E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
The purpose of the study is to comparatively evaluate the hemodynamic effects of two treatments when intraoperative hypotension occurs. Patients who require advanced hemodynamic monitoring and develop intraoperative hypotension will be treated with either Cafedrin/Theodrenaline or Noradrenaline after randomisation to one of two study arms.
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Der Gegenstand der klinischen Prüfung ist die Behandlung eines intraoperativen Blutdruckabfalls mit zwei Vergleichspräparaten. Dazu werden Patienten, die ein erhöhtes Risiko haben, auf die Vollnarkose mit einem signifikanten Blutdruckabfall zu reagieren, in zwei Studienarme randomisiert. Es werden die hämodynamischen Effekte des Test-Medizinprodukts Cafedrin/Theodrenalin und des Referenzprodukts Noradrenalin verglichen. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients at risk who develop blood pressure drop after induction of general anesthesia. |
Risikopatienten, die nach der Einleitung einer Allgemeinanästhesie einen Blutdruckabfall entwickeln. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Anesthesia and Analgesia [E03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10062300 |
E.1.2 | Term | Procedural hypotension |
E.1.2 | System Organ Class | 10022117 - Injury, poisoning and procedural complications |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to compare the hemodynamic effects of the test and reference IMPs administered as bolus injection and subsequent as continuous infusion in a surgical cohort of at-risk adult patients who develop intraoperative hypotension . |
Das Primärziel ist, in einer Kohorte von Patienten, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, intraoperativ eine arterielle Hypotonie zu entwickeln, die hämodynamischen Effekte des Test- und Vergleichspräparats, die zunächst als Bolus, dann -bei gegebener Indikationslage- als Infusion verabreicht werden, zu vergleichen. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary effectiveness objectives of the study are to compare hemodynamic measures and study procedures during study phase 1 („bolus phase“, 0-20 Minutes after initial treatment of intraoperative arterial hypotension). |
Sekundärziele sind der Vergleich hämodynamischer Eingriffe und Behandlungsmaßnahmen während der Studienphase 1 (Bolus-Phase, 0-20 Minuten nach Beginn der Behandlung der arteriellen Hypotension). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
The patient is capable of giving signed informed consent as described in Appendix B which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol; The patient is at least 50 years of age with chronic cardiac failure (NYHA-stages: II-III), is of ASA-Classification: 3 or 4, and has an indication for arterial cannulation and advanced hemodynamic monitoring prior to induction of general anesthesia; The patient is undergoing elective vascular surgery with general anesthesia using Propofol/Fentanyl or Propofol/Sufentanil.
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Unterschriebene Einwilligungserklärung Der Patient/die Patientin ist mindestens 50 Jahre alt, hat chronisches Herzversagen (NYHA Stadien: II-III), ist ASA-risikoklassifiziert mit 3 oder 4, und es besteht vor Einleitung der Vollnarkose die Indikation für einen arteriellen Zugang sowie erweitertes hämodynamisches Monitoring. Der Patient/die Patientin unterzieht sich eines gefäßchirurgischen Wahleingriffs mit Vollnarkose durch Propofol/Fentanyl oder Propofol/Sufentanil.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
The patient has a known hypersensitivity to any components of the IMPs stated in this protocol; The patient has a known hypersensitivity to sodium metabisulfite; The patient has bronchial asthma with sulfite hypersensitivity; The patient has diagnosis of clinical relevant mitral stenosis; The patient has diagnosis of clinical relevant aortic stenosis; The patient has a diagnosis of hyperthyroidism; The patient has a diagnosis of pheochromocytoma; The patient is going to receive any cardiac sensitizing agent (e.g. cyclopropane or halothane) or is going to have deep hypoxia or hypercapnia concomitant to application of IMP; The patient has uncontrolled hypertension as co-morbidity; The patient has sepsis, septic shock, or systemic inflammatory response syndrome (SIRS); The patient is on the following classes of medication that were not withheld on the day of surgery: ACE-Inhibitor /AT2-Antagonists or MAO-Inhibitors. Use of regional anesthesia during study phase 1 and/or study phase 2; The patient is going to receive inhalation anesthesia during study phase 1 and/or 2. The patient cannot exclude pregnancy based on a negative pregnancy test (blood or urine sample) or medical history (menopause, sterilization, amenorrhea).
