| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Anemia associated with chronic kidney disease (CKD) |
| Anemia asociada con enfermedad renal crónica (ERC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Anemia associated with chronic kidney disease (CKD) |
| Anemia asociada con la enfermedad renal crónica (ERC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Physiological processes [G07] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary (Safety): Describe the safety of daprodustat, overall (all ages) and in each age group |
| Principal (seguridad): Describir la seguridad de daprodustat, en general (todas las edades) y en cada grupo etario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Safety: Describe changes in other parameters relevant to safety, overall and in each age group.
Secondary Efficacy:
- Describe the effect of daprodustat on Hgb, overall and in each age group (and additionally overall in all ages by ESA use [yes/no] at study enrollment).
- Describe the change in required dose over time, in each age group.
Secondary Pharmacokinetic:
- Characterize the PK of daprodustat in each age group.
- Describe the systemic exposure to daprodustat metabolites, M2, M3, M4, M5, M6 and M13 in each age group. |
Secundario (eficacia):
-Describir el efecto de daprodustat en la hemoglobina (Hgb), en general y en cada grupo etario (y también en general en todas las edades según el uso de agentes estimuladores de la eritropoyesis [AEE] [sí/no] al momento de la incorporación al estudio).
-Describir el cambio en la dosis requerida con el tiempo, en cada grupo etario.
Secundario (farmacocinética):
-Caracterizar la farmacocinética de daprodustat en cada grupo etario.
-Describir la exposición sistémica a los metabolitos de daprodustat, M2, M3, M4, M5, M6 y M13 en cada grupo etario. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be 3 months to <18 years of age.
Note: Infants born prematurely (under 32 weeks of gestation) should have a chronological age of at least 6 months.
2. Participants who have anemia associated with CKD as described in the protocol.
Weight:
3. Weight restrictions apply to participants for each age group as described in the protocol.
4. A female participant is eligible to participate if she is either:
• premenarcheal, or
• not pregnant as confirmed by a negative human chorionic gonadotrophin (hCG) test if of reproductive potential.
5. The investigator, or a person designated by the investigator, will obtain written informed consent from each study participant’s legal guardian and the participant’s assent, when applicable, before any study specific activity is performed (unless a waiver of informed consent has been granted by an IRB/IEC).
6. The participant capable of providing signed and dated written assent, signs and dates a written assent form (age-appropriate) and the parent/guardian signs and dates a written informed consent form (ICF) for study participation prior to the initiation of any study-related activities. |
1.El participante debe tener entre 3 meses y <18 años de edad.
Nota: Los bebés nacidos prematuramente (menos de 32 semanas de gestación) deben tener una edad cronológica de al menos 6 meses.
2.Participantes que tienen anemia asociada con la enfermedad renal clónica (ERC), tal como se describe en el protocolo.
Peso:
3.Las restricciones de peso se aplican a los participantes por cada grupo etario, tal como se describe en el protocolo.
4.Una participante mujer podrá participar si:
•aún no ha tenido su primera menstruación, o
•no está embarazada, con confirmación mediante una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG), si se encuentra en edad fértil.
5.El investigador, o la persona designada por este, obtendrá el consentimiento informado por escrito del tutor legal de cada participante del estudio y el asentimiento del participante, cuando corresponda, antes de que se realice cualquier actividad específica del estudio (salvo que el Comité Independiente de Revisión [CIR]/Comité de Ética Independiente [CEI] haya proporcionado una exención de consentimiento informado).
6.El participante capaz de proporcionar su asentimiento, firma y fecha un formulario de asentimiento por escrito (adecuado según la edad) y el padre/madre/tutor firma y fecha un formulario de consentimiento informado (FCI) por escrito para la participación en el estudio, antes del inicio de cualquier actividad relacionada con este. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Kidney transplant recipient with a functioning allograft.
2. Scheduled for elective kidney transplantation within 3 months.
3. Iron deficiency, defined as:
− Transferrin saturation (TSAT) < 20%, or
− Ferritin <25 ng/mL.
4. Aplasias: History of bone marrow aplasia or pure red cell aplasia.
5. Active hemolysis.
6. Other causes of anemia: e.g., untreated vitamin B12 deficiency, untreated folate deficiency, thalassemia major, sickle cell disease or myelodysplastic syndrome. Note: Sickle cell trait is acceptable if the participant otherwise meets entry criteria.
7. GI bleeding: Evidence of actively bleeding gastric, duodenal or esophageal ulcer disease or clinically significant GI bleeding within the last 4 weeks.
