| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic kidney disease (CKD) with hyperkalaemia or at risk of hyperkalaemia |
| Malattia renale cronica (CKD) con iperkaliemia o ad alto rischio di iperkaliemia |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic kidney disease (CKD) with elevated blood potassium level or at risk of elevated blood potassium level |
| Malattia renale cronica (CKD) con elevato livello ematico di potassio o ad alto rischio di elevato livello di potassio ematico |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076410 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease stage 3 |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076411 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease stage 4 |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine if treatment with SZC, as adjunct to ACEi/ARB therapy*, is superior to placebo in slowing CKD progression, assessed as the reduction in participant's expected eGFR decline over time.
*lisinopril or valsartan; in case of a local market valsartan shortage, irbesartan will be temporarily used instead. |
Determinare se il trattamento con SZC, in aggiunta alla terapia con ACEi/ARB*, è superiore al placebo nel rallentare la progressione di MRC, con valutazione basata sulla riduzione del declino previsto dell’eGFR del partecipante nel tempo.
*lisinopril o valsartan; in caso di indisponibilità dal mercato locale, irbesartan può essere temporaneamente utilizzato. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine if treatment with SZC, as adjunct to ACEi/ARB therapy* is superior to placebo in reducing the incidence of the composite of kidney failure outcomes comprising: sustained = 40% decline in eGFR, onset of ESKD, and death from kidney failure
- To determine if treatment with SZC, as adjunct to ACEi/ARB therapy* is superior to placebo in reducing the incidence of lisinopril/valsartan dose
decrease in participants on lisinopril/valsartan at randomisation
- To determine if treatment with SZC, as adjunct to ACEi/ARB therapy* is superior to placebo in reducing albuminuria
- To determine if treatment with SZC, as adjunct to ACEi/ARB therapy* is superior to placebo in increasing serum bicarbonate levels
- To determine if treatment with SZC, as adjunct to ACEi/ARB therapy* is superior to placebo on maintenance of normokalaemia
*lisinopril or valsartan; in case of a local market valsartan shortage, irbesartan will be temporarily used instead. |
-Determinare se tratt con SZC,in aggiunta ad ACEi/ARB*,è superiore al placebo nel ridurre l’incidenza del composito degli esiti di insufficienza renale che comprende: riduzione sostenuta =40% dell’eGFR, insorgenza della malattia renale allo stadio terminale (ESKD) e decesso per insufficienza renale
-Determinare se tratt con SZC,in aggiunta ad ACEi/ARB*,è superiore al placebo nel diminuire l’incidenza di riduzione della dose di lisinopril/valsartan nei partecipanti che assumono lisinopril/valsartan alla randomizzazione
-Determinare se tratt con SZC,in aggiunta ad ACEi/ARB*,è superiore al placebo nel ridurre l’albuminuria
-Determinare se tratt con SZC,in aggiunta ad ACEi/ARB*,è superiore al placebo nell’aumentare i livelli sierici di bicarbonato
-Determinare se tratt con SZC,in aggiunta ad ACEi/ARB*,è superiore al placebo nel mantenimento della normokaliemia
*lisinopril o valsartan; in caso di indisponibilità dal mercato locale, irbesartan può essere temporaneamente utilizzato. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and protocol
- Must be =18 years of age at the time of signing the informed consent.
- Must have eGFR = 5 and =59 mL/min/1.73m2 as calculated by central laboratory (CKD-EPI formula) at screening (Visit 1)
- Must have UACR =200 and =5000 mg/g as calculated by central laboratory at screening (Visit 1)
- Any of the following criteria, a or b, at screening (Visit 1):
(a) Cohort A: Hyperkalaemia (S-K >5.0 to =6.5 mmol/L) as measured by the central laboratory, and on adequate* or limited** RAASi therapy due to hyperkalaemia.
(b) Cohort B: Normokalaemia (S-K =3.5 to =5.0 mmol/L) as measured by the central laboratory and on limited** RAASi therapy due to high risk of hyperkalaemia. High risk of hyperkalaemia is defined as:
(i) Participants with a previous medical history or record of hyperkalaemia within the prior 24 months, who are on limited** RAASi therapy despite indication in CKD.
(ii) Participants in whom RAASi therapy is indicated in CKD, who are on limited** RAASi therapy and have S-K =4.7 to =5.0 mmol/L.
(iii) Participants in whom RAASi therapy has been discontinued or reduced to suboptimal* doses because of hyperkalaemia.
*Adequate RAASi dose levels are defined in protocol; doses lower than these are considered as suboptimal.
**Limited RAASi therapy is defined as no or suboptimal RAASi therapy according to dosing guidance provided in protocol.
- If on thiazide or loop diuretics, the dose must have been stable for 2 weeks prior to screening (Visit 1).
- If on RAASi therapy, the dose must have been stable for one month prior to screening (Visit 1) and remain stable during screening.
- If on an SGLT2i treatment, the dose must have been stable for 3 months prior to screening (Visit 1). |
- Fornire un consenso informato firmato che includa la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nell'ICF e nel protocollo
- Deve avere = 18 anni di età al momento della firma del consenso informato
- Deve avere eGFR = 25 e = 59 mL/min/1,73 m2 come calcolato dal laboratorio centrale (formula CKD-EPI) allo screening (Visita 1)
- Deve avere UACR =200 e =5000 mg/g come calcolato dal laboratorio centrale allo screening (Visita 1)
- Uno dei seguenti criteri, a o b, allo screening (visita 1):
(a) Coorte A: Iperkaliemia (S-K da >5,0 a =6,5 mmol/L) misurata dal laboratorio centrale e in terapia adeguata* o limitata** con RAASi a causa dell'iperkaliemia.
(b) Coorte B: Normokaliemia (S-K da =3,5 a =5,0 mmol/L) misurata dal laboratorio centrale e in terapia limitata** con RAASi a causa dell'alto rischio di iperkaliemia. L'alto rischio di iperkaliemia è definito come:
(i) Partecipanti con una precedente anamnesi o dati di iperkaliemia nei 24 mesi precedenti, che sono in terapia con RAASi limitata** nonostante l'indicazione in CKD.
(ii) Partecipanti nei quali la terapia con RAASi è indicata nella CKD, che sono in terapia con RAASi limitata** e hanno S-K da =4,7 a =5,0 mmol/L.
(iii) Partecipanti nei quali la terapia con RAASi è stata interrotta o ridotta a dosi subottimali* a causa dell'iperkaliemia.
*I livelli di dose di RAASi adeguati sono definiti nel protocollo; dosi inferiori a queste sono considerate subottimali.
**La terapia con RAASi limitata è definita come terapia con RAASi assente o subottimale in base alle indicazioni sul dosaggio fornite nel protocollo.
- In caso di trattamento con tiazidici o diuretici dell'ansa, la dose deve essere rimasta stabile per 2 settimane prima dello screening (Visita 1).
- Se in terapia con RAASi, la dose deve essere stata stabile per un mese prima dello screening (Visita 1) e rimanere stabile durante lo screening.
- Se in trattamento con SGLT2i, la dose deve essere rimasta stabile per 3 mesi prima dello screening (Visita 1). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- New York Heart Association class III to IV congestive heart failure at the time of screening (Visit 1) or previous history of severe or symptomatic heart failure.
- Myocardial infarction, unstable angina, stroke, or transient ischaemic attack within 3 months prior to screening (Visit 1).
- Systolic blood pressure = 160 mmHg or diastolic blood pressure = 95 mmHg (confirmed by repeated measurement), within 2 weeks prior to screening (Visit 1). Participants may be rescreened once blood pressure is controlled.
- QTcF > 550 msec at screening (Visit 1), or more than 470 msec based upon investigator judgement, or second degree heart block type II or third degree heart block.
- History of QT prolongation associated with other medications that required discontinuation of that medication.
- Congenital long QT syndrome.
- Symptomatic or uncontrolled atrial fibrillation despite treatment, or asymptomatic sustained ventricular tachycardia. Participants with atrial fibrillation and heart rate controlled by medication are permitted.
- Type 1 diabetes mellitus.
- Lupus nephritis or anti neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.
- Change in renal function requiring hospitalisation or dialysis within 3 months prior to screening (Visit 1).
- History of renal transplant (or anticipated need for renal transplant during the study).
- Severe hepatic impairment, biliary cirrhosis, or cholestasis.
- History of hereditary or idiopathic angioedema.
- Any prior hypersensitivity to ACEi or ARB that in the investigator's judgment precludes use of lisinopril and valsartan/irbesartan. Prior hypersensitivity reactions to consider include, but are not limited to, development of angioedema, icterus, hepatitis, or neutropaenia or thrombocytopaenia requiring treatment modification.
- Known hypersensitivity or previous anaphylaxis to SZC or to components thereof.
- Any condition outside the CV and renal disease area such as, but not limited to, malignancy, with a life expectancy of less than 2 years based on investigator´s clinical judgment.
- Active malignancy requiring treatment at the time of screening (Visit 1), except for successfully treated basal cell or treated squamous cell carcinoma.
- S-K > 6.5 or < 3.5 mmol/L by local laboratory within 1 day prior to the scheduled first dose of SZC in the initiation phase.
- Evidence of COVID-19 infection within 2 weeks prior to screening (Visit 1).
- Treated with dual blockade of RAAS (combined use of an ACEi and ARB) within 3 months prior to screening (Visit 1).
- Treated with an angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI; sacubitril/valsartan [Entresto®]) within 3 months prior to screening (Visit 1).
- Treated with an MRA within 3 months prior to screening (Visit 1).
- Treated with aliskiren-containing products with 3 months prior to screening (Visit 1).
- Treated with SPS (eg, Kayexalate, Resonium), CPS (Resonium Calcium), patiromer (Veltassa®), or SZC (Lokelma®) within 7 days prior to screening (Visit 1).
- Participation in another clinical study with an investigational product administered within one month prior to screening (Visit 1) or 5 IMP half-lives, whichever is longer.
- Not willing or not able to change to lisinopril or valsartan/irbesartan, the protocol-mandated RAASi study intervention.
- Previous dosing with SZC in the present study.
- Currently pregnant (confirmed with positive pregnancy test at screening [Visit 1]) or breastfeeding.
- Judgment by the investigator that the participant is unlikely to comply with study procedures, restrictions, and requirements.
- Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site). |
-Insufficienza cardiaca congestizia di classe da III a IV secondo la New York Heart Association allo screening (visita 1) o anamnesi di insufficienza cardiaca grave o sintomatica
-Infarto miocardico,angina instabile,ictus o attacco ischemico transitorio entro 3 mesi prima dello screening (visita 1)
-Pressione arteriosa sistolica=160 mmHg o pressione arteriosa diastolica=95 mmHg (confermata da misurazioni ripetute),entro 2 sett prima dello screening (Visita 1).I partecipanti possono essere rivalutati una volta che la pressione sanguigna è stata controllata
-QTcF>550 msec allo screening (Visita 1),o maggiore di 470 msec sulla base del giudizio dello Sperimentatore,o blocco cardiaco di secondo grado tipo II o blocco cardiaco di terzo grado
-Storia di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco
-Sindrome congenita del QT lungo
-Fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata nonostante il trattamento,o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.Sono ammessi partecipanti con fibrillazione atriale e frequenza cardiaca controllata da farmaci
-Diabete mellito di tipo 1
-Nefrite lupica o vasculite associata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili
-Cambiamento della funzionalità renale che richiede l'ospedalizzazione o la dialisi entro 3 mesi prima dello screening
-Storia di trapianto renale(o prevista necessità di trapianto durante lo studio)
-Grave compromissione epatica,cirrosi biliare o colestasi
-Storia di angioedema ereditario o idiopatico
-Qualsiasi precedente ipersensibilità ad ACEi/ARB che,a giudizio del PI, precluda l'uso di lisinopril/valsartan/irbesartan.Le reazioni di ipersensibilità pregressa da considerare includono,ma non sono limitate a,sviluppo di angioedema,ittero,epatite o neutropenia o trombocitopenia che richiedono una modifica del trattamento
-Ipersensibilità nota o precedente anafilassi a SZC o a suoi componenti
-Qualsiasi condizione al di fuori dell'area CV e delle malattie renali come,ma non limitatamente a,tumori maligni,con un'aspettativa di vita inferiore a 2 anni basata su giudizio clinico del PI.