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Überempfindlichkeit gegenüber Prüf- oder Vergleichspräparat Überempfindlichkeit gegenüber Natriummetabisulfit Der Patient/die Patientin hat Bronchialasthma mit Sulfitüberempfindlichkeit Der Patient/die Patientin hat eine klinisch relevante Mitralstenose Der Patient/die Patientin hat eine klinisch relevante Aortenklappenstenose Der Patient/die Patientin hat eine Hyperthyreose Der Patient/die Patientin hat ein Phäochromozytom Für den Patient/die Patientin ist die Verabreichung kardial sensitivierender Medikamente (wie Cyclopropan oder Halothan) vorgesehen oder der Patient/die Patientin wird tiefe Hypoxie oder Hyperkapnie zeitgleich zur Verabreichung des Prüf- oder Vergleichspräparats entwickeln. Der Patient/die Patientin ist mit unkontrolliertem Bluthochdruck komorbid. Der Patient/die Patientin hat Sepsis, septischen Schock oder Systemisches inflammatorisches response Syndrom (SIRS) Der Patient/die Patientin nimmt die folgende Klasse Medikamente ein, die nicht am Tage des chirurgischen Eingriffs pausiert wurde: ACE Inhibitor/AT2-Antagonisten oder MAO-Inhibitoren Einsatz einer Regionalanästhesie während Studienphase 1 oder 2. Der Patient/die Patientin wird eine Inhalationsanästhesie während Studienphase 1 oder 2 bekommen. Die Patientin kann eine Schwangerschaft nicht aufgrund eines negativen Schwangerschaftstests ausschließen (Blut oder Urintest) oder aufgrund der Anamnese (Menopause, Sterilisation, Amenorrhoe).
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
(1) Treatment related difference in average MAP [DaMAP] during study phase 2, calculated as the mean difference between areas below the target MAP value (90 mmHg). Non-inferiority is assumed, if DaMAP can be shown to be lower than the non-inferiority margin (5 mmHg) at one-sided alpha-level 0.025.
(2) Treatment related difference in average Cardiac Index [DaCI] during study phase 1, calculated as the difference in means of individual areas above the CIref (CIref is individually defined as the CI-measurement at the start of the treatment). Superiority is concluded, if a positive DaCI can be shown at one-sided alpha-level 0.025.
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(1) Behandlungsbedingter Unterschied im MAP [ΔMAP]berechnet als mittlere Differenz zwischen Flächen unterhalb des MAP-Zielwertes (90 mmHg). Nicht-Unterlegenheit wird angenommen, wenn ΔMAP bei einem einseitigen Alpha-Niveau von 0,025 nachweislich niedriger ist als die Nicht-Unterlegenheitsgrenze (5 mmHg).
(2) Behandlungsbedingter Unterschied im mittleren CI [ΔCI] berechnet als die Differenz der Mittelwerte der einzelnen Flächen über dem Referenz-CI (CIref). CIref: CI-Messung zum Zeitpunkt der ersten Bolusgabe. Auf Überlegenheit wird geschlossen, wenn ein positiver ΔCI auf dem einseitigen Alpha-Niveau 0,025 nachgewiesen werden kann.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The duration of the study phase 1 and 2 is two times 20 minutes each. |
Die Dauer der Studienphasen 1 und 2 beträgt jeweils zwanzig Minuten. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
(1) Treatment related difference in average MAP [DaMAP] during study phase 1. The estimated DaMAP will be presented along with its two-sided 95% confidence interval. (2) Treatment related differences in: a. change in HR b. change in SVI c. change in SVRI d. change of dP/dtmax e. change in CI f. change in MAP during study phase 1. The estimated treatment related differences will be presented along with their two-sided 95% confidence interval. (3) Ratio of treatment specific incidence rates of overshooting blood pressure (MAP > 110 mmHg) events during study phase 1. The estimated incidence rate ratio will be presented along with its two-sided 95% confidence interval. (4) Ratio of treatment specific incidence rates of low blood pressure (MAP <80 mmHg) events during study phase 1. The estimated incidence rate ratio will be presented along with its two-sided 95% confidence interval. (5) Treatment related differences in number of: a. additional bolus-injections (at MAP <70 mmHg) b. additional measures (volume, position changes etc.) necessary to stabilize blood pressure during study phase 1, where both entities the corresponding contrasts between treatments will be presented along with their two-sided 95% confidence intervals
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Die Differenz im mittleren arteriellen Druck während der Studienphase 1 bezogen auf die Behandlungen; bezogen auf die Behandlungen, Veränderungen von Herzfrequenz, Schlagvolumenindex, systemischem Gefäßwiderstandsindex, maximaler ventrikulärer Druckanstiegsgeschwindigkeit; Cardiac Index, Mittlerer arterieller Blutdruck bezogen auf die Behandlungen, Unterschiede in den Inzidenzen überschießenden Blutdrucks (mittlerer arterieller Druck größer als 110 mmHg); bezogen auf die Behandlungen, Unterschiede in den Inzidenzen eines zu niedrigen Blutdrucks (mittlerer arterieller Druck kleiner als 80 mmHg) bezogen auf die Behandlungen, Unterschiede in der Anzahl zusätzlicher Bolusgaben (wenn der mittlere arterielle Druck kleiner als 70 mmHg ist) sowie Anzahl zusätzlicher Maßnahmen wie z.B. Volumengabe oder Positionswechsel
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The duration of this study phase is 0-20 minutes after initial IMP-Treatment. |
Die Dauer dieser Studienphase beträgt 0-20 Minuten nach initialer IMP-Gabe. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study is defined as the 24-hour assessment of adverse reactions postoperatively for the last patient. |
Das Studienende ist definiert als die Erhebung unerwünschter Ereignisse 24 Stunden postoperativ für den letzten Patienten. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |