| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pancreatic cancer |
| cancer du pancréas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pancreatic cancer |
| cancer du pancréas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To provide a go/no-go decision for a randomized expansion study by assessing the disease control rate (DCR) at 6 weeks for the combination of olaptesed pegol on top of pembrolizumab and (Arm 1) nanoliposomal irinotecan, 5-FU and leucovorin or (Arm 2) gemcitabine and nab-paclitaxel. |
| Fournir une décision de participation/non-participation pour une étude d'expansion randomisée en évaluant le taux de contrôle de la maladie (DCR) à 6 semaines pour l'association du pégol olaptesed en plus du pembrolizumab et du nanoliposomal irinotécan (section 1), du 5-FU et de la leucovorine ou (section 2) du gemcitabine et nab-paclitaxel |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess safety and tolerability
• To explore the DCR at 12 weeks, median Progression-Free Survival (mPFS), Overall response rate (ORR), median Overall Survival (mOS), Duration of response (DOR), time-to-best overall response (TBOR), and time-to-next-anticancer-treatment (TTNT)
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• Evaluer la sécurité et la tolérance
• Explorer la DCR à 12 semaines, mPFS, ORR, mOS, DOR, le temps pour la meilleure réponse globale (TBOR), et le temps pour le prochain traitement anticancer (TTNT)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients meeting the following criteria will be considered for inclusion into the study:
1. Written informed consent
2. Age ≥ 18 years
3. Patient with confirmed microsatellite-stable tumor pathology, if data available
4. Patient with histologically or cytologically confirmed primary metastatic adenocarcinoma of the pancreas, who
a) Arm 1: stopped first-line treatment with gemcitabine/nab-paclitaxel after documented objective radiographic progression
OR
b) Arm 2: stopped first-line treatment with FOLFIRINOX or modified FOLFIRINOX after documented objective radiographic progression
5. Patient with metastasi(e)s or primary tumor amenable to repeated biopsies
6. Patient willing and able to undergo research biopsies, if medically feasible and safe
7. Measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the investigational site
8. Estimated minimum life expectancy 3 months
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score 0 to 1
10. Adequate organ function laboratory values within the ranges specified:
▪ Serum albumin ≥ 3.0 g/dL
Hematological system:
▪ Hemoglobin (Hb) ≥ 9.0 g/dL or ≥ 5.6 mmol/L2
▪ Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/mm³
▪ Platelets ≥ 100,000/mm³
Renal system:
▪ Creatinine ≤ 1.5 x ULN OR eGFR ≥30 mL/min for patient with creatinine levels >1.5 × institutional ULN
Hepatic system:
▪ Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN OR
direct bilirubin ≤ULN for patients with total bilirubin levels >1.5 × ULN
▪ ALT and AST ≤ 2.5 x ULN (≤5 × ULN for patients with liver metastases)
Coagulation:
▪ INR OR PT ≤ 1.5 x ULN unless patient is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
▪ aPTT ≤ 1.5 x ULN unless patient is receiving anticoagulant therapy as long as PT
or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants
11. Female patients of child-bearing potential (FCBP) must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to inclusion to the study. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. Patients must agree to use an effective method of contraception or be abstinent during and for 120 days following last dose of drug (more frequent pregnancy tests may be conducted if required per local regulations)
12. Male patients must use an effective barrier method of contraception during study and for 120 days following the last dose if sexually active with a FCBP
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Les patients répondant aux critères suivants seront pris en compte pour l'inclusion dans l'étude :
1.Consentement éclairé écrit
2.Age ≥ 18 ans
3.Patient avec une pathologie tumorale stable aux microsatellites confirmés, si les données sont disponibles
4.Patient présentant un adénocarcinome métastatique primaire du pancréas confirmé histologiquement ou cytologiquement, qui
a)Section 1 : a arrêté le traitement de première intention par gemcitabine/nab-paclitaxel après une progression radiographique objective documentée
OU
b)Section 2 : a arrêté le traitement de première intention par FOLFIRINOX ou FOLFIRINOX modifié après une progression radiographique objective documentée
5.Patient présentant des métastases ou une tumeur primitive susceptible de subir des biopsies répétées
6.Patient disposé et capable de subir des biopsies de recherche, si cela est médicalement faisable et sûr
7.Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 telle que déterminée par le site expérimental
8.Espérance de vie minimale estimée de 3 mois
9.Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compris entre 0 et 1.
10.Valeurs de laboratoire adéquates des fonctions des organes et selon les plages spécifiées :
-Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL
Hématologie :
-Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g / dL ou ≥5,6 mmol/L
-Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/mm3
-Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
Système rénal :
-Créatinine ≤ 1.5 x ULN OU
eGFR ≥30 mL/min pour le patient présentant des niveaux de créatinine >1,5 × ULN institutionnel
Système hépatique:
-Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU
bilirubine directe ≤ULN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
-ALAT et AST ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques)
Coagulation :
-INR OU PT ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
-aPTT ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
11.Les patientes en âge de procréer (FCBP)* doivent présenter un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l'inclusion dans l'étude. Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les patientes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace ou être abstinentes pendant l’étude et pendant 120 jours après la dernière dose de médicament (des tests de grossesse plus fréquents peuvent être effectués si la réglementation locale l'exige)
* Une femme est considérée comme étant en âge de procréer (FCBP), c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne postménopausée à moins qu'elle ne soit complètement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique peut être utilisé pour confirmer un état postménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.
12.Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace pendant l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose s'ils sont sexuellement actifs avec un FCBP
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient will not be eligible for inclusion if any of the following criteria applies during screening or prior to enrolment:
1. Inability to personally provide written informed consent or to understand and collaborate throughout the study.
2. Inability or unwillingness to comply with study requirements.
3. Prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to treatment.
4. Patients must have recovered from all adverse events (AEs) due to previous therapies to ≤ Grade 1 or baseline. Patients with ≤ Grade 2 neuropathy may be eligible. Patients with endocrine related AEs Grade ≤2 requiring treatment or hormone replacement may be eligible.
5. If the patient had major surgery, the patient must have recovered adequately from the procedure and/or any complications from the surgery prior to starting study intervention.
6. Prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment. Patients must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
7. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
8. Patients who have entered the follow-up phase of an investigational study may participate as long as it has been 4 weeks after the last dose of the previous investigational agent.
9. Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor and discontinued from that treatment due to a Grade 3 or higher irAE.
10. Diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug.
11. Received a live or live-attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study intervention. Administration of killed vaccines are allowed.
12. Receiving concomitant use of strong inducers of CYP3A4, strong inhibitors of CYP3A4 or UGT1A1 (Arm 1 only).
13. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years.
Replacement therapy is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
14. History of (non-infectious) pneumonitis / interstitial lung disease that required steroids or current pneumonitis / interstitial lung disease.
15. Active infection requiring systemic therapy.
16. Known history of HIV infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
17. Known history of Hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA is detected) infection. No testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required unless mandated by a local health authority.
18. Known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 2 years. Patients with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ that have undergone potentially curative therapy are not excluded.
19. Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, i.e., without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
20. History or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the patient’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the patient to participate, in the opinion of the treating investigator.
21. Pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study treatment.
22. Severe hypersensitivity (≥ Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients.
23. Severe hypersensitivity (≥ Grade 3) to nanoliposomal irinotecan or irinotecan HCl, 5-FU or LV and/or any of its excipients.
24. Severe hypersensitivity (≥ Grade 3) to gemcitabine, nab-paclitaxel or paclitaxel and/or any of its excipients.
25. Previous allogeneic tissue/solid organ transplant.
26. Known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the patient’s ability to cooperate with the requirements of the study.
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Un patient ne sera pas éligible à l'inclusion si l'un des critères suivants s'applique pendant la sélection ou avant l'enrôlement :
1.Incapacité de fournir personnellement un consentement éclairé écrit, de comprendre l’étude ou de collaborer tout au long de l'étude
2.Incapacité ou refus de se conformer aux exigences de l'étude
3.Traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 sem ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, avant le traitement.
4.Les patients doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à un grade ≤ 1 ou au départ. Les patients atteints de neuropathie ≤ Gr 2 peuvent être éligibles. Les patients présentant des EI d'origine endocrinienne de gr ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles.
5.Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, le patient doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer sa participation à l'étude
6.Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radiologique. Une semaine de sevrage est autorisée pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) à une maladie non CNS.
7.Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement à l'étude.
8.Les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer si 4 sem se sont écoulées après la dernière dose de l'agent expérimental précédent
9.Patient a eu une thérapie antérieure avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulant ou co-inhibiteur et a interrompu ce traitement en raison d'un irAE de gr3 ou plus
10.Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement par corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg/j d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
11.A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 j précédant la première dose de participation à l'étude. L'administration de vaccins à virus tués est autorisée
12.Usage concomitant d’inducteurs puissants de CYP3A4, d’inhibiteurs puissants de CYP3A4 ou de UGT1A1 (bras 1 uniquement)
13.Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années. La thérapie de remplacement n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
14.Antécédents de pneumopathie/pneumopathie interstitielle (non infectieuse) nécessitant des corticostéroïdes ou pneumopathie/pneumopathie interstitielle actuelle
15.Infection active nécessitant un traitement systémique
16.Antécédents connus d'infection par le VIH. Aucun test de dépistage du VIH n'est requis sauf sur mandat des autorités sanitaires locales.
17.Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B ou par le virus de l'hépatite C actif Aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par une autorité sanitaire locale
18.Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Les patients présentant un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome épidermoïde de la peau ou un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus
19.Métastases connues du SNC actives et/ou méningite carcinomateuse. Les patients ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables sur le plan radiologique, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (à noter que l'imagerie répétée doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans traitement stéroïdien. pendant au moins 14 j avant la première dose du traitement à l'étude
20.Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans l’intérêt supérieur du patient de participer, selon l’avis de l'investigateur traitant
21.Enceinte ou qui allaite, ou sur le point de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, à partir de la visite de dépistage jusqu'à 120j après la dernière dose de traitement de l'étude
La liste complète des critéres d'exclusion se trouve en section 8.4.2 du protocole.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Disease Control Rate (DCR) at 6 weeks |
| • Taux de contrôle de la maladie (TCM) à 6 semaines |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| • At 6 weeks |
| • À 6 semaines |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint:
• ORR
Secondary endpoints:
• Safety: Adverse events including number of dose limiting toxicities (DLTs), changes in hematological and biochemical laboratory parameters, olaptesed pegol plasma level at steady state, dropout rate
• Disease control rate (DCR) at 12 weeks
• mPFS
• mOS
• Time to response (TTR)
• DOR
• Best overall response (BOR)
• TBOR
• TTNT |
Critère d’évaluation secondaire principal :
• Taux de réponse globale (TRG)
Critères d’évaluation secondaires :
• Innocuité : événements indésirables, y compris nombre de toxicités limitant la dose
(TLD), variations des paramètres biologiques hématologiques et biochimiques, taux plasmatique d’olaptesed pégol à l’état stable, taux de sortie de l’étude
• Taux de contrôle de la maladie (TCM) à 12 semaines
• Survie sans progression médiane (SSPm)
• Survie globale médiane (SGm)
• Temps jusqu’à la réponse (TR)
• Durée de la réponse (DR)
• Meilleure réponse globale (MRG)
• Temps jusqu’à la meilleure réponse globale (TMRG)
• Temps jusqu’au traitement suivant (TTS)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Safety: screening, throughout the treatment phase, EoT
• Response Assessment: screening, every 6 weeks from start of treatment
• Survival: Throughout the treatment phase, EoT, Follow-up
EoT = End of Treatment
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• Innocuité : sélection, tout au long de la phase de traitement, FdT
• Évaluation de la réponse : sélection, semaines 1, 2 et 3, puis toutes les 6 semaines pendant la phase de traitement
• Survie : tout au long de la phase de traitement, FdT, suivi
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Spain |
| United States |
| France |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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