewed diagnosis of HCL
2. Need of treatment, i.e. at least one of the following: neuthrophils <1x109 per liter, hemoglobin <10 g per deciliter, platelets <100x109 per liter, bulky/symptomatic splenomegaly, clinically relevant infiltration of other organs (e.g., lymphadenopathy), disease-related opportunistic infections or autoimmune disorders.
3. ECOG Performance Status of 0-2.
4. Male or female HCL patients =18 years of age.
5. Negative serum pregnancy test within 14 days prior to commencement of dosing in premenopausal women.
6. Women of childbearing potential must use effective contraception during treatment and for at least 6 months after treatment.
7. No medical, psychological, familial, sociological or geographical condition which may hamper compliance with the study protocol and follow-up schedule, or interfere with the interpretation of study results or would anyway make the patient inappropriate for enrollment in this study.
8. Signed informed consent (prior to performing any study-related procedures).
After enrollment in the study, patients must also fulfill the following additional specific inclusion criteria for randomization to CDAR or VR:
9. BRAF-V600E mutation centrally confirmed.
10. No nausea, vomiting, malabsorption, external biliary shunt, significant bowel resection, or neurological disorder that would preclude adequate absorption. Patients must be able to swallow tablets.
11. No (suspected or documented) active uncontrolled serious infection, as defined by the presence of: i) febrile neutropenia (a single temperature of >38.3°C or a sustained temperature of =38°C for >1 hour) in a neutropenic patient (<1000 neutrophils x 109/L without G-CSF support), which has not resolved within =7 days from its onset despite anti-microbial therapy; and/or ii) a radiologically or clinically documented focus of infection (e.g., abscess, pneumonia, cellulitis, etc.) that has not been cleared by medical or surgical therapy.
12. Receipt of Evusheld prophylaxis against Covid19. |
Qualsiasi nuovo paziente con un HCL non trattato deve essere sottoposto allo screening di eligibilità al protocollo, e deve essere arruolato nello studio se soddisfa tutti i seguenti criteri generali di idoneità n. 1-8 (e non soddisfa alcuno dei criteri di esclusione—vedasi prossima sezione):
1. Pazienti precedentemente non trattati con diagnosi di HCL confermata centralmente
2. Necessità di trattamento, ossia almeno uno dei seguenti criteri: neutrofili <1x109 per litro, emoglobina <10 g per decilitro, piastrine <100x109 per litro, splenomegalia ingombrante/sintomatica, infiltrazione clinicamente rilevante di altri organi (ad esempio linfoadenopatia), infezioni opportunistiche o malattie autoimmuni correlate alla malattia.
3. ECOG Performance Status di 0-2
4. Pazienti di sesso maschile o femminile con =18 anni
5. Per le donne non in menopausa, test di gravidanza negativo nei 14 giorni prima l’inizio della terapia in studio
6. Per le donne in età fertile, uso obbligatorio di efficaci contraccettivi durante il trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo la sua fine.
7. Nessuna condizione medica, psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa compromettere l’adempimento alle regole del protocollo di studio e alle tempistiche del follow-up, o interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio o che possano comunque rendere il paziente inadeguato alla sua partecipazione allo studio.
8. Consenso informato firmato prima dell’esecuzione qualsiasi procedura collegata allo studio.
Dopo l’arruolamento nello studio, i pazienti devono inoltre soddisfare i seguenti criteri di inclusione specifici per la randomizzazione a CDAR o VR:
9. Mutazione BRAF-V600E confermata centralmente
10. Non nausea, vomito, malassorbimento, derivazione esterna biliare, resezione intestinale significativa o disordini neurologici che precluderebbero l’adeguato assorbimento. I pazienti devono essere in grado di ingerire compresse.
11. Nessuna (sospetta o documentata) infezione attiva seria e non controllata, come definito dalla presenza di: i) neutropenia febbrile (una singola temperatura di >38.3°C o una temperatura continua di =38°C per >1 ora) in un paziente neutropenico (<1000 neutrofili x 109/L senza supporto di G-CSF), che non si è risolta entro 7 giorni dalla sua insorgenza nonostante terapie anti-microbica; e/o ii) un focus di infezione documentato radiologicamente o clinicamente (per es. ascesso, polmonite, cellulite, ecc..) che non sia stato eliminato attraverso terapia medica o chirurgica.
12. Esecuzione della profilassi con Evusheld contro il Covid19. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Concurrent administration of other any anti-cancer therapies. Prior splenectomy for diagnosis and/or therapy of HCL is not allowed.
2. Pregnancy or lactation.
3. Other active advanced cancer with projected life expectancy <1 year. |
1. Somministrazione concomitante di altre terapie anti-neoplastiche. Non è ammessa una precedente splenectomia che sia stata eseguita per la diagnosi e/o la terapia della tricoleucemia.
2. Gravidanza o allattamento.
3. Altro cancro in stato avanzato e attivo con aspettativa di vita <1 anno. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
There are two independent primary endpoints, one for efficacy and one for safety.
Primary efficacy endpoint: rate of complete remission (CR) at ~6 months after treatment initiation in randomized patients, as centrally adjudicated by a blinded external independent committee (including bone marrow biopsy). CR requires the normalization of blood counts, absence of palpable splenomegaly, and absence of hairy cells visible in the bone marrow biopsy at hematoxylin and eosin staining.
Primary safety endpoint: proportion of randomized patients experiencing =1 drug-related toxicity of maximum grade =3 according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0 that occurs within 6 months from starting treatment as reported by the investigators, and that is at least possibly related to the study drugs as centrally adjudicated by another member of the external independent committee (blinded to response to treatment but not to treatment assignments).
Any types of grade =3 toxicity will be considered for the primary safety endpoint, and a non-exhaustive list of main grade =3 toxicities reported with CDAR and/or VR is provided. |
Endpoint primario di efficacia: tasso di remissione completa (CR) a ~6 mesi dall’inizio del trattamento nei pazienti randomizzati, quale aggiudicata centralmente in cieco (biopsia osteomidollare inclusa) da un comitato indipendente esterno. La CR richiede la normalizzazione delle conte ematiche, l’assenza di splenomegalia palpabile e l’assenza di cellule leucemiche visibili nella biopsia osteo-midollare alla colorazione con ematossilina ed eosina.
Endpoint primario di sicurezza: percentuale di pazienti randomizzati che sperimentano almeno una tossicità da farmaco di massimo grado =3 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events/CTCAE - versione 5.0), la quale si verifichi entro i 6 mesi dall’inizio del trattamento come riportato dagli sperimentatori e risulti almeno possibilmente dovuta ai farmaci in studio come centralmente aggiudicato da un altro membro del comitato indipendente esterno (in cieco rispetto alla risposta al trattamento ma non al trattamento assegnato).
Ogni tipo di tossicità al grado =3 sarà presa in considerazione per l’endpoint primario di sicurezza e viene fornita una lista non esaustiva delle principali tossicità di grado =3 riscontrate con CDAR e/o VR. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Survival free from a subsequent anti-leukemic treatment (calculated in patients undergoing a new treatment from the end of trial therapy); Survival free from disease progression (calculated in all patients since starting treatment); Survival free from death (calculated in all patients since starting treatment); Treatment-related toxicities (total counts and proportion of patients affected) separately grouped in grade 3, grade 4 or grade 5, by central assessment; Treatment-related toxicities (total counts and proportion of patients affected) separately grouped in grade 3, grade 4 or grade 5, by local assessment; Adverse events and toxicities of any grades (total counts and proportion of patients affected), by local assessment; Proportion of patients clearing measurable/minimal residual disease (MRD) by PCR and/or flow cytometry and/or immunohistochemistry in bone marrow and blood cell samples, as well as by PCR in the plasma (liquid biopsy); Survival free from MRD (calculated in patients clearing MRD from the time of MRD clearing); Survival free from relapse (calculated in patients obtaining a OR from the time of OR achievement); Role of PET-CT in HCL staging and response to therapy; Quality of life, as quantified through ad hoc questionnaire; Pharmaco-economic analysis of global treatment costs; Time from starting treatment until recovery of CD4+ T cells, CD8+ T cells, B cells and NK cells recovery to normal values; In patients enrolled but not randomized due to concern(s) against the standard and/or experimental treatment (including, but not limited to, active severe infection or risk thereof, including risk of severe Covid19 in unvaccinated patients; renal or hepatic impairment; severe QTc prolongation; history of an aggressive cancer type frequently associated with RAS mutations that was unlikely eradicated, lack of the BRAF-V600E mutation; etc.), prospective evaluation of the efficacy and safety of any alternative treatment strategy chosen by the investigator and assigned to the patient in a non-randomized manner (including VR or CDAR, if appropriate).; Time from starting treatment until resolution of cytopenias |
| Sopravvivenza libera da un trattamento anti-leucemico successivo (calcolata in pazienti sottoposti ad un nuovo trattamento dalla fine della terapia sperimentale); Sopravvivenza libera da progressione della malattia (calcolata in tutti i pazienti dall’inizio del trattamento); Sopravvivenza libera da morte (calcolata in tutti i pazienti dall’inizio del trattamento); Tossicità relate al trattamento (conte totali e percentuali di pazienti colpiti) raggruppate separatamente nel grado 3, 4 o 5, come da valutazione centralizzata; Tossicità relative al trattamento (conte totali e percentuali di pazienti colpiti) raggruppate separatamente nel grado 3, 4 o 5, come da valutazione locale; Eventi avversi e tossicità di ogni grado (conte totali e percentuali di pazienti colpiti), come da valutazione locale; Percentuale di pazienti che eliminano la malattia residua minima (MRD) misurata attraverso PCR e/o citometria a flusso e/o immunoistochimica in campioni cellulari di midollo osseo e sangue, nonché attraverso PCR in campioni di plasma (biopsia liquida); Sopravvivenza libera da MRD (calcolata nei pazienti che eliminano l’MRD dal momento della sua eliminazione); Sopravvivenza libera da ricaduta (calcolata nei pazienti che ottengono una risposta globale dal momento del suo raggiungimento); Ruolo della PET-CT nella stadiazione della HCL e nella sua risposta alla terapia; Qualità di vita, come quantificato attraverso un questionario ad hoc; Analisi farmaco-economica del costo globale del trattamento; Tempo dall’inizio del trattamento fino alla normalizzazione della conta delle cellule T CD4+, T CD8+, B e NK; Nei pazienti arruolati nello studio ma non randomizzati a causa di potenziali controindicazioni al trattamento sperimentale e/o a quello standard (tra cui – ma non solo - gravi infezioni in atto o rischio di svilupparle, incluso il rischio di Covid19 severo in pazienti non vaccinati; compromissione renale o epatica; marcato prolungamento dell’intervallo QTc; storia di cancro aggressivo frequentemente associato a mutazioni di RAS e probabilmente non eradicato; assenza della mutazione BRAF-V600E; ecc..), valutazione prospettica dell’efficacia e sicurezza di qualunque strategia di trattamento alternativa scelta dal ricercatore e assegnata al paziente in maniera non randomizzata (incluso VR o CDAR, se ritenuto appropriato); Tempo dall’inizio del trattamento fino alla risoluzione delle citopenie |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 day to 40 years after starting treatment; 1 day to 40 years after starting treatment; 1 day to 40 years after starting treatment; 1 day to 6 months after starting treatment; 1 day to 6 months after starting treatment; 1 day to 6 months after starting treatment; 6 months after starting treatment; 6 months to 40 years after starting treatment; 6 months to 40 years after starting treatment; by 6 months after starting treatment; by 6 months after starting treatment; by 6 months after starting treatment; 1 week to 1 year after starting treatment; 1 day to 40 years after starting treatment; 1 week to 1 year after starting treatment |
| Da 1 giorno a 40 anni dopo l'inizio del trattamento; Da 1 giorno a 40 anni dopo l'inizio del trattamento; Da 1 giorno a 40 anni dopo l'inizio del trattamento; Da 1 giorno a 6 mesi dopo l'inizio del trattamento; Da 1 giorno a 6 mesi dopo l'inizio del trattamento; Da 1 giorno a 6 mesi dopo l'inizio del trattamento; da 6 mesi dopo l'inizio del trattamento; da 6 mesi fino a 40 anni dopo l'inizio del trattamento; da 6 mesi fino a 40 anni dopo l'inizio del trattamento; entro 6 mesi dall'inizio del trattamento; entro 6 mesi dall'inizio del trattamento; entro 6 mesi dall'inizio del trattamento; da 1 settimana fino a 1 anno dopo l'inizio del trattamento; Da 1 giorno a 40 anni dopo l'inizio del trattamento; 1 settimana fino a 1 anno dopo l'inizio del trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of study (i.e. end of follow-up of the last patient): June 2065 |
| Fine dello studio (cioè fine del follow-up dell’ultimo paziente): Giugno 2065 |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 43 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 43 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 31 |
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