8. History of malignancy within the last 2 years or currently receiving treatment for cancer, or renal lesions, for which, in the opinion of the investigator, malignancy cannot be excluded.
Note: In the case of localized squamous cell or basal cell carcinoma of the skin that has been definitively treated, the exclusion timelines is within the last 4 weeks.
9. Unresolved acute or active chronic infection requiring antimicrobial therapy .
10. History of significant thrombotic or thromboembolic events (e.g., deep venous thrombosis, pulmonary embolism, stroke, myocardial infarction [MI]) within the last 8 weeks.
11. Heart failure (HF): Chronic Class IV HF, as defined by the New York Heart Association (NYHA) functional classification system.
12. Current uncontrolled hypertension as determined by the investigator.
13. 12-lead electrocardiogram (ECG) finding (at Screening):
• An abnormal ECG finding from the 12-lead ECG conducted at Screening if considered to be clinically significant and would impact the participant’s participation during the study based on the evaluation of the investigator and a pediatric cardiologist.
• QT interval corrected using Fridericia’s formula (QTcF) > 480 msec, or
• QT interval corrected for heart rate (QTc) >500 msec in participants with bundle branch block.
14. Liver abnormality/disease as described in the protocol.
15. Participants who have previously received treatment with any HIF-PHI, including daprodustat within the last 30 days.
16. Participants who have previously failed to respond to treatment with daprodustat or any other HIF-PHI.
17. Participants, who have received within the last 7 days, or anticipate receiving during the study, strong inhibitors of CYP2C8 (e.g., gemfibrozil) or strong inducers of CYP2C8 (e.g., rifampin/rifampicin).
18. Other investigational product/clinical study: Participants who have received treatment with an investigational agent (biologic or non-biologic) within the past 30 days or 5 drug half-lives whichever is longer, with the exception of treatments or vaccines for SARS-CoV-2 with provisional or emergency approval.
19. Participants who are currently participating in any other clinical study of an investigational medicinal product (IMP).
20. Participants with any history of hypersensitivity to daprodustat or its excipients, or to any other HIF-PHI. |
1.Receptor de trasplante de riñón con un aloinjerto funcional.
2.Tiene programado un trasplante de riñón electivo dentro de 3 meses.
3.Déficit de hierro, que se define de la siguiente manera:
− saturación de transferrina (TSAT) <20 %, o
− ferritina <25 ng/ml.
4.Aplasias: antecedentes de aplasia de médula ósea o aplasia eritrocitaria pura.
5.Hemólisis activa.
6.Otras causas de la anemia: p. ej., déficit de vitamina B12 sin tratar, déficit de folato sin tratar, talasemia mayor, enfermedad de células falciformes o síndrome mielodisplásico. Nota: El rasgo de células falciformes es aceptable si el participante cumple con los demás criterios.
7.Sangrado gastrointestinal (GI): evidencia de enfermedad por úlcera esofágica, gástrica o duodenal con sangrado activo o sangrado GI clínicamente significativo durante las últimas 4 semanas.
8.Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 2 años o receptor actual de tratamiento para el cáncer, o lesiones renales, por lo cual, en la opinión del investigador, no se puede excluir una neoplasia maligna.
Nota: En el caso de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel que se ha tratado definitivamente, el tiempo de exclusión es en las últimas 4 semanas.
9.Infección crónica activa o aguda sin resolver que requiere tratamiento antimicrobiano.
10.Antecedentes de acontecimientos trombóticos o tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, derrame cerebral, infarto de miocardio [IM]) en las últimas 8 semanas.
11.Insuficiencia cardíaca (IC): IC crónica de clase IV, tal como lo define el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
12.Hipertensión actual no controlada, según lo determine el investigador.
13.Resultado en la electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones (durante la selección):
−Un resultado anormal en un ECG de 12 derivaciones realizado durante el período de selección, si se considera clínicamente significativo y que podría afectar la permanencia del participante en el estudio, conforme a la evaluación del investigador y un cardiólogo pediátrico.
−Intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms.
−Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) >500 ms en participantes con bloqueo de rama.
14.Anomalía/enfermedad hepática, tal como se describe en el protocolo.
15.Participantes que han recibido tratamiento previo con cualquier inhibidor de la enzima prolil hidroxilasa inducida por hipoxia (HIF-PHI), incluido daprodustat, en los últimos 30 días.
16.Participantes que no han respondido al tratamiento con cualquier HIF-PHI o daprodustat.
17.Participantes que esperan recibir o que hayan recibido, en los últimos 7 días, fuertes inhibidores de CYP2C8 (p. ej., gemfibrozil) o fuertes inductores de CYP2C8 (p. ej., rifampina/rifampicina).
18.Otro producto en fase de investigación/estudio clínico: Participantes que hayan recibido tratamiento con un agente en fase de investigación (biológico o no biológico) en los últimos 30 días o 5 semividas del medicamento, lo que haya durado más, con la excepción de tratamientos o vacunas para el SARS-CoV-2 con aprobación provisional o de emergencia.
19.Participantes que actualmente formen parte de cualquier otro estudio clínico para la investigación de un producto farmacológico en fase de investigación (PFI).
20.Participantes con cualquier antecedente de hipersensibilidad a daprodustat o sus excipientes, o a cualquier otro HIF-PHI. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary (Safety): Incidence of AEs, Serious Adverse Events (SAEs), AESIs, and AEs leading to study intervention discontinuation. |
| Principal (seguridad): Incidencia de acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG), acontecimientos adversos de especial interés (AAEI) y AA que derivaron en la suspensión de la intervención del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| AE/SAE assessment: From Screening (-4 weeks to Day 1) to Follow-up (week 56) |
| Evaluaciones de AA/AAG: desde la selección (-4 semanas hasta el día 1) hasta el seguimiento (semana 56) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Safety: Changes from baseline in laboratory safety parameters, blood pressure (BP), heart rate (HR), height and weight at each time point.
Secondary Efficacy:
At each study time point:
• Hgb value.
• Hgb change from baseline.
• Hgb above, below and within the target range (10 to 12 g/dL).
At each study time point:
• Daprodustat dose.
• Daprodustat dose change from starting dose.
During the course of the study:
• Number of dose changes.
Secondary Pharmacokinetic:
• PK parameters: maximum plasma concentration (Cmax) and area under the curve (AUC) at steady state.
• Plasma concentrations of each daprodustat metabolite at pre-dose (trough) between Week 2 to Week 4, and corresponding Cmax if data permit. |
Secundario (seguridad): Cambios desde el inicio en los parámetros de seguridad de los análisis de laboratorio, presión arterial (PA), frecuencia cardíaca (FC), altura y peso en cada punto temporal.
Secundario (eficacia):
En cada punto temporal del estudio:
•Valores de Hgb.
•Cambio desde el inicio en los valores de Hgb.
•Valores de Hgb por encima, por debajo y dentro del intervalo objetivo (de 10 a 12 g/dl).
En cada punto temporal del estudio:
•Dosis de daprodustat.
•Cambio en la dosis de daprodustat desde la dosis inicial. Durante el transcurso del estudio:
•Cantidad de cambios en la dosis.
Secundario (farmacocinética):
•Parámetros de farmacocinética: concentración máxima de plasma (Cmáx) y área bajo la curva (ABC) en un estado estable.
•Concentraciones de plasma de cada metabolito de daprodustat antes de la dosis (mínima) entre las semanas 2 y 4, y la Cmáx correspondiente si los datos lo permiten. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Vital signs (BP, HR), Height, weight: From Screening (-4 weeks to Day 1) to Follow-up (week 56)
Hgb (full blood count): From Screening (-4 weeks to Day 1) to Follow-up (week 56)
PK Sampling (Optional unless in the Integrated PK Phase): Day 1, Week 2, Week 4 |
Constantes vitales (PA, FC), altura, peso: desde la selección (-4 semanas hasta el día 1) hasta el seguimiento (semana 56)
Hgb (hemograma completo): desde la selección (-4 semanas hasta el día 1) hasta el seguimiento (semana 56)
Muestreo para la farmacocinética (opcional, salvo que sea en la fase de farmacocinética integrada): día 1, semana 2, semana 4 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Poland |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Belgium |
| Turkey |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study (EOS) Overall is defined as the date of the last visit of the last participant in the study of the last sub-trial (ND or D) to finish. As these sub-trial
populations (ND/D) are handled separately within the master basket trial protocol, their last participant visit will differ, particularly if recruitment rate varies between the 2 sub-trial populations. Therefore, an EOS ND and an EOS D is also defined. |
| El final del estudio (FDE) global se define como la fecha de la última visita del último participante en el estudio del último subensayo (SD o D). Como estas poblaciones de subensayos (SD/D) se manejan por separado según el protocolo del ensayo de cesta principal, la última visita del participante será diferente, en especial si el índice de inclusión varía entre las 2 poblaciones de subensayos. Por lo tanto, también se define un FDE de SD y un FDE de D. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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