-Tumori maligni attivi che richiedono un trattamento al momento dello screening,ad eccezione del carcinoma basocellulare trattato con successo o del carcinoma a cellule squamose trattato
-S-K>6,5 o <3,5 mmol/L dal laboratorio locale entro 1 giorno prima della prima dose di SZC nella fase iniziale
-Evidenza di infezione da COVID-19 nelle 2 settimane precedenti lo screening
-Trattato con doppio blocco del RAAS (uso combinato di un ACEi e ARB) entro 3 mesi prima dello screening
-Trattato con un inibitore della neprilisina del recettore dell'angiotensina(ARNI;sacubitril/valsartan [Entresto®]) entro 3 mesi prima dello screening.
-Trattati con un MRA entro 3 mesi prima dello screening
-Trattati con prodotti contenenti aliskiren 3 mesi prima dello screening.
-Trattati con SPS(ad es. Kayexalate, Resonium),CPS (Resonium Calcium),patiromer (Veltassa) o SZC (Lokelma) entro 7 giorni prima dello screening
-Partecipazione ad un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato entro un mese prima dello screening o entro 5 emivite dell'IMP,a seconda di quale sia più lungo
-Non voler o non essere in grado di passare a lisinopril o valsartan/irbesartan,l'intervento dello studio RAASi prescritto dal protocollo
-Precedente dosaggio con SZC nel presente studio
-Attualmente incinta (confermata con test di gravidanza positivo allo screening o in allattamento
-Giudizio dello sperimentatore che è improbabile che il partecipante rispetti le procedure,le restrizioni e i requisiti dello studio
-Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio(si applica sia al personale AstraZeneca che al personale presso il sito dello studio) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Total eGFR slope
- Chronic eGFR slope |
• Pendenza totale dell’eGFR
• Pendenza cronica dell’eGFR |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Total slope: eGFR measurements after randomisation
- Chronic slope: eGFR measurements, starting at 12 weeks after randomisation |
• Pendenza totale: misurazioni dell’eGFR a partire dalla randomizzazione
• Pendenza cronica: misurazioni dell’eGFR da 12 settimane dopo la randomizzazione |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time from randomisation to the first occurrence of any component in the composite of:
- Sustained =40% decline in eGFR
- Onset of ESKD (kidney transplantation, maintenance dialysis, or sustained low eGFR)
- Death from kidney failure
- Time from randomisation to first lisinopril/valsartan dose decrease
- UACR measurements
- Serum bicarbonate measurements
- S-K level classification; normal (3.5 - 5.0 mmol/L) or non-normal (< 3.5 or > 5.0 mmol/L) |
- Tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di qualsiasi componente del composito di:
- Declino sostenuto =40% nell’eGFR
- Insorgenza di ESKD (trapianto renale, dialisi di mantenimento o eGFR bassa sostenuta)
- Decesso per insufficienza renale
- Tempo dalla randomizzazione alla prima riduzione della dose di lisinopril/valsartan
- Misurazioni dell’UACR alle visite programmate dopo la randomizzazione
- Misurazioni del bicarbonato sierico alle visite programmate dopo la randomizzazione
- Classificazione del livello di S-K; normale (3,5 - 5,0 mmol/l) o non normale (<3,5 o >5,0 mmol/l) alle visite programmate dopo la randomizzazione |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- UACR measurements at scheduled visits after randomisation
- Serum bicarbonate measurements at scheduled visits after randomisation
- S-K level classification; normal (3.5 - 5.0 mmol/L) or non-normal (< 3.5 or > 5.0 mmol/L) at scheduled visits after randomisation |
• Misurazioni dell’UACR alle visite programmate dopo la randomizzazione
• Misurazioni del bicarbonato sierico alle visite programmate dopo la randomizzazione
• Classificazione del livello di S-K; normale (3,5 - 5,0 mmol/l) o non normale (<3,5 o >5,0 mmol/l) alle visite programmate dopo la randomizzazione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Japan |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Vietnam |
| Bulgaria |
| Italy |
| Spain |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A participant is considered to have completed the study if he/she has completed all phases of the study, including the scheduled follow-up visit after the maintenance phase.
The end of the study globally is defined as the date of the last visit of the last participant. |
Si considera che un partecipante abbia completato lo studio se ha completato tutte le fasi dello studio, inclusa la visita di follow-up programmata dopo la fase di mantenimento.
La fine dello studio globalmente è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo partecipante. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
